羨一心，王 莉，宋麗芳

(鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院/河南省兒童醫(yī)院/鄭州兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州450000)

病毒性腦炎是由各種病毒侵入腦實(shí)質(zhì)引起的炎癥綜合征，發(fā)熱、頭痛、腹瀉及嘔吐等為其主要臨床癥狀，依據(jù)病情可分為輕癥與重癥，輕癥者無需治療，可自行緩解，但重癥者發(fā)病迅速，且極易留下神經(jīng)系統(tǒng)等后遺癥，甚至導(dǎo)致死亡，嚴(yán)重威脅患兒的生命健康與安全[1]。雖然目前臨床缺乏特異性治療措施，但通過亞低溫手段可有效控制病情，避免其持續(xù)惡化，且近年來咪達(dá)唑侖被廣泛用于臨床，取得了滿意的臨床效果。何雙龍等[2]采用亞低溫聯(lián)合咪達(dá)唑侖治療重癥病毒性腦炎的療效顯著，可抑制患兒體內(nèi)血清β內(nèi)啡肽與神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)的釋放，避免患兒神經(jīng)功能被持續(xù)損害。本研究采用咪達(dá)唑侖聯(lián)合亞低溫治療用于重癥病毒性腦炎患兒，觀察其療效及對腦脊液白細(xì)胞介素6(IL-6)、NSE、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)及水通道蛋白4(AQP4)水平的影響，為臨床治療該病提供理論依據(jù)與參考，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2016年1月至2018年1月鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院收治的重癥病毒性腦炎患兒150例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合重癥病毒性腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；頻繁出現(xiàn)抽搐或者持續(xù)驚厥；伴有呼吸衰竭等腦干癥狀；明顯的意識障礙和昏迷；發(fā)病年齡<14歲；經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患兒家屬均對本研究知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染者；心、肝、腎等重要器官功能不全或障礙者；有精神病史者；有咪達(dá)唑侖藥物過敏史者。以隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組75例。觀察組患兒中，男性43例，女性32例；年齡3～12歲，平均(7.13±1.14)歲；流行性乙型腦炎28例，流行性腮腺炎性病毒腦炎23例，水痘腦炎16例，單純皰疹病毒腦炎8例。對照組患兒中，男性42例，女性33例；年齡3～12歲，平均(7.16±1.12)歲；流行性乙型腦炎26例，流行性腮腺炎性病毒腦炎24例，水痘腦炎17例，單純皰疹病毒腦炎8例。兩組患兒的一般資料相似，具有可比性。

1.2 方法

對照組患兒給予苯巴比妥那、布洛芬，輔助冰敷、酒精等降溫，大劑量注射丙種球蛋白，脫水降顱內(nèi)壓，維持水、電解質(zhì)平衡及抗病毒等綜合治療，采用T1亞低溫治療區(qū)儀控制體溫于33～35 ℃，治療5 d后采用自然復(fù)溫法復(fù)溫。觀察組患兒在對照組的基礎(chǔ)上加用咪達(dá)唑侖注射液(規(guī)格：2 ml∶2 mg)，首次給藥劑量為0.15 mg/kg，靜脈注射；之后以1.0～6.0 μg/(kg·min)劑量持續(xù)靜脈滴注。兩組患兒均連續(xù)治療6個月。

1.3 觀察指標(biāo)

對比兩組患兒的臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況的差異。所有患兒均行腰椎穿刺，取靜脈血3～5 ml，以3 000 r/min離心10 min，收集血清，于-20 ℃低溫保存；在1星期內(nèi)采用酶聯(lián)免疫吸附法測定NSE、MMP-9、AQP4、IL-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

顯效：臨床癥狀與生命體征明顯改善，且肌力提高≥2級；有效：臨床癥狀與生命體征有所好轉(zhuǎn)，且肌力提高≥1級；無效：臨床癥狀與生命體征無任何改善，甚至出現(xiàn)惡化?？傆行?(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床療效比較

觀察組患兒的總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患兒臨床療效比較[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases(%)]

2.2 兩組患兒治療前后NSE、MMP-9和AQP4水平比較

治療后，兩組患兒的NSE、MMP-9和AQP4水平較治療前明顯降低，且觀察組患兒上述指標(biāo)水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患兒治療前后NSE、MMP-9和AQP4水平比較Tab 2 Comparison of levels of NSE, MMP-9 and AQP4 between two

2.3 兩組患兒治療前后炎性因子水平比較

治療后，兩組患兒的IL-6、TNF-α水平較治療前明顯降低，且觀察組患兒明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患兒治療前后炎性因子水平比較Tab 3 Comparison of levels of inflammatory factors

2.4 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 4 Comparison of adverse drug reactions between two groups [cases(%)]

3 討論

病毒性腦炎是兒科常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，其發(fā)病形式多樣，臨床表現(xiàn)各異，發(fā)病率較高。重癥病毒性腦炎常會導(dǎo)致患兒遺留不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，如癲癇、癱瘓及智力低下等，嚴(yán)重影響患兒的生活質(zhì)量[4]。雖然目前尚無特效的治療方法，但依據(jù)病毒性腦炎的發(fā)病機(jī)制可知，免疫功能的紊亂失調(diào)與疾病的產(chǎn)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)[5]，IL-6、TNF-α在機(jī)體免疫應(yīng)答中發(fā)揮了重要作用[6]，而NSE、MMP-9和AQP4水平也可及時、早期反映腦損傷程度，因此將上述指標(biāo)作為判斷病情的重要標(biāo)志[7]。

亞低溫是臨床常用的治療手段，可有效緩解患兒腦缺血再灌注后引起的神經(jīng)元損傷，在一定程度上保護(hù)腦屏障，還能減少腦能量的代謝，減少乳酸在腦組織中的積壓，進(jìn)而加快神經(jīng)功能的恢復(fù)；另外，亞低溫療法能夠抑制細(xì)胞的凋亡、白三烯的生成與炎性因子的釋放，從而減少對腦組織的病理性損傷，可及時改善患兒的臨床癥狀，緩解病情[8-9]。張孝興等[10]采用亞低溫聯(lián)合納洛酮治療病毒性腦炎患兒，發(fā)現(xiàn)其能顯著降低炎性因子水平，保護(hù)神經(jīng)元，改善腦部神經(jīng)功能。咪達(dá)唑侖因其鎮(zhèn)靜、安眠及抗焦慮等作用，最早作為麻醉劑在臨床上使用，該藥在生理pH的環(huán)境下，可逐漸轉(zhuǎn)化為高親脂性物質(zhì)，并快速進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，因此具有起效快、快速到達(dá)病灶等優(yōu)勢，能夠顯著提高臨床療效；且咪達(dá)唑侖具有較高的安全性，其半衰期短，能夠快速代謝，不會導(dǎo)致患兒血壓、心率及血氧飽和度等出現(xiàn)異常變化[11-12]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒的總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，與王麗[13]的研究結(jié)果一致。尉娜等[14]的研究結(jié)果表明，重癥組患兒的NSE、MMP-9及AQP4水平明顯高于輕癥組，因此認(rèn)為腦脊液NSE、MMP-9及AQP4水平可作為臨床早期判斷病毒性腦炎病情嚴(yán)重程度的重要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。本研究中,治療后，兩組患兒的NSE、MMP-9、AQP4、IL-6及TNF-α水平較治療前明顯降低，且觀察組患兒上述指標(biāo)水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示治療后觀察組患兒的腦損傷改善情況優(yōu)于對照組。觀察組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，猜測可能與咪達(dá)唑侖能夠有效維持血壓、心率及呼吸狀態(tài)的穩(wěn)定有關(guān)，與袁強(qiáng)等[15]的研究結(jié)果一致。

綜上所述，咪達(dá)唑侖聯(lián)合亞低溫治療用于重癥病毒性腦炎患兒的療效明確，可能與顯著降低NSE、MMP-9、AQP4、IL-6和TNF-α水平有關(guān)，且不良反應(yīng)少。