陳少妤 李雪蘭 周丁香

【摘要】 目的：觀察帕瑞昔布鈉預(yù)處理對(duì)老年直腸癌患者術(shù)后鎮(zhèn)痛及早期認(rèn)知功能障礙的影響。

方法：120例擬行擇期直腸癌根治術(shù)老年患者入選本研究，ASA分級(jí)Ⅰ、Ⅱ級(jí)，隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組均緩慢靜注等劑量長(zhǎng)托寧、咪達(dá)唑侖、丙泊酚、芬太尼、順式阿曲庫(kù)銨行麻醉誘導(dǎo)，待氣管內(nèi)插管成功后泵注丙泊酚6～8 mg/（kg·h）、瑞芬太尼0.1 μg/（kg·min）及間斷靜注順式阿曲庫(kù)銨維持腦電雙頻指數(shù)于40～60。觀察組于切皮前靜注帕瑞昔布鈉40 mg，對(duì)照組靜注等容量生理鹽水。手術(shù)結(jié)束兩組均給予自控靜脈鎮(zhèn)痛，比較兩組術(shù)后不同時(shí)點(diǎn)視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）及鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù);并于麻醉前、拔管后5 min、術(shù)后1 d、術(shù)后2 d抽取靜脈血采取酶聯(lián)免疫法測(cè)定S100-β蛋白水平及測(cè)定簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分;記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：與對(duì)照組比較，觀察組拔管后1 h、術(shù)后1 d、術(shù)后2 d VAS評(píng)分、MMSE評(píng)分、S100-β水平及48 h內(nèi)鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)均降低（P<0.05）;觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：帕瑞昔布鈉預(yù)處理可降低老年直腸癌患者術(shù)后疼痛程度，且減輕認(rèn)知功能障礙程度，具有重要價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】 帕瑞昔布鈉; 預(yù)處理; 直腸癌; 疼痛; 認(rèn)知功能障礙

Effect of Parecoxib Sodium Pretreatment on Postoperative Analgesia and Early Cognitive Dysfunction in Elderly Patients with Rectal Cancer/CHEN Shaoyu，LI Xuelan，ZHOU Dingxiang.//Medical Innovation of China，2019，16（26）：00-012

【Abstract】 Objective：To observe the effect of Parecoxib Sodium pretreatment on postoperative analgesia and early cognitive dysfunction in elderly patients with rectal cancer.Method：One hundred and twenty elderly patients undergoing elective colorectal cancer radical were included in this study，ASA class Ⅰ，Ⅱ，they were randomly divided into the observation group and the control group were slowly static note isodose Penehyclidine Hydrochloride，Midazolam，Propofol，F(xiàn)entanyl and Cis Atracurium for anesthesia induction，waiting for success of an endotracheal tube pump note they were given 6-8 mg/（kg·h）of Propofol，0.1 μg/（kg·min）Remifentanil and intermittent static note Cis Atracurium maintain electrical double-frequency index between 40-60.

The observation group received Parecoxib Sodium 40 mg before peeling，while the control group accepted equal volume of Saline.At the end of the operation，two groups were given automatic intravenous analgesia，and visual analogue score（VAS）and number of analgesic pump presses at different points after operation of two groups were compared.Venous blood，S100-β，MMSE were extracted before anesthesia，5 min after extubation，1 d after surgery，and 2 d after surgery，adverse reactions were recorded in two groups.Result：Compared with the control group，VAS scores，MMSE scores and S100-β levels at 1 h after extubation，1 d after surgery and 2 d after surgery and the number of analgesic pump compresses within 48 h in the observation group all decreased（P<0.05）.The incidence of adverse reactions in the observation group was lower than that in the control group（P<0.05）.Conclusion：Parecoxib Sodium pretreatment can reduce postoperative pain and cognitive dysfunction in elderly patients with rectal cancer，which has a great value.

【Key words】 Parecoxib Sodium; Pretreatment; Rectal cancer; Pain; Cognitive dysfunction

First-authors address：Guangzhou Panyu Central Hospital，Guangzhou 511400，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.26.003

切口疼痛與認(rèn)知功能障礙均為術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥，其中術(shù)后疼痛可引起血壓劇烈升高、心率增快，增加心臟做功，甚至發(fā)生心律失常等惡性事件;術(shù)后認(rèn)知功能障礙則以記憶障礙、失語(yǔ)、學(xué)習(xí)能力降低等為主要臨床表現(xiàn)，可延長(zhǎng)住院時(shí)間及增加醫(yī)療費(fèi)用[1-3]。有研究證實(shí)，認(rèn)知功能障礙發(fā)生與患者年齡及機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)具有密切關(guān)聯(lián)，隨著年齡增加，認(rèn)知功能障礙發(fā)生率顯著升高，文獻(xiàn)[4-5]報(bào)道，老年患者術(shù)后1周內(nèi)其發(fā)生率高達(dá)29.6%，腹部手術(shù)發(fā)生率甚至高達(dá)38%。超前鎮(zhèn)痛指于傷害性刺激發(fā)生前采取措施，阻斷刺激傳入，降低中樞、外周神經(jīng)敏化，提高痛閾，進(jìn)而減少疼痛程度及術(shù)后認(rèn)知功能障礙[6]。帕瑞昔布鈉為特異性環(huán)氧化酶-2抑制劑，可通過(guò)阻斷花生四烯酸合成前列腺素而發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用。本研究主要探討帕瑞昔布鈉于老年直腸癌患者切皮前緩慢靜注行超前鎮(zhèn)痛對(duì)切口疼痛及術(shù)后認(rèn)知功能障礙的?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2016年6月-2018年1月本院收治的120例老年直腸癌患者納入本研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：65歲≤年齡<85歲;結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)及術(shù)后病理生理檢查均符合直腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，且符合直腸癌根治術(shù)手術(shù)指征。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重臟器功能衰竭難以耐受手術(shù)及麻醉者;術(shù)前合并精神類疾病、老年癡呆;對(duì)本研究藥物過(guò)敏;酗酒、文盲及合并譫妄等認(rèn)知功能疾病。120例患者隨機(jī)分為兩組，每組60例。該研究已經(jīng)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 120例患者入室后均開通靜脈通道、橈動(dòng)脈穿刺監(jiān)測(cè)有創(chuàng)動(dòng)脈壓，并監(jiān)測(cè)心率、心電圖等生命體征。麻醉誘導(dǎo)方案：兩組均緩慢靜注

0.5 mg長(zhǎng)托寧（生產(chǎn)廠家：成都力思特制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20020606，規(guī)格：1 mL︰1 mg）、0.05 mg/kg咪達(dá)唑侖（生產(chǎn)廠家：江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20031071，規(guī)格：5 mL︰5 mg）、2 mg/kg丙泊酚（生產(chǎn)廠家：廣東嘉博制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20133248，規(guī)格：20 mL︰200 mg）、4 μg/kg

芬太尼（生產(chǎn)廠家：宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20054171，規(guī)格：1 mL︰50 μg）、

0.2 mg/kg順式阿曲庫(kù)銨（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20060869，規(guī)格：10 mg）行麻醉誘導(dǎo)，待氣管內(nèi)插管成功后行麻醉機(jī)機(jī)械通氣，設(shè)置參數(shù)：Vt 8 mL/kg，

頻率12～16 次/min（術(shù)中根據(jù)呼氣末二氧化碳水平調(diào)整），吸呼比1︰2。麻醉維持方案：均泵注6～

8 mg/（kg·h）丙泊酚（生產(chǎn)廠家：北京費(fèi)森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20160089，規(guī)格：20 mL︰0.2 g）、0.1 μg/（kg·min）瑞芬太尼（生產(chǎn)廠家：宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20030197，規(guī)格：1 mg）及間斷靜注順式阿曲庫(kù)銨維持腦電雙頻指數(shù)40～60。觀察組于切皮前靜注帕瑞昔布鈉（生產(chǎn)廠家：輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20130044，規(guī)格：40 mg/瓶）40 mg，對(duì)照組靜注等容量生理鹽水。兩組均于手術(shù)結(jié)束前0.5 h停止順式阿曲庫(kù)銨靜注，縫皮時(shí)停止丙泊酚泵入，手術(shù)結(jié)束時(shí)停止瑞芬太尼泵入，術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛。鎮(zhèn)痛方案：

0.8 μg/（kg·d）舒芬太尼（生產(chǎn)廠家：宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20054256，規(guī)格：1 mL︰50 μg）+10 mg地佐辛（生產(chǎn)廠家：揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)江蘇海慈生物藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20080328，規(guī)格：

1 mL︰5 mg）+16 mg昂丹司瓊（生產(chǎn)廠家：福安藥業(yè)集團(tuán)寧波天衡制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20057259，規(guī)格：4 mg）+0.9%氯化鈉溶液配置成100 mL，2 mL/次，自控時(shí)間15 min，

1.5 mL/次。兩組患者手術(shù)均由同一組醫(yī)生完成。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組術(shù)后不同時(shí)點(diǎn)視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）及鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)、不良反應(yīng)情況[8];并于麻醉前、拔管后1 h、術(shù)后1 d、術(shù)后2 d抽取靜脈血采取酶聯(lián)免疫法測(cè)定S100-β蛋白水平及測(cè)定簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分[9]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組性別、平均年齡、體質(zhì)量指數(shù)及合并疾病比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

2.2 兩組手術(shù)一般情況比較 兩組手術(shù)時(shí)間、出血量、麻醉時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組不同時(shí)點(diǎn)VAS評(píng)分及鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)比較 觀察組拔管后1 h、術(shù)后1 d、術(shù)后2 d VAS評(píng)分及48 h內(nèi)鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組不同時(shí)點(diǎn)MMSE評(píng)分比較 兩組拔管后1 h、術(shù)后1 d、術(shù)后2 d MMSE水平均低于麻醉前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但觀察組拔管后1 h、術(shù)后1 d、術(shù)后2 d MMSE水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表4。

2.5 兩組不同時(shí)點(diǎn)S100-β比較 兩組拔管后

1 h、術(shù)后1 d、術(shù)后2 d S100-β水平均高于麻醉前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但觀察組拔管后

1 h、術(shù)后1 d、術(shù)后2 d S100-β水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表5。

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 對(duì)照組術(shù)中出現(xiàn)3例高血壓（血壓水平升高幅度高于術(shù)前基礎(chǔ)值20%），5例蘇醒期躁動(dòng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.33%;觀察組出現(xiàn)1例高血壓，不良反應(yīng)發(fā)生率為1.67%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=5.886，P=0.015）。

3 討論

有研究證實(shí)，直腸癌發(fā)病率逐年上升，手術(shù)方式為臨床常用治療措施，但切口深、創(chuàng)傷大，術(shù)后疼痛劇烈，心率增快、血壓劇烈升高較為常見(jiàn)，且疼痛刺激引起交感神經(jīng)興奮，增加心臟做功，增加老年患者圍術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)，延緩預(yù)后[10-11]。術(shù)后認(rèn)知功能障礙以記憶受損為突出表現(xiàn)，還可出現(xiàn)精神錯(cuò)亂、焦慮及人格改變，延長(zhǎng)住院時(shí)間。有研究表明，>75歲患者約14%術(shù)后出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，通常需6個(gè)月后才可恢復(fù)正常[12]?，F(xiàn)代病理生理學(xué)研究表明，認(rèn)知功能障礙發(fā)生與多方面因素密切相關(guān)，如腦動(dòng)脈閉塞導(dǎo)致腦組織灌流量減少、大血管病變、神經(jīng)認(rèn)知結(jié)構(gòu)區(qū)域損傷等，還與機(jī)體疼痛、炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[13]。

臨床通常采取術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛降低老年直腸癌患者術(shù)后疼痛，雖可取得一定效果，但部分患者仍存在不同程度疼痛，一定程度上延長(zhǎng)了住院時(shí)間。帕瑞昔布鈉作為具有特異性環(huán)氧化酶-2抑制作用的非甾體類抗炎藥物，靜脈注射后可特異性抑制環(huán)氧化酶-2而阻斷花生四烯酸合成前列腺素，發(fā)揮鎮(zhèn)痛、抗炎藥理作用。此外，有研究表明，術(shù)后疼痛、炎癥反應(yīng)為術(shù)后認(rèn)知功能等諸多并發(fā)癥的重要因素，若于手術(shù)創(chuàng)傷刺激前給予鎮(zhèn)痛措施以控制急性疼痛及減少炎性因子釋放、阻斷疼痛通路，則有利于減輕術(shù)后疼痛程度，并可減少術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生率[14-15]。本研究于氣管內(nèi)插管后、切皮創(chuàng)傷前緩慢靜注帕瑞昔布鈉40 mg，于傷害性刺激傳入前阻斷，降低疼痛。本研究結(jié)果表明，術(shù)后不同時(shí)點(diǎn)VAS評(píng)分均顯著降低，且鎮(zhèn)痛泵自控按壓次數(shù)顯著減少，表明帕瑞昔布鈉預(yù)處理后，術(shù)后疼痛程度減輕，且減少按壓次數(shù)。MMSE為臨床常用測(cè)定認(rèn)知功能方法之一，本研究結(jié)果表明，應(yīng)用帕瑞昔布鈉預(yù)處理后，觀察組術(shù)后不同時(shí)點(diǎn)MMSE評(píng)分均顯著低于對(duì)照組（P<0.05），表明觀察組認(rèn)知功能情況優(yōu)于對(duì)照組。此外，S100-β蛋白主要存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，但中樞神經(jīng)損傷時(shí)，該蛋白可進(jìn)入腦脊液、血液，測(cè)定其水平有助于評(píng)估腦損傷程度而反映認(rèn)知功能情況[16-17]。本研究結(jié)果表明觀察組拔管后1 h、術(shù)后1 d、術(shù)后2 d S100-β水平均低于對(duì)照組（P<0.05），說(shuō)明認(rèn)知功能障礙發(fā)生情況低于對(duì)照組。此外，國(guó)內(nèi)學(xué)者邱爽等[18]應(yīng)用帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛于老年胸科手術(shù)患者，結(jié)果表明術(shù)后疼痛減輕，認(rèn)知功能發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，與本研究結(jié)果較為一致。

總之，帕瑞昔布鈉預(yù)處理應(yīng)用于老年直腸癌患者可減輕術(shù)后疼痛程度，并減輕認(rèn)知功能障礙程度，值得推薦。

參考文獻(xiàn)

[1]王莉娟，馬民玉，孫振濤，等.帕瑞昔布鈉聯(lián)合超聲引導(dǎo)椎旁神經(jīng)阻滯用于胸科手術(shù)多模式鎮(zhèn)痛的臨床研究[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2016，33（9）：2223-2226.

[2]宋杰，姜秀麗，杜伯祥，等.帕瑞昔布鈉對(duì)老年腹腔鏡手術(shù)患者炎性因子及認(rèn)知功能障礙的影響[J].國(guó)際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志，2015，36（6）：493-495，501.

[3] Ohshima T，Miyachi S，Takahashi I，et al.Assessment of endovascular coil configuration for embolization of intracranial aneurysms using computational fluid dynamics[J].Nagoya J Med Sci，2015，77（3）：383-388.

[4]吳運(yùn)香，魏昕，章敏，等.帕瑞昔布鈉對(duì)老年患者胃癌術(shù)后早期認(rèn)知功能的影響[J].臨床麻醉學(xué)雜志，2015，31（4）：320-322.

[5]高海燕，劉功儉，陳秀俠，等.術(shù)前使用帕瑞昔布鈉對(duì)神經(jīng)外科手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛及凝血功能的影響[J].臨床麻醉學(xué)雜志，2017，33（4）：360-363.

[6] Ramaswamy A H，Shaikh S I.Comparison of dexmedetomidine-propofol versus fentanyl-propofol for insertion of laryngeal mask airway[J].J Anaesthesiol Clin Pharmacol，2015，31（2）：217-220.

[7]李國(guó)東，董新舒，劉明，等.直腸癌外科治療進(jìn)展[J].中華腫瘤防治雜志，2015，22（5）：402-406.

[8]周文華，孫紅，劉繼海，等.視覺(jué)模擬評(píng)分法評(píng)估急診科擁擠度研究[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2015，24（5）：512-517.

[9]高明月，楊珉，況偉宏，等.簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表得分的影響因素和正常值的篩查效度評(píng)價(jià)[J].北京大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2015，6（3）：443-449.

[10] Ohshima T，Miyachi S，Takahashi I，et al.Assessment of endovascular coil configuration for embolization of intracranial aneurysms using computational fluid dynamics[J].Nagoya J Med Sci，2015，77（3）：383-388.

[11]黃松，華福洲，張靜，等.烏司他丁復(fù)合帕瑞昔布鈉對(duì)老年患者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后早期細(xì)胞免疫及認(rèn)知功能的影響[J].臨床麻醉學(xué)雜志，2017，33（4）：321-325.

[12]楊偉偉，王楠，田明，等.右美托咪定聯(lián)合帕瑞昔布鈉對(duì)老年頸椎間盤突出癥患者術(shù)后應(yīng)激及認(rèn)知功能的影響[J].安徽醫(yī)藥，2018，22（5）：979-982.

[13] Dahlgren D，Roos C，Lundqvist A，et al.Effect of absorption-modifying excipients，hypotonicity，and enteric neural activity in an in vivo model for small intestinal transport[J].Int J Pharm，2018，549（1-2）：112-118.

[14] Cui Wenyao，Yu Xue，Zhang Huiqian，et al.The Study of Different Approaches of Parecoxib Sodium Pretreatment on the Behavior of Rats with Neuropathic Pain[J].Cell Biochemistry and Biophysics，2015，72（1）：137-140.

[15]鄭雪珍.地佐辛聯(lián)合帕瑞昔布鈉用于腹腔鏡闌尾切除術(shù)后鎮(zhèn)痛效果的觀察[J].浙江臨床醫(yī)學(xué)，2015，17（1）：132-133.

[16] Barraclough M，Elliott R，Mckie S，et al.Cognitive dysfunction and functional magnetic resonance imaging in systemic lupus erythematosus[J].Lupus，2015，24（12）：1239-1247.

[17] Tian Yue，Zhao Ping，Li Lu，et al.Pre-emptive parecoxib and post-operative cognitive function in elderly patients[J].International Psychogeriatrics，2014，15：1-8.

[18]邱爽，董有靜，段麗芳，等.帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛聯(lián)合舒芬太尼術(shù)后鎮(zhèn)痛對(duì)老年患者術(shù)后早期認(rèn)知功能的影響[J].實(shí)用藥物與臨床，2016，19（4）：425-429.

（收稿日期：2019-07-02） （本文編輯：程旭然）