張 炯 綜述 劉志紅 審校

前 言

慢性腎臟病(CKD)的組織病理學(xué)改變有其特殊性。早期的炎癥反應(yīng)、微循環(huán)改變，繼而發(fā)生灌注減少、組織缺氧，腎小球和腎小管間質(zhì)纖維化，最終腎組織廣泛的纖維病變形成，腎單位丟失和腎功能下降。腎臟纖維化是幾乎所有CKD進(jìn)展的關(guān)鍵因素[1-2]。目前臨床上對腎組織病變程度的評價主要依靠經(jīng)皮腎穿刺組織活檢病理學(xué)這一金標(biāo)準(zhǔn)。然而，腎活檢不僅有創(chuàng)傷性，還有取材的局限性，因而對于評估整個腎臟的纖維化程度可能存在偏差。

傳統(tǒng)的磁共振(MRI)技術(shù)不能對組織纖維化病變進(jìn)行成像。理論上，因為疤痕組織結(jié)構(gòu)的特殊性，其彌散分布應(yīng)該也存在異常特點。雖然，近來有用釓作為MRI造影劑，比如對心肌組織纖維化病變的MRI掃描[3]。但是，釓對腎臟，尤其是腎功能不全患者存在影響，因此該技術(shù)無法簡單復(fù)制到腎臟病領(lǐng)域應(yīng)用。

近來，功能磁共振(fMRI)已廣泛用于器官功能和病理生理改變的研究和臨床診斷。一些fMRI技術(shù)已經(jīng)應(yīng)用于評估腎臟組織灌注、腎組織氧合、腎間質(zhì)彌散以及細(xì)胞代謝和分子表達(dá)等，比如磁共振彌散加權(quán)成像(DWI)、彌散張量成像(DTI)、血氧水平依賴成像(BOLD)和磁共振彈性成像(MRE)等(表1)[4-8]。正是由于這些多參數(shù)MRI技術(shù)的無創(chuàng)性特點，可提供數(shù)字化的信息分析優(yōu)勢，以及可操作性強(qiáng)等特征，該類技術(shù)正逐步向臨床診斷應(yīng)用方向發(fā)展。本文重點討論如何利用新型的多參數(shù)功能MRI技術(shù)評估腎臟損害指標(biāo)，尤其是腎臟纖維化病變，達(dá)到評估CKD疾病程度的目的。

表1 部分功能磁共振技術(shù)在腎臟病中的應(yīng)用價值

纖維化是CKD進(jìn)展的共同途徑

組織纖維化是CKD進(jìn)展的最終共同病理改變，臨床提高腎臟纖維化病變的評估，可早期發(fā)現(xiàn)腎臟慢性化病變，對預(yù)后判斷具有重要的臨床意義。在纖維化病變的形成過程中，腎臟有兩個重要的病理生理指標(biāo)改變，一個是毛細(xì)血管減少、微循環(huán)血流量和供氧量下降，另一個是腎臟硬度改變。纖維化進(jìn)展過程往往伴隨毛細(xì)血管數(shù)量進(jìn)行性下降，導(dǎo)致腎實質(zhì)低灌注[1]。管周毛細(xì)血管血流量下降直接影響到腎小管上皮細(xì)胞的氧供，可導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞凋亡、炎癥細(xì)胞浸潤，促纖維化因子釋放，其正反饋效應(yīng)加速組織纖維化的形成和發(fā)展[2,9]。因此，毛細(xì)血管數(shù)量下降和低灌注不僅是纖維化導(dǎo)致的特殊病理生理改變，也是纖維化進(jìn)展的關(guān)鍵致病因素(圖1)。

腎臟纖維化的第二個關(guān)鍵病理學(xué)特征是隨著纖維化的進(jìn)展，腎臟硬度逐步增強(qiáng)。器官的硬度主要受細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)成分決定，細(xì)胞外基質(zhì)成分增多，成纖維細(xì)胞成分比例增加(圖1)，則組織的硬度增加[10]。有研究表明，成纖維細(xì)胞受轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)的影響，在硬度比較大的組織中數(shù)量明顯增加[11]。

目前準(zhǔn)確評估腎臟纖維化的方法是腎組織活檢，但腎活檢有很大的局限性。首先是有創(chuàng)性檢查，存在出血并發(fā)癥的風(fēng)險；其次，目前腎活檢均采用細(xì)針穿刺，取得的組織直徑約2 mm，僅能反應(yīng)不到1%范圍的腎臟組織形態(tài)學(xué)特征。纖維化病變在整個腎臟中往往非均一分布，腎活檢取材的局限性導(dǎo)致了病理分析天然存在的偏見。因此，現(xiàn)在臨床也需要一種新的，非創(chuàng)傷性的，并且能夠安全、準(zhǔn)確地評估腎臟整體纖維化程度的檢測手段。

磁共振彌散成像(diffusion MRI)

利用磁場強(qiáng)度不同來衡量水分子的運動，即彌散MRI不需要對比劑，通過彌散加權(quán)成像分析方法，同時分析水分子的直線運動，比如血流、尿流，以及細(xì)胞內(nèi)外水分子的自由無意運動。這種加權(quán)值以b值表示，較高b值增加對水分子運動敏感度的評估。最常用于MRI彌散成像分析的序列是表面擴(kuò)散系數(shù)(ADC)。該指標(biāo)同時整合了水分子隨機(jī)彌散和直線運動的量化值。不同病理狀態(tài)下，水分子的隨機(jī)運動和直線運動狀態(tài)均可能發(fā)生改變[12]。應(yīng)用不同b值或者生物組織中體素內(nèi)非相干性運動(IVIM)成像方法，研究者們已經(jīng)評價出彌散和灌注在整個ADC中的權(quán)重。纖維化病變中，彌散MRI可觀察到血流灌注下降；相反，由于細(xì)胞增殖，細(xì)胞密度增加，細(xì)胞膜成分相應(yīng)增加，細(xì)胞間水分子擴(kuò)散受限，因此可觀察到細(xì)胞增殖現(xiàn)象，此時ADC彌散下降。在腎臟纖維化進(jìn)程中，伴隨著微血管數(shù)量的減少，腎小管毀損加劇，纖維組織增生和細(xì)胞外基質(zhì)增多。這些病理改變可以表現(xiàn)在皮質(zhì)水分子運動下降，不論是灌注還是彌散。已有病例對照研究證實，與正常人群相比，CKD患者腎臟ADC總水平[13]和部分各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)值均明顯降低；而且，F(xiàn)A值的這種改變隨著腎功能惡化會進(jìn)一步下降[13-15]。

目前，還有其他一些反映彌散的MRI技術(shù)，比如彌散張量成像(DTI)，通過FA來分析水分子不同軸向的運動情況。當(dāng)組織正常結(jié)構(gòu)受到破壞的時候，水分子原來的軸向運動將會出現(xiàn)改變，如腎小管病變。因此，理論上腎小管組織病理學(xué)的改變應(yīng)該可以被DTI所識別。這些多參數(shù)序列已經(jīng)廣泛應(yīng)用于腦組織缺血性改變的評估[16]。

盡管上述這些研究提示總的ADC值和ADC灌注值的下降在一定程度上與腎組織纖維化程度和腎功能狀態(tài)有關(guān)，但是這種關(guān)聯(lián)并非在所有條件下均能很好地反映組織灌注情況。關(guān)于這一點的解釋，學(xué)界認(rèn)為可能是由于在CKD進(jìn)程中，很多因素可影響到ADC的測量。比如說，腎臟血流與血管內(nèi)容量相關(guān)，還受利尿劑和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制劑影響；還有，除了血流系統(tǒng)外，腎臟還有第二種液體流動體系，即腎小管承擔(dān)的尿流系統(tǒng)。因此，在一些由于血流、激素和機(jī)械因素導(dǎo)致尿流動力學(xué)改變的情況下，同樣會影響到ADC彌散值的水平[17]。當(dāng)然，與腎活檢不同，MRI能夠提供雙側(cè)腎臟整體信息，且能連續(xù)地、重復(fù)測量分析組織灌注和彌散水平變化，以此評估組織纖維化進(jìn)程。由于腎臟特殊的器官結(jié)構(gòu)，還能區(qū)分出皮質(zhì)區(qū)和髓質(zhì)區(qū)不同的組織灌注值[18]。其次，由于微血管數(shù)量的減少是組織損傷和纖維化發(fā)生的始動因素，因此，全腎范圍的灌注和彌散改變可能對組織纖維化的發(fā)生發(fā)展更具預(yù)測意義。

血氧飽和水平依賴成像(BOLD-MRI)

隨著組織微循環(huán)的改變，氧的供應(yīng)也隨之變化，最終導(dǎo)致組織局部氧合情況改變。利用組織病理生理學(xué)的這個特點，Ogawa等[19]報道了一種新的技術(shù)用于檢測組織氧合情況，即BOLD-MRI。該技術(shù)的原理是基于氧合血紅蛋白和脫氧血紅蛋白具有不同的磁場特性，紅細(xì)胞中的血紅蛋白在脫氧情況下表現(xiàn)為順磁性，因此在橫向馳援時間(T2*)上信號下降，由于磁場的不均一性，可以比較出這種下降的T2*比原本組織的T2要短。因此，可以通過獲得組織T2*加權(quán)信號來評估組織的氧合情況。

Prasad等[20]首先嘗試了BOLD-MRI在腎臟中的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)髓質(zhì)區(qū)T2*值低于皮質(zhì)區(qū)；隨后有報道證實了T2*值與組織氧分壓之間存在相關(guān)性[21]?，F(xiàn)在，已經(jīng)有多項研究嘗試明確是否可用BOLD-MRI方法，通過T2*值來對受損腎組織氧合情況進(jìn)行無創(chuàng)性檢測。盡管早年的一些研究認(rèn)為T2*值在CKD患者腎臟中下降[14,22]，但是越來越多的證據(jù)顯示不論CKD患者還是動物模型研究，只有到CKD晚期才會出現(xiàn)T2*值的下降，早期一般無變化[23]。同樣，CKD中T2*值的變化方式可能與多方面因素有關(guān)。首先，盡管由于CKD腎組織中微血管數(shù)量減少，導(dǎo)致腎組織血流和氧的運輸均下降，但是，這種改變可被其他因素多抵消，如腎臟固有細(xì)胞凋亡、新陳代謝減少，降低了組織對氧的消耗，抵消了氧運輸減少。所以，只有到終末期腎病階段，血流異常顯著下降，腎臟T2*才會出現(xiàn)下降。其次，由于CKD患者促紅細(xì)胞素生成素缺乏，常伴有貧血。隨著血紅蛋白含量的下降，腎臟去氧血紅蛋白的絕對值均下降，因此T2*值增加。最后，由于利尿劑、非甾體類抗炎藥和RAAS抑制劑對腎臟血流和腎小管功能有直接影響，均可能影響到T2*的變化[24]。

磁共振彈性成像(MRE)

實體臟器的硬度與纖維化程度有關(guān)，這種硬度的改變可以通過彈性成像技術(shù)檢測，該技術(shù)基于器官興趣部位的外部形態(tài)改變或震動力度變化。當(dāng)對器官施以一定的震動時，組織會產(chǎn)生剪切波，MRI可以獲得一組動態(tài)合成的圖像。不同硬度的組織對剪切波的傳播速度不一樣，組織硬度增加，比如纖維化組織，對較長波長的波傳播較軟組織和正常組織快。根據(jù)這些不同波形獲得的數(shù)據(jù)構(gòu)成了硬度地圖。MRE基于上述對組織硬度的檢測原理，已經(jīng)開始了在實體臟器上的應(yīng)用。有研究證實，可以用MRE來分析肝臟纖維化程度[25]。最初，在腎纖維化動物模型中，觀察到MRE數(shù)值改變與髓質(zhì)纖維化有關(guān)聯(lián)[26-27]，最近，腎移植領(lǐng)域研究發(fā)現(xiàn)，中重度纖維化腎臟MRE值高于輕度纖維化腎臟[28]。

盡管這些研究給未來的應(yīng)用和發(fā)展提供了不少空間，但是仍有大量有爭議的問題需要解決。第一，腎臟不同于肝臟，后者是一個均質(zhì)的器官，腎臟異質(zhì)性較強(qiáng)，因此腎臟整體MRE反映的水平是否與局部腎活檢取材所分析的纖維化一致。第二，腎組織的損傷，除了纖維化之外，可能還存在其他因素影響組織的硬度改變，比如血流變化、集合系統(tǒng)擴(kuò)張，組織水腫，等等。因此，MRE對纖維化的判斷需和不同的臨床情況結(jié)合起來，未來還需要很多的工作來證實該方法在腎臟應(yīng)用的可行性和實用性。

其他MRI技術(shù)

MRI還有其他一些新的技術(shù)，應(yīng)用于腎臟病的診斷。(1)磁化傳遞成像(MTI)。該技術(shù)利用偏振射頻脈沖飽和大分子，并通過兩類質(zhì)子庫中的質(zhì)子在足夠時間上的交換，以獲得自由水分子信號。研究發(fā)現(xiàn)MTI在輸尿管梗阻小鼠模型中可以評估腎臟病變的進(jìn)展(如細(xì)胞死亡、尿潴留和纖維化)[29]。(2)定量磁化成像(QSM)。文獻(xiàn)報道該序列在血管緊張素Ⅱ 1型受體缺乏小鼠中成功觀察到約50 μm大小的纖維化病灶[30]。(3)動脈自旋標(biāo)記(ASL)。ASL不依賴釓對比劑，而通過結(jié)合放射頻率和磁場梯度來標(biāo)記血流。ASL圖像可標(biāo)記出血流，減去未標(biāo)記血流的圖像信息，在后期處理上即可以顯現(xiàn)組織器官的血流成像[31]。最后，近來發(fā)展的分子MRI技術(shù)，利用分子探針來成像纖維化、疤痕成分。該檢查需要構(gòu)建識別纖維化膠原成分的MRI可識別分子探針[32]。

小結(jié):功能MRI技術(shù)的發(fā)展給我們提供了多種選擇來進(jìn)行整個腎臟纖維化程度的無創(chuàng)性檢查，這些方法從某種程度超越了腎活檢的局限性和安全性。本文著重介紹了三種MRI技術(shù)通過分析腎臟微循環(huán)狀態(tài)，氧合情況，以及組織硬度來反映整體腎臟纖維化程度。未來需要開展更多的研究工作，一方面，通過動物實驗，明確MRI對腎臟纖維化的評估和整個腎臟病理改變之間的關(guān)系；另外，開展臨床應(yīng)用研究，結(jié)合組織病理特點，提供MRI技術(shù)在CKD中的診斷價值。