吳勝龍

【摘要】 目的：探討鷹潭地區(qū)胃癌新發(fā)病例人群分布及HER-2表達情況與預后的相關性。方法：選取2015年1月-2017年12月本院收治行胃癌根治術的121胃癌患者作為研究組，選取30例胃良性病變患者作為對照組。應用免疫組織化學方法對研究組中的109例胃癌標本進行HER-2基因的表達，并將檢測結果與患者的隨訪資料及臨床病理參數進行綜合分析。分析胃癌組織HER-2表達狀況、HER-2表達與生物學和胃癌臨床行為關系、HER-2表達與預后相關性。結果：研究組中12例未進行HER-2表達檢測，對照組患者HER-2表達全部為陰性，胃癌組織已行HER-2檢測的109例患者，其中HER-2陽性表達例數為15例，陽性率為13.76%，兩組陽性率比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;胃癌組織中HER-2表達與有無遠處轉移、Lauren分型、腫瘤部位、浸潤深度、分化程度均存在明顯差異（P<0.05），與臨床TNM分期、性別、有無淋巴結轉移和年齡均無明顯差異（P>0.05）;研究組HER-2過表達患者9例，陰性表達者中位生存時間明顯長于過表達者（P<0.05）。結論：有無遠處轉移、Lauren分型、腫瘤部位、浸潤深度、分化程度與HER-2是否表達均存在相關性，可對患者預后和生物學行為進行有效判斷。對HER-2是否表達和預后探究具有較高臨床價值，為臨床治療提供了有效理論依據，可根據患者病情制定合理治療方案，進一步促進病情恢復。

【關鍵詞】 鷹潭地區(qū) 胃癌 HER-2 表達情況 預后 相關性

[Abstract] Objective： To investigate the population distribution of new gastric cancer cases in Yingtan area， ant the correlation between HER-2 expression and prognosis. Method： A total of 121 gastric cancer patients admitted to our hospital from January 2015 to December 2017 were selected as the research group， and?30 patients with benign gastric lesions were selected as the control group. Immunohistochemistry was used to detect the expression of HER-2 gene in 109 gastric cancer specimens. The expression status of HER-2 in gastric cancer tissues， the relationship between HER-2 expression and biological and clinical behavior of gastric cancer， and the correlation between HER-2 expression and prognosis were analyzed. Result： In 121 patients， 12 patients did not do HER-2， the control group was negative for HER-2， 109 patients with gastric cancer， 15 patients with HER-2?positive， the positive rate was 13.76%， there was a significant difference between two groups （P<0.05）. High expression of HER-2 protein in gastric cancer woven with and without distant metastasis， Lauren classification， tumor location， depth of invasion， degree of differentiation were significantly different （P<0.05）， and clinical TNM staging， gender， presence or absence， lymph node metastasis and age， there were no significant differences （P>0.05）. Among 121 patients with gastric cancer， 9 patients with HER-2 overexpression， the median survival time of the negative patients was significantly higher than that of the overexpression patients （P<0.05）. Conclusion： The presence or absence of distant metastasis， Lauren typing， tumor site， invasion depth and differentiation degree are correlated with HER-2 gene， which can effectively determine the prognosis and biological behavior of patients. The exploration of HER-2 gene expression and prognosis has a high clinical value， which provides an effective theoretical basis for clinical treatment of patients， and a reasonable treatment plan can be developed according to the patients condition， further promoting the recovery of the disease.

[Key words] Yingtan area Gastric cancer HER-2 Expression Prognostic Correlation

First-authors address： Yingtan Peoples Hospital， Yingtan 335000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.36.034

胃癌是臨床上一種多發(fā)病，隨著生活方式不斷變化，胃癌發(fā)生率出現(xiàn)逐年上升趨勢，發(fā)病群體趨于年輕化[1]。胃癌是一種危害性較大的消化道疾病，相關報道表明，胃癌為消化道惡性腫瘤發(fā)病率最高的一種疾病，該病危害性大，且具有較高復發(fā)率，影響了患者正常生活，對身體健康產生較大影響[2]。所以，探究有效治療方法、改善患者臨床癥狀、提高生活質量是醫(yī)護人員工作的重點。隨著我國醫(yī)學水平不斷進步和發(fā)展，對胃癌治療方法越來越多，當前臨床主要采用根治性手術、放療、化療和姑息性手術治療等，盡管能對患者生存時間有所延長，但仍具有較高死亡率。胃癌發(fā)病機制較復雜，當前臨床上對其沒有明確說法，部分學者認為，胃癌發(fā)生會牽連多種分子和多個基因改變[3]。所以，對引起該病因素進行探究是工作的重中之重，為治療關鍵，可保證治療有效率。HER-2基因能夠促進細胞生成、運動、血管生成、細胞生存能力增強，HER-2表達與胃癌生物學特性具有緊密聯(lián)系，影響胃癌的發(fā)生和發(fā)展，對于有關分子靶向治療技術充滿期待[4]。所以，對腫瘤表達和存在狀態(tài)進行探究，是診斷的關鍵。本研究圍繞鷹潭地區(qū)胃癌新發(fā)病例人群分布及HER-2表達情況與預后的相關性進行研究，旨在為臨床治療提供更有效理論依據，改善患者預后，提高生活質量，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月-2017年12月本院收治的121胃癌患者作為研究組。納入標準：符合胃癌診斷標準，確診胃癌[5];臨床資料完善，且依從性較高。排除標準[6]：伴有精神病癥;肝腎和凝血功能異常;合并基礎代謝疾病;認知功能障礙。選取30例胃良性病變患者作為對照組。該研究已經倫理學委員會批準，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 研究組中12例未行HER-2表達檢測，應用免疫組織化學方法對研究組中的109例胃癌標本已行HER-2表達檢測進行統(tǒng)計，并將檢測結果與患者的隨訪資料及臨床病理參數進行綜合分析。

1.2.1 固定 新鮮離體標本30 min內固定，手術室護士用清水將標本沖洗干凈后立即放入10%中性福爾馬林內，固定液的用量為標本體積5～10倍，固定時間6～24 h。

1.2.2 取材 切取的組織塊厚薄要均勻，厚度0.2～0.3 mm，大小1.5 cm×2 cm。

1.2.3 脫水 應用脫水劑（一般是酒精，從低濃度到高濃度）將組織內的水分置換出來，以利于有機溶劑的滲入。透明是加入一種既能與脫水劑混合，又能與石蠟相溶的媒介物質試劑（一般為二甲苯），使石蠟能浸入到組織內，浸蠟就是將石蠟浸入組織的過程。透明浸蠟的溫度不能太高，否則會引起組織抗原丟失，也容易使組織變脆影響常規(guī)制片，最終影響免疫組化結果。

1.2.4 包理、切片和烤片 包埋最常用的是石蠟包理法。切片的厚度一般為4 μm。切出的蠟片在溫水（一般為50 ℃左右）中充分展開，鋪在貼好標簽的防脫玻片上，然后將組織切片在60 ℃恒溫箱中烘烤1 h。

1.2.5 免疫組化方法 烤片在65 ℃環(huán)境下3 h左右，切片完成后放入機器（徠卡全自動免疫組化染色機），烤片、脫蠟、抗原修復、阻斷、標記一抗、標記二抗、顯色，PBS沖洗3次，每次為2 min。之后進行5 min DAB顯色，使用自來水對其進行有效清洗，之后進行再次染色，脫水至透明，完成封片[8]。

1.3 觀察指標 （1）分析胃癌組織HER-2表達狀況，分別對陰性和陽性表達率進行計算。HER-2陽性表達定位在細胞膜，為棕黃色，細胞膜呈現(xiàn)清晰側膜染色、基底側膜或腫瘤細胞膜完全性定位于細胞膜，應用染色強度及物鏡倍數對其行IHC評分。判定結果的依據為胃癌HER-2表達評判的診療標準。染色為0：<10%腫瘤細胞膜染色或整張切片無反應;染色為1+：只有小部分細胞膜染色，≥10%腫瘤細胞膜染色隱約或微弱可見;染色為2+：≥10%腫瘤細胞呈現(xiàn)弱到完全性或側膜膜、中度基底側膜;染色為3+：≥10%腫瘤細胞完全性膜、基底側膜或側膜強;HER-2陰性表達：0，不確定：1+/2+，過表達：3+[9]。（2）分析HER-2表達與生物學和胃癌臨床行為關系，包括無遠處轉移、Lauren分型、腫瘤部位、浸潤深度、分化程度、臨床TNM分期、性別、有無淋巴結轉移和年齡等。（3）分析HER-2表達與預后相關性，對HER-2陰性表達者和過表達者中位生存時間進行對比。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 17.0軟件對所得數據進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 研究組121例中，男86例，女35例;年齡41～82歲，平均（61.6±1.3）歲;對照組30例中，男18例，女12例;年齡41～80歲，平均（61.5±1.6）歲。兩組性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組HER-2表達狀況 對照組30例患者HER-2全部為陰性表達，研究組121例患者，12例未進行HER-2表達檢測，109例進行HER-2表達檢測，其中15例HER-2表達陽性，兩組Her-2表達陽性率比較，差異有統(tǒng)計學意義（字2=4.628，P=0.031），見表1。

2.3 HER-2表達與生物學和胃癌臨床行為關

系 15例HER-2表達陽性，HER-2表達與有無遠處轉移、Lauren分型、腫瘤部位、浸潤深度、分化程度均存在明顯差異（P<0.05），與臨床TNM分期、性別、有無淋巴結轉移和年齡均無明顯差異（P>0.05），見表2。

2.4 HER-2表達與預后的相關性 在HER-2表達陽性的15例患者中，其中9例為HER-2過表達。HER-2表達陰性患者的中位生存時間為（20.9±0.7）個月，明顯長于HER-2過表達患者的（18.1±1.4）個月（t=14.826，P<0.05）。

3 討論

胃癌為臨床上常見病和多發(fā)病，對發(fā)病原因進行探究是治療的前提[10]。該研究對鷹潭地區(qū)胃癌新發(fā)病例人群分布及HER-2表達情況與預后的相關性進行研究。EGFR家族中重要成員為HER-2，該基因最早發(fā)現(xiàn)于胚胎大鼠神經母細胞瘤，是一種能夠轉錄的重要癌基因，HER-2在胃癌的研究中被發(fā)現(xiàn)，為不良預后因素[11]。該基因與表皮生長因子受體具有相似結構，通常狀況下該基因為非激活狀態(tài)，和結合該基因特異性配體，進而對細胞增殖、分裂和分化進行調節(jié)。致癌因素對HER-2基因進行作用后，會對該基因表達和結構產生影響，對其進行進一步激活，進而對細胞惡化和轉化進行促進[12]。當前，HER-2基因異常擴張在多種惡性腫瘤中存在，與患者預后具有明顯相關性。學者證實，HER-2基因過度表達與擴增在乳腺癌中存在，乳腺癌的獨立影響因素為HER-2基因表達，此外在胃癌、卵巢癌、肺癌和結直腸癌中均具有不同程度表達。曹一鑫等[12]的研究對胃癌患者組織樣本進行分析，結果表明生存期與HER2表達存在相關性。所以對HER-2在腫瘤組織中的過度表達進行探究，可通過蛋白水平對腫瘤本質進行觀察，可提高患者疾病診斷有效率，為臨床治療提供更有效依據[13]。

在腫瘤分子生物學研究中，HER-2癌基因發(fā)現(xiàn)是一項新的突破，可為免疫機理提供新的實驗依據和理論，并且為胃癌新發(fā)病例人群分布及HER-2表達情況與預后的相關性提供了有效途徑[14]。本研究通過對胃癌臨床病理與HER-2關系探究，結果顯示，胃癌組織中HER-2蛋白高表達與有無遠處轉移、Lauren分型、腫瘤部位、浸潤深度、分化程度均存在明顯差異（P<0.05），與臨床TNM分期、性別、有無淋巴結轉移和年齡均無明顯差異（P>0.05）。該結果充分表明，有無遠處轉移、Lauren分型、腫瘤部位、浸潤深度、分化程度為胃癌組織中HER-2蛋白高表達的影響因素，腫瘤轉移的重要評價指標為胃癌組織中HER-2蛋白表達。

研究結果顯示，胃癌分化程度與HER-2蛋白的表達有關。結果表明，在胃癌患者HER-2擴增具有選擇性。所以，應加強對不同分化期的胃癌患者HER-2基因的檢測，希望提高診斷準確度，保證患者治療效果。本研究對109例患者進行檢測，Her-2過表達患者9例，HER-2表達陰性患者中位生存時間長于HER-2過表達患者，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。HER-2為患者不良預后因素，會對患者生存時間產生影響，降低了生活質量，對正常生活產生不利影響。在癌旁和胃良性病變組織中，沒有發(fā)現(xiàn)陽性表達，如果胃黏膜上皮細胞出現(xiàn)癌變，部分會伴有HER-2基因表達，在胃黏膜表達中，HER-2基因為發(fā)生胃癌的晚期事件，可對胃癌預后進行預后和診斷評估[15]。本研究結果顯示，121例患者，12例未進行HER-2表達檢測，對照組HER-2全部為陰性，行HER-2檢測的109例患者，HER-2陽性15例，陽性率為13.76%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。該結果充分表明，胃癌組織中HER-2蛋白表達可作為判斷腫瘤是否具有轉移的一個參考指標，可對患者病情程度進行判斷，方便治療方案制定。

綜上所述，有無遠處轉移、Lauren分型、腫瘤部位、浸潤深度、分化程度與HER-2基因均存在相關性，可對患者預后和生物學行為進行有效判斷。對HER-2基因表達和預后探究具有較高臨床價值，為臨床治療提供了有效理論依據，可根據患者病情制定合理治療方案，進一步促進病情恢復。

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（收稿日期：2019-08-23） （本文編輯：程旭然）