劉 丹，曾圣雅，周吉銀

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，重慶 400037，fairyfair@126.com)

嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法(Chimeric antigen receptor T-cell Immunotherapy，CAR-T)是一種通過T細(xì)胞基因改造實(shí)現(xiàn)腫瘤靶向殺傷的免疫治療技術(shù)。它通過基因轉(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)，把識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原的單鏈抗體和T細(xì)胞活化序列的融合蛋白表達(dá)到T細(xì)胞表面，經(jīng)過純化、體外擴(kuò)增和活化，輸注回患者體內(nèi)[1]，通過釋放穿孔素、顆粒酶素B 等直接殺傷腫瘤細(xì)胞，同時(shí)還通過釋放細(xì)胞因子募集人體內(nèi)源性免疫細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療腫瘤的目的，而且還可形成免疫記憶T細(xì)胞從而獲得特異性的抗腫瘤長(zhǎng)效機(jī)制。

自從2013年，CAR-T被Science評(píng)為腫瘤免疫治療的重大科學(xué)突破，受到了學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、制藥公司的廣泛關(guān)注[1]。CAR-T細(xì)胞免疫療法對(duì)多種血液腫瘤顯示了非常好的臨床效果，對(duì)實(shí)體瘤治療雖然有些障礙，但也表現(xiàn)出了非常大的潛力。2017年8月，諾華公司CAR-T細(xì)胞免疫療法(CTL019，商品名：Kymriah)獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，用于治療25歲以下急性淋巴細(xì)胞白血病的復(fù)發(fā)或難治性患者，標(biāo)志著CAR-T的療效、安全性和生產(chǎn)流程都獲得FDA正式認(rèn)可，成為全球首個(gè)上市的自體細(xì)胞CAR-T療法[2]。2017年10月，Kite Pharma(現(xiàn)已被吉列德收購(gòu))的CAR-T療法(Yescarta)上市，是首個(gè)針對(duì)特定類型非霍奇金淋巴瘤的基因療法。CAR-T療法無疑已成為腫瘤免疫治療領(lǐng)域中新的國(guó)際研究熱點(diǎn)。我國(guó)CAR-T研究也呈現(xiàn)蓬勃發(fā)展的態(tài)勢(shì)，在 Clinical Trials.gov 網(wǎng)站上檢索到，截至2018年7月，我國(guó)登記開展CAR-T臨床研究的項(xiàng)目有170余項(xiàng)，僅次于美國(guó)。CAR-T細(xì)胞免疫療法屬于一個(gè)新興領(lǐng)域，有許多需要解決的問題，又有許多新的技術(shù)不斷涌入，尚未有足夠的數(shù)據(jù)去評(píng)估其潛在風(fēng)險(xiǎn)，在臨床研究中存在諸多的倫理審查挑戰(zhàn)。

1 CAR-T技術(shù)存在的倫理問題

1.1 監(jiān)管不明確

一邊是對(duì)新藥物和新療法充滿期待的癌癥患者，一邊是高速發(fā)展的細(xì)胞免疫療法，處在中間的是負(fù)責(zé)監(jiān)管和審查新藥物和新療法的政府機(jī)構(gòu)。任何國(guó)家的監(jiān)管都會(huì)面臨這樣的困境：過嚴(yán)，不利于科學(xué)的進(jìn)步發(fā)展；過松，又可能使新技術(shù)的應(yīng)用陷入失控的局面。國(guó)內(nèi)醫(yī)療環(huán)境以及在政策制定上的相對(duì)滯后，有部分臨床研究機(jī)構(gòu)以醫(yī)療技術(shù)的方式開展臨床治療，或者在臨床科研倫理通過的情況下，開展部分臨床試驗(yàn)。相對(duì)于藥物臨床試驗(yàn)，國(guó)家對(duì)此類新技術(shù)的監(jiān)管顯得寬松，CAR-T的臨床研究相對(duì)廉價(jià)，且進(jìn)入門檻低。一般來說，只要取得臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資質(zhì)的三級(jí)甲等醫(yī)院就能開展。

由于不同國(guó)家和地區(qū)的監(jiān)管體系不同，監(jiān)管理念和監(jiān)管方式的差異進(jìn)一步拉大了主要醫(yī)療市場(chǎng)如中國(guó)和美國(guó)之間的差異性。和規(guī)則明晰的美國(guó)不同，國(guó)內(nèi)對(duì)細(xì)胞免疫療法的態(tài)度含糊不定，在監(jiān)管歸屬的問題上也幾經(jīng)波折。國(guó)內(nèi)對(duì)于醫(yī)藥醫(yī)療技術(shù)的管理分為醫(yī)藥、醫(yī)療器械和醫(yī)療技術(shù)三大類。前兩類歸國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局管理，后一類歸原國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)管理。原先細(xì)胞治療歸屬于第三類醫(yī)療技術(shù)，2015年國(guó)務(wù)院推行簡(jiǎn)政放權(quán)，原衛(wèi)計(jì)委發(fā)布《關(guān)于取消第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準(zhǔn)入審批有關(guān)工作的通知》后極大地推動(dòng)了以CAR-T為代表的生物創(chuàng)新技術(shù)的發(fā)展。在監(jiān)管缺位的情況下，國(guó)內(nèi)一些小型生物科技公司和醫(yī)院進(jìn)行收費(fèi)合作，將CAR-T作為臨床應(yīng)用，通過醫(yī)院內(nèi)部審批、簽訂免責(zé)協(xié)議等方式應(yīng)用于癌癥晚期患者。這樣的“灰色地帶”使得公司和醫(yī)院獲得了收益，客觀上也一定程度上造福了部分患者，但是其中存在著巨大的醫(yī)療和道德風(fēng)險(xiǎn)。2016年“魏則西事件”發(fā)生，原衛(wèi)計(jì)委叫停了細(xì)胞免疫療法的臨床應(yīng)用，細(xì)胞免疫治療被限定為只能開展臨床研究。直到2017年12月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《細(xì)胞制品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》，指出細(xì)胞制品將按藥品評(píng)審原則進(jìn)行管理，基本結(jié)束其由“第三類醫(yī)療技術(shù)”向“藥品”監(jiān)管的過渡期，為未來發(fā)展鋪平了道路。

1.2 安全性問題

CAR-T細(xì)胞治療在治療癌癥方面取得了顯著的療效，具有傳統(tǒng)療法所不具備的優(yōu)勢(shì)，但依然面臨著挑戰(zhàn)。CAR-T細(xì)胞免疫療法和其他新技術(shù)應(yīng)用研究一樣，存在極大風(fēng)險(xiǎn)和不確定性。作為一種全新的活細(xì)胞治療藥物，細(xì)胞因子風(fēng)暴和脫靶效應(yīng)是CAR-T療法的主要安全問題，其次是神經(jīng)毒性和腫瘤溶解綜合征。細(xì)胞因子風(fēng)暴是免疫細(xì)胞在CAR-T治療過程中暴發(fā)性的大量分泌的細(xì)胞促炎因子而造成的非特異性的炎癥反應(yīng)。CAR-T誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴是不可避免的，臨床上需要密切觀察，及時(shí)應(yīng)對(duì)，降低對(duì)患者的安全威脅。除了細(xì)胞因子風(fēng)暴，脫靶效應(yīng)也是CAR-T治療過程中致命的副作用。由于CAR-T抗原的靶向性非常強(qiáng)，對(duì)表達(dá)相應(yīng)抗原的腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞都具有攻擊性，從而造成器官衰竭等嚴(yán)重后果[3]。CAR-T療法是基因治療與細(xì)胞治療技術(shù)的結(jié)合，具有因存在基因整合或細(xì)胞復(fù)制的可能而帶來二次腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)；另一方面，由于受試者個(gè)體差異，再加上細(xì)胞治療國(guó)內(nèi)尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，即使采用已經(jīng)進(jìn)行過充分驗(yàn)證的工藝，仍然難以保證所制備目的細(xì)胞的質(zhì)量，療效也會(huì)存在差異。

1.3 知情同意

CAR-T細(xì)胞免疫療法作為一種新的免疫治療技術(shù)，其治療方案的擬定也必須根據(jù)受試者的腫瘤類別及所處分期、所接受過的治療、采集樣本時(shí)的身體狀況或與上一次治療的間隔時(shí)間以及每個(gè)受試者的T細(xì)胞的亞群的比例等的把握做適當(dāng)調(diào)整。它是一種臨床研究，并非成熟的治療方案。不少研究者在實(shí)踐中存在用“臨床治療”代替“臨床研究”的說法，使受試者在知情同意過程中存在“治療性誤解”的情況發(fā)生。有的研究者渴望避免標(biāo)準(zhǔn)治療帶來的不幸后果，可能會(huì)高估這類新技術(shù)潛在的好處而低估其風(fēng)險(xiǎn)。也有研究者為了研究成果，向患者隱瞞病情，誤導(dǎo)甚至強(qiáng)迫患者參加臨床研究。這不僅嚴(yán)重違反了倫理的自愿原則，還會(huì)降低患者的依從性，延誤病情，損害患者利益。

1.4 基因信息保密

CAR-T細(xì)胞免疫療法涉及基因信息，受試者對(duì)其基因信息有保密、維護(hù)、支配等相關(guān)權(quán)利。有研究者為了利益，有意將受試者的基因信息泄露給不法組織；也有研究者在試驗(yàn)過程中由于疏忽造成受試者基因信息泄露，這都將對(duì)受試者隱私造成極大損害。因此，研究者必須采取安全措施，保護(hù)受試者研究數(shù)據(jù)的機(jī)密性。研究者不得私自向?qū)W校、收容所、保險(xiǎn)公司、公安、司法部門、社會(huì)組織等機(jī)構(gòu)提供受試者基因信息，危害受試者利益[4]。

2 倫理審查要求

倫理審查制度在我國(guó)是一項(xiàng)新鮮事物，要考慮到國(guó)情和文化的差異，有關(guān)生物醫(yī)學(xué)研究的倫理審查制度仍處于建設(shè)中。雖然《細(xì)胞制品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》已于2017年年底前落地，文件對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品的開發(fā)及研究要求作了進(jìn)一步細(xì)化。但這種情形同歐美國(guó)家相比仍有較大差距。在歐美國(guó)家，細(xì)胞免疫臨床方案的申請(qǐng)、執(zhí)行、應(yīng)用等環(huán)節(jié)的倫理審查均較為嚴(yán)格。美國(guó)FDA下面的生物制品評(píng)估和研究中心負(fù)責(zé)對(duì)基因治療、細(xì)胞治療的安全性和有效性的評(píng)價(jià)。生物制品評(píng)估和研究中心負(fù)責(zé)對(duì)CAR-T的安全、生產(chǎn)和控制數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估，從而確保其是否可以進(jìn)行臨床應(yīng)用[5]。據(jù)歐洲藥品管理局資料，CAR-T療法須先后經(jīng)專利藥品委員會(huì)、高級(jí)治療委員會(huì)和歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)后方可獲得臨床應(yīng)用。針對(duì)我國(guó)細(xì)胞治療的現(xiàn)狀，相關(guān)政策、法規(guī)也在逐步地規(guī)范中。CAR-T細(xì)胞免疫療法臨床研究總體尚不令人滿意，關(guān)鍵的技術(shù)難題有待克服，嚴(yán)格的監(jiān)管和倫理審查是必要的。因此，為了規(guī)范我國(guó)細(xì)胞治療發(fā)展，促進(jìn)醫(yī)學(xué)倫理學(xué)原則與生物醫(yī)學(xué)臨床研究緊密結(jié)合，對(duì)我國(guó)CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)臨床研究的倫理審查要求提出以下建議。

2.1 安全第一

在任何情況下，科學(xué)的利益、患者的利益、重大的社會(huì)利益等都不能凌駕于當(dāng)前受試者的安全福利之上。美國(guó)FDA對(duì)諾華的CTL019正式進(jìn)行專家組投票之前，曾公開表示，有效性并不是首要關(guān)注的點(diǎn)，安全性才是重點(diǎn)。倫理上必須重點(diǎn)關(guān)注其安全性，特別是將CAR-T技術(shù)應(yīng)用于臨床研究審查。由于CAR-T技術(shù)的特殊性，研究療效的不確定性，研究成果的巨大商業(yè)潛力等問題，倫理委員會(huì)應(yīng)區(qū)別于一般臨床研究項(xiàng)目，對(duì)其進(jìn)行科學(xué)規(guī)范的倫理審查。指定1～2名專業(yè)相關(guān)的委員作為主審，必要時(shí)聘請(qǐng)獨(dú)立顧問，以增強(qiáng)倫理審查的可靠性和權(quán)威性。同時(shí)，倫理委員會(huì)須對(duì)研究者資質(zhì)和實(shí)驗(yàn)室條件等進(jìn)行綜合評(píng)估。一個(gè)質(zhì)量可控的臨床研究，必須建立在一個(gè)良好的質(zhì)量保證體系里面。這對(duì)于保證受試者安全、保障其權(quán)益具有更現(xiàn)實(shí)的意義。CAR-T研究需要實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)與臨床團(tuán)隊(duì)緊密配合，始終把受試者的人身安全和健康權(quán)益放在優(yōu)先地位。由于現(xiàn)階段CAR-T療法的作用機(jī)制尚不完全清晰，因此其安全性監(jiān)測(cè)應(yīng)貫穿于整個(gè)研究過程，并制定應(yīng)急處理事件的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。

2.2 風(fēng)險(xiǎn)受益比

目前，倫理委員會(huì)判定一項(xiàng)研究的風(fēng)險(xiǎn)主要是憑委員直覺，而直覺總是有偏倚。因此，為了使倫理委員會(huì)委員對(duì)研究的風(fēng)險(xiǎn)受益比有更好的判定，使用規(guī)范的研究風(fēng)險(xiǎn)系統(tǒng)評(píng)估比直覺更準(zhǔn)確可信。當(dāng)且僅當(dāng)受試者獲得的治療受益和人類所獲得的科學(xué)知識(shí)遠(yuǎn)大于對(duì)受試者的風(fēng)險(xiǎn)，且風(fēng)險(xiǎn)最低化。在帶來預(yù)期受益的同時(shí)，受試者承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)是合理的，這樣的風(fēng)險(xiǎn)受益比是可接受的。倫理委員會(huì)既要慎重對(duì)待各種潛在的風(fēng)險(xiǎn)，但又不可因噎廢食，要在“不傷害”和“有利”之間找到平衡點(diǎn)[6]。在倫理審查中，微觀層面要作風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)估，以保障受試者的權(quán)益。宏觀層面，也要認(rèn)真平衡科學(xué)利益和倫理利益，總的原則是人的利益優(yōu)先，努力做到科學(xué)與倫理的平衡，既保證患者的健康安全又能保障研究結(jié)果的可靠性，實(shí)現(xiàn)雙贏[6]。

2.3 公平和尊重

招募受試者要貫徹“公正平等”原則，以尊重受試者隱私和自主權(quán)的方式選擇適合的、自愿的、知情的受試者，認(rèn)真評(píng)價(jià)受試者的負(fù)擔(dān)、預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)與受益比，切實(shí)保護(hù)他們的健康和權(quán)益。CAR-T技術(shù)進(jìn)入臨床研究時(shí)間較短，對(duì)長(zhǎng)期治療效果尚無完全評(píng)價(jià)，既不能把晚期癌癥患者視為必然的“犧牲品”，也不能把他們排除在細(xì)胞治療的大門之外。因此，客觀公正的倫理審查尤為重要。

2.4 嚴(yán)格知情同意

知情同意是倫理審查的重點(diǎn)之一。在進(jìn)行人體試驗(yàn)前，受試者有權(quán)利知情，研究者有義務(wù)告知，研究背景、試驗(yàn)過程、相關(guān)注意事項(xiàng)以及對(duì)受試者可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)和受益等應(yīng)在知情同意書中給予充分表述。研究者應(yīng)尊重和保障受試者是否參加研究的自主決定權(quán)，盡可能以受試者可接受的方式告知各種潛在的風(fēng)險(xiǎn)和受益，并提供評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)受益比的方法。對(duì)于具有某些宗教信仰的受試者，研究者應(yīng)告知CAR-T屬于血液制品，尊重并理解受試者的宗教信仰，防止使用欺騙、利誘、脅迫等手段使受試者同意參加研究，并允許受試者在任何階段無條件退出研究，始終將受試者權(quán)益放在第一位。

2.5 免費(fèi)和補(bǔ)償/賠償

目前，CAR-T細(xì)胞免疫療法在國(guó)內(nèi)都是以免費(fèi)、自愿的方式做深入臨床研究和探索。受試者參加研究不得收取任何研究相關(guān)費(fèi)用，但應(yīng)得到餐補(bǔ)、交通補(bǔ)貼等相應(yīng)補(bǔ)償。如果因?yàn)镃AR-T技術(shù)本身或細(xì)胞回輸后臨床處理不及時(shí)等造成嚴(yán)重不良反應(yīng)受到傷害甚至死亡，受試者應(yīng)及時(shí)獲得免費(fèi)治療，并根據(jù)國(guó)家相關(guān)法律法規(guī)得到相應(yīng)的賠償。倫理委員會(huì)審查知情同意書時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注此內(nèi)容，這對(duì)于維護(hù)受試者權(quán)益具有更直接的意義。

2.6 強(qiáng)化跟蹤審查

倫理委員會(huì)有責(zé)任和義務(wù)開展CAR-T細(xì)胞免疫研究項(xiàng)目的過程監(jiān)管，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)確定合理的跟蹤審查頻率。每一項(xiàng)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，都必須嚴(yán)格按照臨床研究的倫理審查要求進(jìn)行會(huì)議審查，確保其科學(xué)性和倫理性；且項(xiàng)目獲批后將嚴(yán)格執(zhí)行跟蹤審查，并定期對(duì)實(shí)驗(yàn)室、病房等進(jìn)行實(shí)地訪查，以確保受試者的權(quán)益不受損害。相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)和倫理委員會(huì)必須對(duì)整個(gè)研究過程進(jìn)行及時(shí)有效地監(jiān)管，并翔實(shí)地保存所有相關(guān)文檔[7]。

3 結(jié)語

我國(guó)的CAR-T細(xì)胞治療研究雖然較國(guó)外整體起步較晚，但后期發(fā)展突飛猛進(jìn)。隨著技術(shù)準(zhǔn)入門檻及行業(yè)管理規(guī)范的提升，我國(guó)的細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)將迎來快速發(fā)展。國(guó)家衛(wèi)生行政部門應(yīng)針對(duì)我國(guó)國(guó)情，盡快健全法律法規(guī)、制定技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，形成細(xì)胞免疫療法倫理規(guī)范以及在國(guó)家層面對(duì)細(xì)胞免疫療法研究領(lǐng)域進(jìn)行重點(diǎn)支持，推動(dòng)我國(guó)CAR-T細(xì)胞免疫療法臨床研究的快速發(fā)展，惠及更多的癌癥患者[3]。倫理委員會(huì)委員和倫理工作人員應(yīng)加強(qiáng)相關(guān)新知識(shí)的學(xué)習(xí)，從受理CAR-T技術(shù)臨床研究項(xiàng)目到倫理審查都嚴(yán)格對(duì)接政策法規(guī)，及時(shí)有效地審查細(xì)胞治療技術(shù)項(xiàng)目的倫理問題，始終堅(jiān)持“尊重、公正、不傷害”的倫理原則，確保涉及CAR-T細(xì)胞治療研究符合倫理規(guī)范，力求受試者風(fēng)險(xiǎn)最小化和受益最大化。