Yung-Sen Chang, MD, MPH, PhD, and Bor-Luen Chiang, MD, PhD

翻譯：李俊達(dá) 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)(過敏)反應(yīng)科

審校：李 巍 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科

特應(yīng)性皮炎(AD)是一種常見的慢性復(fù)發(fā)性、瘙癢性、炎癥性皮膚病，兒童患病率約15%～30%，成人約2%～10%[1]，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全闡明[2]。長(zhǎng)期以來人們就發(fā)現(xiàn)睡眠障礙在AD患者非常常見，是導(dǎo)致生活質(zhì)量下降的主要因素[3-5]，常被看作是AD癥狀之一。例如，SCORAD指數(shù)(最常用于評(píng)估AD癥狀的評(píng)分)包括對(duì)主觀睡眠缺失的視覺模擬量表[6]，評(píng)價(jià)AD治療效果的研究通常觀察治療能否改善睡眠[7-9]。然而，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)睡眠障礙與AD存在復(fù)雜的相互作用，并對(duì)AD患者具有廣泛的影響。因此，我們建議將AD患者睡眠問題看作AD的并發(fā)癥，并單獨(dú)進(jìn)行定期評(píng)估和治療。

1 AD患者的睡眠問題

據(jù)報(bào)道47%～80%的兒童AD患者和33%～87.1%的成年AD患者存在睡眠障礙(表1)[1-21],大多數(shù)研究中對(duì)AD患者睡眠障礙的評(píng)價(jià)都是基于主觀睡眠問題的問卷。兒童和成年AD患者的常見睡眠問題包括入睡困難、夜間頻醒和日間嗜睡[4,10,13-14,16-20]。研究發(fā)現(xiàn)AD患兒在入睡后更容易醒來，早上醒來也更困難[4,14-15,19-21]。Chamlin等報(bào)道30%的AD患兒與父母同睡，其中66%的患兒會(huì)影響他們父母的睡眠。

僅有少數(shù)研究客觀評(píng)估AD患者的睡眠(表1)。實(shí)驗(yàn)室多導(dǎo)睡眠描記術(shù)(PSG，評(píng)價(jià)睡眠的金標(biāo)準(zhǔn))很少被用來評(píng)估AD患兒睡眠[22-24],可能是因?yàn)樾枰谒咧行倪^夜不夠便利，同時(shí)PSG檢測(cè)期間需要連接多條引線和設(shè)備可能對(duì)AD患者皮膚造成更多刺激。應(yīng)用PSG方法，Hon等[24]發(fā)現(xiàn)相比于健康對(duì)照，AD患兒睡眠效率(床上入睡時(shí)間的占比)顯著降低(72%vs88%，P=0.04)；Stores等[25]報(bào)道稱AD患兒睡眠紊亂程度至少是健康對(duì)照的4倍，無論是短時(shí)(<2 min)清醒期還是長(zhǎng)時(shí)(>2 min)清醒期；我們團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)AD患者相比于健康對(duì)照睡眠效率顯著降低(71.2%vs76.2%，P=0.004)，深度睡眠期(non-REM)減少[15]。

活動(dòng)記錄儀是一種小型腕帶設(shè)備，它基于活動(dòng)來監(jiān)測(cè)評(píng)估睡眠-清醒狀態(tài)，因?yàn)槭褂梅奖?，越來越多地被?yīng)用于客觀評(píng)估AD患者睡眠[3]。我們團(tuán)隊(duì)驗(yàn)證了活動(dòng)記錄儀在評(píng)價(jià)AD患者時(shí)與金標(biāo)準(zhǔn)PSG有很好的相關(guān)性，建議活動(dòng)記錄儀作為未來研究評(píng)估AD患者睡眠的有效方法[15]。Benjamin等[26]發(fā)現(xiàn)AD患兒夜晚睡眠時(shí)間相較于健康對(duì)照平均減少46 min(468±3vs422±37 min)。Hon等[27]報(bào)道活動(dòng)記錄儀結(jié)果與疾病嚴(yán)重程度具有相關(guān)性(r=0.52，P<0.01)，尤其是AD患兒在進(jìn)入睡眠的前3個(gè)小時(shí)。我們利用活動(dòng)記錄儀評(píng)估了72個(gè)AD患兒和32個(gè)健康對(duì)照，發(fā)現(xiàn)AD患兒睡眠效率降低(74.5%±9.2%vs81.2%±7.6%,P=0.001)、入睡后醒來次數(shù)增多(73.2±45.7vs50.7±29.9 min,P=0.004)、需要更多時(shí)間入睡(45±29.3vs27±16.2 min,P<0.001)和睡眠碎片化程度更高[15]。

據(jù)報(bào)道一些特定類型的睡眠問題與AD有關(guān)。

表1 AD患者睡眠障礙

數(shù)項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)睡眠呼吸障礙和AD有關(guān)：Chng等針對(duì)新加坡幼兒園兒童和小學(xué)生的研究發(fā)現(xiàn)習(xí)慣性打鼾與AD有關(guān)(優(yōu)勢(shì)比[OR],1.80; 95%CI,1.28～2.54)[28]。中國(guó)臺(tái)灣一項(xiàng)人群研究發(fā)現(xiàn)睡眠呼吸暫停綜合征(OSA)患者的AD風(fēng)險(xiǎn)更高(風(fēng)險(xiǎn)比[HR], 1.5; 95%CI,1.15～1.95),尤其是男性(HR,1.53;95%CI,1.14～2.06)、18歲以下兒童患者(HR,4.01; 95%CI,1.57～10.26)和19～34歲患者(HR,1.75; 95%CI,1.00～3.04；適用于過敏性鼻炎和過敏性哮喘)[29]。18歲以下AD患者的OSA風(fēng)險(xiǎn)更大(HR,1.86; 95%CI,1.43～2.42；適用于AD的并發(fā)癥，例如鼻炎)[30]。目前關(guān)于AD和OSA之間聯(lián)系的假設(shè)可能是由于氧化應(yīng)激和全身炎癥的共享信號(hào)通路引起[29-30]。AD患者交感神經(jīng)興奮和睡眠碎片化可能同樣是由于睡眠中上呼吸道不穩(wěn)定性造成的[31]。一項(xiàng)美國(guó)人群研究發(fā)現(xiàn)成人濕疹與長(zhǎng)期失眠有關(guān)(OR,2.36;95%CI,2.11～2.64)[20]。Urrutia-Pereira等[18]報(bào)道稱在拉丁美洲兒童中，AD患者更容易出現(xiàn)入睡困難、睡眠呼吸紊亂和異常睡眠。Cicek 等[32]報(bào)道稱AD患者更易出現(xiàn)不寧腿綜合征，雖然聯(lián)系的機(jī)制尚不清楚。因此，我們建議存在睡眠問題的AD患者應(yīng)該仔細(xì)評(píng)估其睡眠障礙并進(jìn)行足夠的治療。

2 睡眠障礙對(duì)AD患者的影響

睡眠障礙是排在瘙癢之后影響AD患者生活質(zhì)量的第二大因素[12]。相比于其他慢性皮膚病如銀屑病、蕁麻疹、痤瘡和其他慢性疾病如腎病、哮喘、囊性纖維化、癲癇和糖尿病等，兒童AD患者生活質(zhì)量更差[33]。

家庭成員生活質(zhì)量和睡眠也受到兒童AD患者的影響。在慢性疾病患兒父母中，AD患兒父母受睡眠障礙影響數(shù)量最大，約54%～86%受到影響[34]。AD患兒發(fā)病期間，父母睡眠時(shí)間平均減少0.66～2.6 h[13,35]。Lawson等[36]報(bào)道稱64%的AD患兒父母由于睡眠問題感到沮喪和疲憊，63%的兄弟姐妹也會(huì)出現(xiàn)睡眠減少。另一項(xiàng)研究表明AD患兒父母睡眠障礙程度與父母焦慮(母親：r=0.58,P=0.002；父親：r=0.59,P=0.01)和母親焦慮(r=0.73,P<0.001)程度相關(guān)[35]。

睡眠障礙本身即可以對(duì)兒童造成多種負(fù)面影響，包括行為問題、認(rèn)知功能障礙和情緒改變的比例顯著增加[37-38]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)54%的AD患兒父母稱患兒出現(xiàn)行為方面的問題，如在AD發(fā)作期間易怒、脾氣差和傷害其他家庭成員[36]。一項(xiàng)包括1658名兒童的大型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)嬰兒期濕疹伴睡眠障礙可以預(yù)測(cè)在10歲時(shí)的情緒(OR,2.63; 95%CI,1.20～5.76)和社交(OR, 3.03; 95%CI,1.01～9.12)問題[39]。

研究還發(fā)現(xiàn)當(dāng)伴隨睡眠問題時(shí)，AD與注意力缺乏多動(dòng)癥和矮小癥相關(guān)[40-41]。睡眠是生長(zhǎng)和發(fā)育必不可少的，而睡眠障礙會(huì)導(dǎo)致注意力難以集中和行為障礙，因此AD患者的睡眠障礙與其行為、生活質(zhì)量等諸多方面具有重要關(guān)聯(lián)性(圖1)[40-41]。

數(shù)項(xiàng)研究也報(bào)道了睡眠問題對(duì)成年AD患者的重要影響。一項(xiàng)美國(guó)人群研究發(fā)現(xiàn)AD患者睡眠障礙預(yù)示著更差的整體身體狀況、更多的病假天數(shù)和就診次數(shù)[20]。成年AD患者中，伴有睡眠障礙和疲勞更容易在日常生活中面臨困難，包括注意力、記憶、表演、做財(cái)務(wù)和開車燈，生活質(zhì)量、心理健康和社交等也經(jīng)常出現(xiàn)問題(圖1)[16]。

3 AD患者睡眠問題的機(jī)制

AD患者睡眠障礙的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚不完全清楚，但是可能涉及幾方面的因素[42]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)疾病嚴(yán)重程度與兒童AD患者睡眠障礙相關(guān)[3,15]。瘙癢和搔抓動(dòng)作可能是導(dǎo)致AD患兒睡眠障礙的最直接原因，因?yàn)樵谝估锘颊邥?huì)更癢。引起AD患者瘙癢的原因包括神經(jīng)肽介導(dǎo)的血管舒張、皮膚溫度改變、嗜酸性粒細(xì)胞引起的皮膚神經(jīng)生長(zhǎng)或皮膚神經(jīng)生長(zhǎng)因子的水平增高導(dǎo)致的感覺過敏[43-45]。有報(bào)道稱IL-31(大腦來源的親神經(jīng)因子)和P物質(zhì)也在AD患者瘙癢中起作用[1,46]。然而，關(guān)于AD患者瘙癢或促瘙癢因子與睡眠障礙之間關(guān)系的研究或者缺乏，或者結(jié)果相互矛盾[42]。報(bào)道稱僅僅15%的AD患兒夜間覺醒是由于瘙癢引起的[22]。因此瘙癢和搔抓動(dòng)作是瘙癢的促進(jìn)因子，但可能不是導(dǎo)致AD患者睡眠障礙的唯一因素。

圖 1 睡眠障礙對(duì)AD患者的影響

生物鐘調(diào)節(jié)免疫功能和細(xì)胞因子產(chǎn)生、皮質(zhì)醇分泌和皮膚生理狀態(tài)，這些機(jī)制可能在AD患者睡眠障礙中發(fā)揮作用。多種免疫細(xì)胞數(shù)量、功能和細(xì)胞因子水平呈現(xiàn)晝夜節(jié)律變化[42]。促炎因子(例如IL-1β、IL-2、TNF-α、IFN-γ和IL-6)水平在夜間增加，整體上講有助于睡眠；而抗炎因子(例如IL-4和IL-10)在清醒后產(chǎn)生，有可能抑制睡眠[47-48]。

AD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。AD急性皮損以Th2和Th22應(yīng)答為主，IL-4和IL-13發(fā)揮主要作用，同時(shí)伴隨IL-5、IL-31、CCL18和IL-22水平升高。Th17相關(guān)分子(例如IL-17A、彈力蛋白抑制酶3和CCL20)在AD急性和慢性患者中均上調(diào)。AD慢性皮損以Th2和Th22應(yīng)答為主，同時(shí)可以伴隨Th1軸活化(IFN-γ,CXCL9和CXCL10水平上調(diào))[49]。組胺、胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素、IL-33、IL-31、IL-4、IL-13被認(rèn)為是AD患者瘙癢的重要介質(zhì)[50]。血清IL-31、CCL17、CCL22和CCL27水平被發(fā)現(xiàn)與AD疾病活動(dòng)期有關(guān)[49]。

因?yàn)槎喾N細(xì)胞因子和趨化因子參與了AD發(fā)病，細(xì)胞因子水平(例如IL-4)失調(diào)可能導(dǎo)致睡眠障礙[42,51]。然而，關(guān)于細(xì)胞因子水平或免疫細(xì)胞活動(dòng)與AD患者睡眠的直接關(guān)系方面的研究很少。Bender等[52]報(bào)道了抗-CD3刺激PBMCs所產(chǎn)生的IL-6在早、晚的不同程度增加與AD患者睡眠效率有關(guān)。Hon等[27]發(fā)現(xiàn)睡眠期間手腕活動(dòng)與黏膜T細(xì)胞誘導(dǎo)因子、胸腺和活化相關(guān)趨化因子及巨噬細(xì)胞來源趨化因子相關(guān)，而與主觀瘙癢和睡眠無關(guān)。我們發(fā)現(xiàn)在AD患兒中，早晨血清高IL-4水平與睡眠效率有關(guān)，睡眠效率低的患兒IFN-γ/IL-4比例偏低。我們還發(fā)現(xiàn)早晨IL-31水平與N1階段睡眠比例偏低有關(guān)[15]。

皮膚細(xì)胞表達(dá)生物鐘基因，例如晝夜運(yùn)動(dòng)節(jié)律輸出周期中斷(CLOCK)和大腦和肌肉芳烴受體和轉(zhuǎn)錄樣因子1(BMAL1)，和皮膚屏障功能通過晝夜節(jié)律受到調(diào)節(jié)。皮膚血流量在中午和傍晚最高，第二高峰出現(xiàn)在夜晚睡覺之前[53]。AD患者夜間瘙癢可能由于晚上油脂產(chǎn)生減少和表皮水分丟失加快造成的[54-55]。晚上入睡后皮質(zhì)醇水平低可能導(dǎo)致夜間瘙癢增加[54]。然而，目前缺乏皮質(zhì)醇水平或晝夜皮膚生理狀態(tài)與AD患者睡眠障礙關(guān)系的直接研究，還需進(jìn)一步評(píng)估。

褪黑素是調(diào)節(jié)睡眠和晝夜節(jié)律不可或缺的一種激素。它主要由松果體分泌，其他組織也會(huì)有分泌，例如皮膚、淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞[56]。褪黑素具有影響睡眠、免疫調(diào)節(jié)和抗氧化能力，因此它可能在AD患者中發(fā)揮作用[57]。Schwarz等[58]報(bào)道AD患者褪黑素晝夜節(jié)律減弱。我們團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)AD患者夜間褪黑素分泌高于健康對(duì)照，在AD患者中，夜間高褪黑素與睡眠效率更高、睡眠碎片化更低和癥狀更輕有關(guān)[15]。在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，我們團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)AD患兒在睡前連續(xù)口服褪黑素3 mg 4周縮短入睡時(shí)間21.4 min(95%CI，-38.6～-4.2；P=0.02)。同時(shí)褪黑素可以減輕AD嚴(yán)重程度，相比于安慰劑組SCORAD評(píng)分下降9.1(95%CI,-13.7～-4.6;P<0.001)。但SCORAD評(píng)分改善和入睡時(shí)間改變并沒有相關(guān)性[59]。這些研究提示褪黑素除了促進(jìn)睡眠，還能通過免疫調(diào)節(jié)或抗氧化來調(diào)節(jié)AD。

有少數(shù)幾項(xiàng)研究分析了AD患者睡眠障礙和環(huán)境因素之間的關(guān)系。我們團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)AD患兒的睡眠障礙和血清塵螨(屋塵螨和粉塵螨)sIgE水平相關(guān)，包括睡眠效率降低、睡眠期間覺醒次數(shù)增多和睡眠碎片化加重[15]。睡眠期間的過敏原暴露將導(dǎo)致AD患者睡眠困難。其他過敏原和睡眠環(huán)境的影響還有待進(jìn)一步研究。

研究表明，即使AD處于臨床緩解期，睡眠障礙如睡眠碎片化和頻繁覺醒也會(huì)持續(xù)存在[22]。這可能是由于AD患者在發(fā)作期因?yàn)樗哒系K養(yǎng)成了較差睡眠習(xí)慣，導(dǎo)致了病情緩解的時(shí)候仍然會(huì)有行為相關(guān)睡眠問題。AD患兒常與父母同睡，同睡是健康兒童夜間覺醒的預(yù)測(cè)指標(biāo)[60]，目前尚不清楚它是否進(jìn)一步導(dǎo)致AD患兒睡眠障礙。因?yàn)槠つw問題，父母可能對(duì)孩子的就寢時(shí)間更加寬容或者孩子對(duì)就寢時(shí)間有抵觸情緒，這樣就會(huì)增加失眠的風(fēng)險(xiǎn)。

4 睡眠問題加重AD癥狀嗎？

搔抓導(dǎo)致組織損傷和結(jié)構(gòu)蛋白釋放，從而介導(dǎo)IgE應(yīng)答，進(jìn)一步導(dǎo)致癢-撓循環(huán)而加重AD[1]。研究發(fā)現(xiàn)AD患者主要在睡眠N1期出現(xiàn)搔抓，但是在N2和N3期(這個(gè)時(shí)期健康人群很少有肢體動(dòng)作)并未減弱[15,52]。相比于白天，晚上患者很難有意識(shí)地去控制搔抓，頻繁的夜間覺醒也可能增加夜間搔抓的意識(shí)，從而導(dǎo)致更多搔抓。臨床上，父母經(jīng)常稱很難控制孩子夜間搔抓，在不好的睡眠質(zhì)量和搔抓后更容易AD發(fā)作。這可能由于睡眠障礙自身加重AD患者癢-撓循環(huán)。

睡眠和生物鐘與免疫功能有密切的關(guān)系。許多研究發(fā)現(xiàn)睡眠缺失可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)失調(diào)。對(duì)LPS的免疫應(yīng)答、對(duì)微生物的易感性和疫苗接種會(huì)根據(jù)刺激的時(shí)間而改變，這些都會(huì)因?yàn)樗哒系K而受到影響[61-62]。研究發(fā)現(xiàn)急性睡眠剝奪會(huì)導(dǎo)致IL-1β、IL-6和TNF-α水平上升，慢性部分睡眠剝奪會(huì)導(dǎo)致IL-1β、IL-6、IL-17和高反應(yīng)性C反應(yīng)蛋白水平升高[63]。一項(xiàng)基于銀屑病動(dòng)物模型的研究發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪會(huì)導(dǎo)致促炎因子(例如IL-1β、IL-6、IL-12)水平升高而抗炎因子IL-10水平降低；恢復(fù)睡眠48 h后這些因子水平恢復(fù)正常[64]。炎性疾病(如炎性腸病)的細(xì)胞因子水平也因?yàn)樗哒系K而出現(xiàn)波動(dòng)，提示睡眠障礙和炎癥之間“雞生蛋”的關(guān)系[65]。

睡眠剝奪同樣可以破壞調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的節(jié)律功能[42,66],使Th1/Th2平衡向Th2傾斜[67]。我們團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)AD患兒中，睡眠效率較差的患兒IFN-γ/IL-4比率更低[15]。這和睡眠缺失導(dǎo)致Th1/Th2平衡改變的理論一致，提示睡眠缺失更可能加重AD。

研究表明壓力會(huì)加重AD這類炎癥性疾病，其可能機(jī)制是Th2細(xì)胞轉(zhuǎn)換異常和下丘腦-垂體對(duì)壓力刺激應(yīng)答的減弱。皮膚細(xì)胞同樣可以在壓力刺激下產(chǎn)生促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素，從而導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)和肥大細(xì)胞脫顆粒[68]。AD患者慢性睡眠障礙可能由于慢性壓力導(dǎo)致，從而進(jìn)一步加重AD。

綜上所述，有充分的理由相信睡眠障礙本身即可加重AD，AD和睡眠障礙間有雙向通道互相影響，但是目前缺乏明確證據(jù)。需要進(jìn)一步研究證實(shí)是否AD患者睡眠障礙加重癢-撓循環(huán)、造成免疫失調(diào)或壓力，從而導(dǎo)致AD患者癥狀進(jìn)一步加重(圖2)。

圖 2 睡眠障礙和AD的雙向關(guān)系A(chǔ)D患者睡眠障礙的機(jī)制復(fù)雜并涉及多個(gè)影響因子;睡眠障礙自身也能加重AD，形成惡性循環(huán)

5 AD患者睡眠障礙的治療

目前并沒有針對(duì)AD患者睡眠障礙治療的指南，大多治療方法依據(jù)專家意見[69]。AD指南建議AD治療需要關(guān)注對(duì)病情的控制，而睡眠障礙作為控制病情的指標(biāo)之一[70]。目前評(píng)估治療對(duì)AD患者睡眠影響的臨床試驗(yàn)也大多是針對(duì)病情控制藥物的試驗(yàn)，這些試驗(yàn)往往將睡眠作為次要指標(biāo)。這些實(shí)驗(yàn)包括局部激素、他克莫司、環(huán)孢霉素、甲氨喋呤、咪唑硫嘌呤、濕包裹、光療和Dupilumab單抗的使用，均利用主觀視覺模擬量表進(jìn)行睡眠質(zhì)量評(píng)價(jià)[69-71]。從目前已有證據(jù)來看，AD疾病嚴(yán)重程度與睡眠障礙有關(guān)，瘙癢和搔抓是重要因素。因此有效控制疾病有助于治療AD患者睡眠問題。然而，隨著對(duì)AD和睡眠障礙相互關(guān)系的不斷了解，我們建議治療方案應(yīng)該同時(shí)圍繞病情控制和睡眠(圖3)。

通常用于AD睡眠問題治療的是第一代抗組胺藥，它可以透過血腦屏障并影響組胺在維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮中的作用，從而達(dá)到鎮(zhèn)靜效果，同時(shí)通過抑制肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺來抑制瘙癢，然而，抗組胺藥在減輕AD患者癢癥狀方面缺少高等級(jí)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[68,72]。在抗組胺藥4～7 d治療后經(jīng)常出現(xiàn)耐藥性，并且會(huì)出現(xiàn)抗膽堿能副作用(例如視力模糊和嘴干)[73]。鎮(zhèn)靜類抗組胺藥還會(huì)影響睡眠質(zhì)量、減少REM睡眠和損害白天認(rèn)知能力和工作效率[72]。

其他促進(jìn)AD睡眠的藥物(例如苯二氮平類、水合氯醛和可樂定)均缺乏支持證據(jù)[70，74]。苯二氮平類有耐受鎮(zhèn)靜、停藥后睡眠障礙復(fù)發(fā)并加重、上癮和記憶障礙的副作用[74]。水合氯醛會(huì)導(dǎo)致肝中毒和呼吸抑制[70]。可樂定使用需要檢測(cè)血壓并有抗膽堿能副作用，同時(shí)還會(huì)抑制REM睡眠，而快速停藥會(huì)導(dǎo)致REM反彈[68]。

圖 3 AD患者睡眠障礙治療策略

伴有睡眠障礙的AD患者首先應(yīng)該篩查是由存在睡眠問題; 因?yàn)樗哒系K和AD之間存在相互影響，治療應(yīng)同時(shí)考慮疾病控制和改善睡眠; BZDs:苯二氮平類藥物。

在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)口服褪黑素可以提高AD患兒入睡時(shí)間和減輕疾病嚴(yán)重程度[59]。同時(shí)褪黑素安全性好，對(duì)患兒是個(gè)不錯(cuò)的選擇。然而最佳劑量和療程有待進(jìn)一步研究。

應(yīng)該強(qiáng)調(diào)提高睡眠衛(wèi)生和睡眠指導(dǎo)行為治療的重要性，這樣可以改善睡眠和預(yù)防獲得性行為失眠癥，而失眠可能在疾病控制后持續(xù)存在。提升睡眠衛(wèi)生的一般方法包括堅(jiān)持規(guī)律作息、制定一個(gè)寬松的就寢計(jì)劃、保持一個(gè)安靜的就寢環(huán)境和避免喝咖啡[69]。鑒于晝夜節(jié)律對(duì)AD的影響，晚上使用保濕霜和局部外用激素是有益處的，因?yàn)橐归g局部激素對(duì)表皮水分流失和皮膚血液流動(dòng)影響較大[42]。保濕霜和局部藥物的使用也應(yīng)該是就寢計(jì)劃的一部分。光線，尤其是藍(lán)光可以抑制褪黑素分泌，因此睡前2 h禁止看屏幕和保持黑暗睡眠環(huán)境極其重要[42]。

塵螨過敏可能也影響AD患者出現(xiàn)睡眠障礙[15]，因此建議控制睡眠環(huán)境的塵螨濃度。研究表明漸進(jìn)式肌肉松弛療法(這個(gè)循環(huán)過程包括對(duì)目標(biāo)肌肉群施加10 s的壓力，然后放松20 s)同樣有助于AD患者減少瘙癢、睡眠丟失和焦慮，可以在較大兒童和成人中使用[75]。

如果行為性失眠出現(xiàn)，建議向心理學(xué)家或睡眠醫(yī)學(xué)專家咨詢進(jìn)行行為糾正，例如消退、逐漸消退、預(yù)定喚醒、減少就寢時(shí)間和反應(yīng)代價(jià)法[69]。目前正念冥想常用于改善成人和青少年失眠癥[76-77]，可能對(duì)治療銀屑病或其他皮膚疾病有益處[78-80]。正念冥想是否對(duì)AD睡眠障礙有效還需進(jìn)一步探索。

篩查與AD相關(guān)的特定睡眠障礙也很重要。打鼾頻率、睡眠呼吸暫?；蛞种?、張口呼吸和非正常睡眠體位(例如靠在枕頭上或頸部過度伸展)可能導(dǎo)致OSA。由于休息和躺在床上導(dǎo)致的下肢不適伴隨無法抗拒的運(yùn)動(dòng)沖動(dòng)加劇和運(yùn)動(dòng)后部分緩解可能引起不寧腿綜合征[81],如果癥狀提示有特殊的睡眠障礙，建議轉(zhuǎn)診睡眠專家進(jìn)一步評(píng)估和治療(圖3)。

結(jié)語

睡眠障礙在AD患者中非常常見并影響極大，睡眠障礙和AD像雙向車道，互相影響并形成惡性循環(huán)。我們建議不只是把睡眠障礙看作是AD癥狀之一或者評(píng)估疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)，而應(yīng)當(dāng)將其視為AD的并發(fā)癥，并且需要定期評(píng)價(jià)，應(yīng)將對(duì)睡眠障礙的具體治療納入治療方案中。

參考文獻(xiàn)請(qǐng)見原文：

J Allergy Clini Immunol, 2018,142: 1033-1040