袁越

一提到乳腺癌的預(yù)防，很多人首先都會想到X線篩查。確實(shí)，很多國家的政府醫(yī)療機(jī)構(gòu)都會推薦40歲（或50歲）以上的婦女每年做一次乳腺X線檢查，力爭提早發(fā)現(xiàn)病灶。因?yàn)槠鸫a從理論上來講，癌癥越早發(fā)現(xiàn)，治愈率就越高。

但是，越來越多的證據(jù)表明，乳腺癌早期篩查并不一定能夠降低乳腺癌病人的死亡率，起碼作用遠(yuǎn)不如大家想像得那么大。比如一項(xiàng)針對荷蘭婦女的研究發(fā)現(xiàn)，2012年荷蘭乳腺癌婦女死亡率確實(shí)比1989年（大規(guī)模X線篩查開始的那一年）降低了34%，但其中的28%要?dú)w功于治療手段的進(jìn)步，早期篩查的貢獻(xiàn)不到5%。

與此同時，比利時婦女的乳腺癌死亡率同樣也下降了34%，但是比利時婦女開展大規(guī)模乳腺癌篩查的時間要比荷蘭晚15年，顯然不能用乳腺癌篩查來解釋。

為什么會出現(xiàn)這種情況呢？答案就在于很多早期的乳腺癌病灶很可能一輩子都不會惡化，因此也就不會造成任何危害。但如果被發(fā)現(xiàn)了，幾乎肯定會讓這名婦女產(chǎn)生嚴(yán)重的焦慮感，促使她去做很多不必要的預(yù)防措施，甚至包括乳腺切除，其結(jié)果不一定好。

有人曾經(jīng)做過計(jì)算，每減少3名～4名乳腺癌死亡病例，就需要至少篩查一萬名婦女，這其中將會導(dǎo)致120名～140名婦女被誤診，從而帶來不必要的傷害。

既然X線篩查不一定靠譜，那么乳腺癌基因診斷的情況又如何呢？答案是：要看你的造化。

目前流行的乳腺癌基因診斷大都把目標(biāo)集中在BRCA1和BRCA2這兩個基因上。這兩個基因號稱是乳腺癌基因，但其實(shí)它們都是很有用的基因，負(fù)責(zé)編碼DNA修復(fù)酶。如果這兩個基因出了差錯，導(dǎo)致DNA修復(fù)機(jī)制出了問題，乳腺和卵巢細(xì)胞就會開始積累基因突變，結(jié)果可想而知。

這其中，BRCA1比BRCA2更普遍，影響也更大。大多數(shù)人應(yīng)該都是從好萊塢明星安吉麗娜？朱莉那里聽到BRCA1的大名的。她有乳腺癌家族史，又通過基因檢測查出自己的BRCA1攜帶有一種很惡性的基因突變，于是毅然決定去做了乳房切除術(shù)，之后又切了卵巢，因?yàn)檫@個基因突變還會增加卵巢癌的風(fēng)險。

此事一經(jīng)媒體曝光，立刻引來了廣泛關(guān)注。很多婦女受朱莉的啟發(fā)，紛紛去做乳腺癌基因檢測，導(dǎo)致基因檢測行業(yè)股票大漲，媒體稱之為“安吉麗娜？朱莉效應(yīng)”（Angelina Jolie Effect）。

寫到這里必須補(bǔ)充一句，這里所說的基因檢測指的是真正的基因測序，不是如今滿大街都是的那種測祖源的廉價基因檢測。后者只需吐口吐沫就行了，測的是固定的幾個基因位點(diǎn)，價格要低廉得多。

可惜的是，豐滿的理想很快就遇到了骨感的現(xiàn)實(shí)。很多婦女發(fā)現(xiàn)，她們花大錢做完了基因檢測，也確實(shí)發(fā)現(xiàn)了BRCA1基因的異常突變，但醫(yī)生們卻不知道下一步應(yīng)該怎么做，這筆錢等于白花了，這是怎么回事呢？

原來，BRCA1是個很大的基因，有可能出錯的基因位點(diǎn)有好多個，到底哪個才是壞突變呢？這就需要依靠大數(shù)據(jù)分析了。要知道，這個致癌基因當(dāng)初之所以被發(fā)現(xiàn)，就是拜大數(shù)據(jù)所賜。研究人員分析了成千上萬個乳腺癌患者的基因，發(fā)現(xiàn)有很多突變都位于BRCA基因內(nèi)，這才終于把BRCA揪了出來。

根據(jù)權(quán)威的美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和遺傳組學(xué)學(xué)會（ACMG）統(tǒng)計(jì)，目前已經(jīng)確認(rèn)的BRCA1致癌突變一共有60個左右，如果你去做基因檢測，發(fā)現(xiàn)自己的基因突變是這60個之一，基本上就可以斷定你屬于乳腺癌高危人群，可以效仿朱莉了。事實(shí)上，朱莉攜帶的那個基因突變不但就在這個范疇之內(nèi)，而且屬于其中最厲害的突變之一，她這才決定立刻動刀，防患于未然。

但是，臨床上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的BRCA1基因突變有數(shù)千個之多，其中大約2500個屬于“疑似有害突變”，也就是說科學(xué)家們沒有過硬的證據(jù)，無法確定它們到底是好是壞，危險程度有多大。這種情況會讓病人和醫(yī)生左右為難，切除吧怕白切了，不切吧萬一今后得了癌癥怪誰呢？

事實(shí)上，就在朱莉動手術(shù)的第二年，就有4位病人切除乳房后卻發(fā)現(xiàn)她們攜帶的BRCA1突變是良性的。

解決這個問題有兩個辦法，其一是增加數(shù)據(jù)量，爭取每一個突變都收集到足夠多的病例。要想做到這一點(diǎn)，首先必須要求那些私人公司共享數(shù)據(jù)。比如在乳腺癌基因測序領(lǐng)域公認(rèn)的大佬是美國的麥利亞德基因公司（Myriad Genetics），該公司已經(jīng)測過上百萬乳腺癌患者的基因，其基因庫不但數(shù)量大，而且質(zhì)量很高。但是，這家公司投資了那么多錢測乳腺癌基因，目的就是要利用這些數(shù)據(jù)賺錢的，政府很難強(qiáng)迫他們公開這些數(shù)據(jù)，這就等于砸了人家的飯碗。

退一步說，即使這些私人公司愿意共享數(shù)據(jù)，也不一定就能滿足要求，因?yàn)锽RCA1的基因突變理論上至少有4000多種可能性，其中肯定有很多基因突變屬于罕見突變，人群中的攜帶者數(shù)量本來就極為稀少，其病例數(shù)量更是很難大到足以用來分析其好壞的程度。

解決問題的另一個辦法就是把這些基因突變拿到實(shí)驗(yàn)室里依次研究一遍，看看它們改變的到底是哪個氨基酸，是否會對DNA修復(fù)酶的正常功能有負(fù)面影響。但是，因?yàn)槿狈糜玫幕蚓庉嫻ぞ?，這個辦法費(fèi)時費(fèi)力，幾乎不可能完成。好在幾年前一種全新的基因編輯工具CRISPR–Cas9問世了，研究人員如獲至寶，紛紛將其運(yùn)用到基因研究領(lǐng)域當(dāng)中，其中就包括乳腺癌的基因檢測。

格里格？芬得利（Greg Findlay）是美國華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的博士生，他在導(dǎo)師杰？申杜雷（Jay Shendure）教授的指導(dǎo)下開發(fā)出了一套全新的測試方法，可以在很短的時間里只花少量的錢就把所有可能發(fā)生的BRCA1基因突變?nèi)佳芯恳槐椤?/p>

簡單來說，芬得利找到了一株人類細(xì)胞系，對BRCA1基因有很強(qiáng)的依賴性。如果該基因的功能稍微有點(diǎn)弱，細(xì)胞立刻就長不好了，甚至?xí)芸焖劳觥Ｋ肅RISPR–Cas9工具編輯了該細(xì)胞系的BRCA1基因，使得所有可能發(fā)生突變的4000多個位點(diǎn)全都發(fā)生至少一次突變。然后他把這群細(xì)胞在適當(dāng)條件下培養(yǎng)11天，再對BRCA1基因進(jìn)行定量測序，找出每一種突變的出現(xiàn)頻率。凡是出現(xiàn)次數(shù)符合預(yù)期的基因突變都應(yīng)該是不會致癌的，出現(xiàn)次數(shù)比預(yù)期少的突變則很可能是致癌的。

芬得利將研究結(jié)果寫成論文，發(fā)表在2018年9月12日出版的《自然》（Nature）雜志上。結(jié)果顯示，運(yùn)用這項(xiàng)技術(shù)篩查出來的惡性乳腺癌基因突變和已有的臨床數(shù)據(jù)相對照，符合率高達(dá)96%。

專家們評論說，該項(xiàng)研究成果雖然尚不能立刻用于臨床，但潛力巨大，有可能徹底改變癌癥基因篩查的格局。更重要的是，這項(xiàng)技術(shù)挑戰(zhàn)了“大數(shù)據(jù)”在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域至高無上的地位，或許今后科學(xué)家們可以對基因突變挨個進(jìn)行功能性研究，再也不用僅僅依靠大數(shù)據(jù)去推測其功效了。