云翠蘭 劉惠琴 張志杰 張越美

1.包頭醫(yī)學(xué)院·中心臨床醫(yī)學(xué)院(014040)；2.內(nèi)蒙古自治區(qū)包頭市中心醫(yī)院

產(chǎn)科高危妊娠是指妊娠期間的產(chǎn)婦合并有某些并發(fā)癥和(或)其他致病的因素，從而對孕產(chǎn)婦及嬰兒的健康狀況產(chǎn)生影響的一種病理情況。國內(nèi)外報道高危妊娠發(fā)生率為19%～50%。隨著高齡孕產(chǎn)婦增多，產(chǎn)科高危妊娠的診治越來越受到關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，脂肪因子Chemerin參與產(chǎn)科多種高危妊娠疾病的發(fā)生、發(fā)展，現(xiàn)就此做一綜述。

1 概述

脂肪組織不僅是三酰甘油的儲存庫，而且是主要的內(nèi)分泌器官。脂肪細(xì)胞合成并分泌一系列稱為脂肪因子的生物活性分子。人Chemerin基因定位在人體染色體的7q36.1，其編碼基因全長3 289 bp，由6個外顯子和5個內(nèi)含子組成，mRNA的長度為734 bp。Chemerin是G蛋白偶聯(lián)受體-趨化因子樣受體1(CMKLR1)的內(nèi)源性配體，其生物學(xué)活性主要通過激活CMKLR1起作用。研究發(fā)現(xiàn)在血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等細(xì)胞中CMKLR1的含量較多[1]。 1997年，Nagpal等[2]在銀屑病皮損中發(fā)現(xiàn)的Chemerin是一種炎癥趨化因子，暗示著免疫調(diào)節(jié)作用，最初，Chemerin被稱為他扎羅汀誘導(dǎo)基因(TIG2)，因為有報道稱，在用合成的類視黃醇處理皮膚培養(yǎng)物后Chemerin會增加，因此又被稱為視黃酸受體應(yīng)答蛋白2(Rarres2)。Helfer等[3]后來在各種組織和細(xì)胞中也證實了Chemerin的上述特性。2007年，Goralski等[41]進(jìn)一步的研究表明，Chemerin在白色脂肪組織、肝臟和肺中高度表達(dá)，其主要受體CMKLR1在脂肪細(xì)胞和免疫細(xì)胞中高度表達(dá)，Chemerin主要與其受體CMKLR1結(jié)合發(fā)揮作用。Chemerin與CMKLR1結(jié)合后可以趨化外周血樹突細(xì)胞，與血管重塑密切相關(guān)。Garces[5]研究表明，Chemerin/CMKLR1與雌性生殖過程密切相關(guān)。妊娠婦女臍帶血中、子宮基質(zhì)細(xì)胞和絨毛外滋養(yǎng)層細(xì)胞中Chemerin含量顯著高于未孕婦女[6]，提示Chemerin/CMKLR1與妊娠密切相關(guān)。根據(jù)目前研究，Chemerin可參與產(chǎn)科多種高危妊娠疾病，如妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、妊娠合并心臟病、脂肪肝、胰腺炎、甲狀腺疾病、胎兒生長受限、自然流產(chǎn)等的發(fā)生發(fā)展。

2 Chemerin與產(chǎn)科高危妊娠相關(guān)疾病

2.1 Chemerin與妊娠期高血壓(HDP)

妊娠期高血壓疾病是妊娠最常見的并發(fā)癥之一，世界衛(wèi)生組織(WHO)報告稱，全球14.0%的孕產(chǎn)婦死亡歸因于HDP。其主要病理生理變化是全身小血管痙攣和血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致母胎炎癥免疫反應(yīng)過度激活，但至今病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。目前許多研究表明Chemerin 參與機(jī)體炎性反應(yīng)，可誘發(fā)和加重HDP的發(fā)生發(fā)展。侯愛琴等[7]研究發(fā)現(xiàn)，HDP產(chǎn)婦血清Chemerin較健康產(chǎn)婦升高，提示機(jī)體脂肪因子Chemerin代謝的紊亂與HDP的發(fā)生有著密不可分的聯(lián)系。Watts等[8]的報告指出，高血壓的心血管成分常見的是平滑肌，而Chemerin的主要受體CMKLR1既存在于血管內(nèi)皮上，也存在于其下層平滑肌層，指示CMKLR1的激動可能導(dǎo)致血管張力改變，從而導(dǎo)致高血壓等疾??；內(nèi)皮損傷的病理可能使平滑肌細(xì)胞上的CMKLR1受體暴露，導(dǎo)致高血壓疾病的進(jìn)展。Neves等[9]的另外一篇文章補(bǔ)充說，Chemerin減少了NO誘導(dǎo)的血管舒張中的松弛和cGMP信號傳導(dǎo)，這增加了Chemerin參與高血壓疾病這一論點的重要性。Ferland等[10]研究發(fā)現(xiàn)Chemerin在炎癥中具有良好的作用，Chemerin使樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞趨化于損傷部位，促進(jìn)血管收縮，進(jìn)而引起血壓升高。Gu 等[11]對233名診斷為原發(fā)性高血壓患者和110名血壓正常的健康受試者進(jìn)行禁食過夜后口服葡萄糖耐量試驗，結(jié)果表明高血壓患者血漿Chemerin濃度顯著高于健康對照組，且收縮壓和舒張壓與Chemerin濃度呈正相關(guān)。與高血壓相似，HDP涉及高血壓和血管張力，然而，正如Duhig等[12]在綜述中所指出的，這種疾病的一個新興和重要因素是血管生成，胎盤中異常的螺旋動脈重塑引起高血壓血管反應(yīng)，然后用于診斷?？梢奀hemerin在聯(lián)系炎癥與HDP之間發(fā)揮著重要的作用，但其具體如何參與血管生成和高血壓反應(yīng)，仍然需要作進(jìn)一步的研究，以了解其內(nèi)部機(jī)制。

2.2 Chemerin與妊娠期糖尿病(GDM)

GDM病情較重或血糖控制不良者，容易對母兒產(chǎn)生較大的影響，母兒的近、遠(yuǎn)期并發(fā)癥較多。最近的研究表明，Chemerin可趨化還未成熟的巨噬細(xì)胞以及樹突狀細(xì)胞，對于炎癥的介導(dǎo)具有一定作用，其還可通過參與到GDM患者機(jī)體中的炎癥和糖脂代謝，以及有關(guān)胰島素抵抗的進(jìn)程而產(chǎn)生作用[13-14]。由于GDM的病理生理機(jī)制類似于T2DM，其中胰島素抵抗和慢性炎癥是最重要的病理生理基礎(chǔ)，并且Pan等[15]研究發(fā)現(xiàn)，參與GDM病理生理機(jī)制的Chemerin可能是通過增加胰島素抵抗和促進(jìn)亞臨床炎癥來實現(xiàn)的；與健康孕婦相比，GDM患者的胰島素抵抗和C-反應(yīng)蛋白等炎癥參數(shù)水平顯著提高，表明血清Chemerin水平與胰島素抵抗和炎癥參數(shù)之間存在顯著正相關(guān)。Ueland等[16]對273名孕婦在懷孕期間進(jìn)行前瞻性隊列研究，發(fā)現(xiàn)妊娠晚期血清Chemerin水平明顯升高，妊娠早期GDM風(fēng)險與母體血清Chemerin呈正相關(guān)，證實Chemerin與整個妊娠期間的葡萄糖代謝強(qiáng)烈相關(guān)。這個結(jié)論與Zhou等[17]和Bobbert 等[18]學(xué)者的研究結(jié)論一致?？梢?，大量研究證實：Chemerin與HDP的發(fā)生發(fā)展有著緊密的聯(lián)系。

2.3 Chemerin與妊娠合并心臟病

患有潛在心臟病的孕婦，產(chǎn)婦和新生兒結(jié)局的風(fēng)險增加。Goldstein等[19]研究發(fā)現(xiàn), 妊娠孕婦并發(fā)心臟病的數(shù)量正在增加，具體包括心肌病，先天性心臟病、肺動脈高壓和心臟瓣膜病等。Rodriguez等[20]研究了Chemerin 對小鼠心肌細(xì)胞活力和細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)的影響，以及胰島素和TNF-α對心肌細(xì)胞Chemerin產(chǎn)生的影響，發(fā)現(xiàn)Chemerin誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，減少AKT磷酸化并增加小鼠心肌細(xì)胞中胱天蛋白酶-9的裂解，結(jié)果表明，Chemerin的表達(dá)受心臟水平重要代謝(胰島素)和炎性(TNF-α)介質(zhì)的調(diào)節(jié)，Chemerin在心臟病的病理生理學(xué)中發(fā)揮作用。Dong等[21]研究了48名主動脈瓣疾病患者和48名成年健康志愿者，對所有受試者，使用ELISA檢測血清Chemerin水平，發(fā)現(xiàn)主動脈瓣疾病患者血清Chemerin水平高于健康受試者，多變量logistic回歸分析顯示，血清Chemerin水平升高是主動脈瓣膜病的預(yù)測因子。圍產(chǎn)期心肌病是一種來源不明的擴(kuò)張性心肌病，發(fā)生于妊娠最后1個月和分娩后5個月的健康女性。Zhang等[22]研究發(fā)現(xiàn)Chemerin與擴(kuò)張性心肌病存在獨立相關(guān)性，表明Chemerin是擴(kuò)張性心肌病的新型生物標(biāo)志物。然而，Leiherer等[23]研究表明，獨立于腎功能，存在高濃度 Chemerin 水平的患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險性顯著增高，但升高的 Chemerin 濃度與心血管疾病的基態(tài)水平?jīng)]有關(guān)系。此結(jié)果與Rodriguez-Penas等[20]研究相反。在心血管疾病中，循環(huán) Chemerin的水平有所提高，但是結(jié)論尚未得以確認(rèn)，甚至出現(xiàn)一些爭論。因此，Chemerin 對妊娠婦女心血管的功能需要進(jìn)一步的仔細(xì)研究。

2.4 Chemerin與妊娠合并脂肪肝

妊娠相關(guān)的肝臟疾病影響多達(dá)3%的孕婦，并且是妊娠期肝功能障礙的最常見原因[24]。妊娠急性脂肪肝是一種以產(chǎn)婦肝功能衰竭為特征的產(chǎn)科急癥，可能對母親和胎兒產(chǎn)生嚴(yán)重并發(fā)癥，包括死亡[25]。相關(guān)研究證實，Chemerin與炎癥及胰島素抵抗有關(guān)，并在肝臟中表達(dá)[26]。在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的情況下，炎癥和代謝穩(wěn)態(tài)在進(jìn)展為脂肪變性，肝炎和肝硬化中起重要作用。但在脂肪肝病中評估肝臟和血清Chemerin的研究導(dǎo)致了不一致的數(shù)據(jù)。Kukla等[27]假設(shè)Chemerin可能在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的發(fā)病機(jī)制(炎癥和胰島素抵抗)中發(fā)揮作用，導(dǎo)致脂質(zhì)沉積，這些發(fā)現(xiàn)得到了肥胖兒童和成人的支持，并且已經(jīng)提出Chemerin是作為預(yù)測脂肪變性的有效生物標(biāo)志物。Pohl等[28]在從33名對照和76名NAFLD患者獲得的肝組織中測定Chemerin mRNA，結(jié)果顯示肝臟Chemerin mRNA在NAFLD患者的肝臟中減少。妊娠期脂肪代謝紊亂，孕婦基礎(chǔ)代謝率高，營養(yǎng)物質(zhì)消耗增多，肝內(nèi)糖原儲備減少，對低糖耐受降低，肝臟的抗病能力下降，易并發(fā)肝臟疾病。因此，我們需要進(jìn)一步研究以確定Chemerin是否實際上導(dǎo)致妊娠期孕婦肝臟中脂肪的沉積，或者它是否僅僅是妊娠期孕婦脂肪和炎癥的產(chǎn)物，進(jìn)而導(dǎo)致肝臟疾病的進(jìn)一步發(fā)生。

2.5 Chemerin與妊娠合并胰腺炎

妊娠合并胰腺炎是妊娠期一種罕見但嚴(yán)重的疾病，母胎死亡率很高。妊娠期胰腺炎大多是膽道疾病、脂代謝異常等多種原因引起的胰腺內(nèi)胰酶激活，導(dǎo)致胰腺組織自我消化、水腫甚至出血、壞死等的炎癥反應(yīng)綜合征。Chemerin引起胰腺炎的具體機(jī)制尚不清楚,可能與其促炎癥作用有關(guān)。有研究已經(jīng)證實Chemerin有促進(jìn)炎癥作用，可促進(jìn)炎性因子如TNF-α、IL-6等表達(dá)，同樣，上述兩種因子也可促進(jìn)Chemerin表達(dá)，表明Chemerin可與炎性因子相互作用，引起級聯(lián)反應(yīng)，放大炎癥效應(yīng)。楊斌等[29]對124例慢性胰腺炎患者及100例體檢健康者進(jìn)行血清Chemerin水平檢測，結(jié)果顯示，慢性胰腺炎患者血清Chemerin水平明顯高于對照組，單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,Chemerin水平與慢性胰腺炎發(fā)病有關(guān)；多元Logistic回歸分析顯示血清Chemerin水平是慢性胰腺炎發(fā)病的獨立危險因子。Adrych等[30]研究顯示：非糖尿病和糖尿病慢性胰腺炎患者的血清Chemerin濃度均增加。可見，Chemerin可能通過促進(jìn)炎癥反應(yīng)進(jìn)而促進(jìn)胰腺炎的發(fā)病和進(jìn)展，但Chemerin在妊娠期胰腺炎疾病中的相關(guān)研究甚少，具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

2.6 Chemerin與妊娠合并甲狀腺疾病

常見的妊娠合并甲狀腺疾病是甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺功能減退。充足的甲狀腺激素對于簡單的妊娠和最佳的胎兒大腦發(fā)育非常重要,明顯的甲狀腺疾病與廣泛的不良產(chǎn)科和兒童發(fā)育結(jié)果有關(guān)。越來越多的研究表明，較輕微的甲狀腺功能障礙也與這些不良妊娠結(jié)局有關(guān)[31]。Li 等[32]調(diào)查新診斷的毒性彌漫性甲狀腺腫(GD)患者血清Chemerin與骨密度之間的關(guān)系，結(jié)果顯示GD患者Chemerin水平升高引起骨代謝負(fù)調(diào)控, Chemerin可間接引起GD。付永麗等[33]研究證實：甲亢患者的Chemerin 水平明顯升高，與甲狀腺激素成正相關(guān)，Chemerin也可能在自身免疫性甲狀腺疾病(IATD)促進(jìn)炎癥的發(fā)生進(jìn)而參與了自身免疫反應(yīng)的全過程。因此，可以推測Chemerin可能與甲狀腺疾病相輔相成，互為因果關(guān)系，但其與妊娠合并甲狀腺疾病的相關(guān)機(jī)制還有待進(jìn)一步的研究。

2.7 Chemerin與妊娠合并胎兒生長受限

胎兒生長受限(FGR)是影響5%～10%妊娠的病癥，并且是圍產(chǎn)期死亡的第二大常見原因[34]。研究表明，Chemerin可能通過促使NK細(xì)胞的聚集，進(jìn)而促進(jìn)妊娠早期血管重塑，可使胎盤血流量減少，灌注下降，影響胎兒的生長，在早期妊娠過程中發(fā)揮重要作用[35]。Gonzalvo等[36]研究表明，CMKLR1是由APC表達(dá)的趨化性受體，例如樹突細(xì)胞，巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞，通過免疫組織化學(xué)檢測Chemerin，CMKLR1配體與發(fā)炎的內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)，內(nèi)皮細(xì)胞在相應(yīng)條件下促進(jìn)樹突細(xì)胞粘附，并以CMKLR1依賴性方式遷移，所以Chemerin的產(chǎn)生促進(jìn)樹突狀細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞單層中的遷移，可能引起血管收縮，導(dǎo)致妊娠并發(fā)癥，如HDP，進(jìn)一步影響胎兒的生長發(fā)育，導(dǎo)致胎兒生長受限。但也有研究顯示，胎兒生長受限孕婦的外周血樹突細(xì)胞與正常孕婦和未孕婦女相比顯著減少[37]。因此可以推測，Chemerin可能在妊娠合并FGR中發(fā)揮著重要的作用，其相關(guān)機(jī)制還有待進(jìn)一步挖掘。

2.8 Chemerin與自然流產(chǎn)

近年來，Chemerin在早期流產(chǎn)中的作用引起人們的廣泛關(guān)注。范芳芳等[38]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)胚胎停止發(fā)育時，Chemerin 呈低表達(dá)或表達(dá)迅速下降, Chemerin 的含量顯著低于正常妊娠女性。Yang等[39]將正常妊娠(30人)和早期流產(chǎn)(28人)者納入研究，采取他們的靜脈血，測量了空腹胰島素，空腹血糖，總膽固醇，高密度脂蛋白膽固醇，甘油三酯，Chemerin和激素，包括FSH，E2， P，PRL，LH和T，研究Chemerin與多囊卵巢綜合征(PCOS)患者的流產(chǎn)發(fā)生的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)正常妊娠患者的體質(zhì)量指數(shù)(BMI)，空腹胰島素(FINs)，胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)和Chemerin水平較低，調(diào)整BMI后，只有Chemerin與PCOS患者的流產(chǎn)發(fā)生有關(guān)。Yang等[40]檢測20例早期正常孕婦和20例早期自然流產(chǎn)婦女蛻膜組織中Chemerin和CMKLR1的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)Chemerin/CMKLR1信號通路的抑制可導(dǎo)致胚胎流產(chǎn)，并且Chemerin/CMKLR1可能通過調(diào)節(jié)ERK1/2磷酸化在維持早孕中起重要作用。由此可見，Chemerin在早期妊娠維持中有重要意義，血清Chemerin有可能作為生物標(biāo)志物鑒定具有流產(chǎn)風(fēng)險的孕婦，并且可以從預(yù)防策略中受益。

3 展望

Chemerin與產(chǎn)科高危妊娠相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展有著密切的聯(lián)系，但其具體發(fā)生機(jī)制還不明確，由于各研究之間存在顯著的異質(zhì)性，而且研究大多都是橫斷面的研究，無法完全避免發(fā)表偏倚，所以無法建立Chemerin水平與產(chǎn)科高危妊娠相關(guān)疾病之間的因果關(guān)系，因此需要進(jìn)一步的前瞻性隊列研究來證實這些發(fā)現(xiàn)，希望后期Chemerin的研究能為診治產(chǎn)科高危妊娠相關(guān)疾病提供更重要的臨床思路。