李東明

(北京大學(xué)第三醫(yī)院皮膚科 北京大學(xué)第三醫(yī)院皮膚科真菌實(shí)驗(yàn)室，北京 100191)

皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染 (skin and skin structure infections，SSSI)是皮膚及其附屬器官以及皮下組織受病原體侵染后所引起的感染性疾病，是一組涉及多學(xué)科的疾病類群，包括細(xì)菌、真菌、病毒、寄生蟲等病原微生物所致的原發(fā)性和繼發(fā)性感染。由真菌所致的SSSI被稱為皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)真菌感染 (skin and skin structure fungal infections，SSSFI)。隨著傳統(tǒng)傳染性疾病的減少及細(xì)菌性感染的控制，真菌感染正逐漸成為影響國民健康的重要疾病。研究顯示：世界范圍內(nèi)淺部真菌病的患病率高達(dá)20%～25%，標(biāo)志著真菌已取代細(xì)菌而成為SSSI的主要病原體[1]。在許多國家，甲真菌病甚至成為發(fā)病率最高的皮膚病[2]，亦是糖尿病足的危險(xiǎn)因子[3]。未經(jīng)治療的深部SSSFI加重可使組織器官快速壞死，或播散入血，導(dǎo)致真菌敗血癥及膿毒血癥，甚至威脅生命[4-5]。近幾十年來，SSSFI發(fā)病率呈不斷增高趨勢，而其病原體的屬種多樣性及其在宿主體內(nèi)形態(tài)特征研究相對滯后，導(dǎo)致許多SSSFI不能正確地診斷和及時(shí)治療。

1 SSSFI臨床表型的多樣性

SSSFI臨床表型的多樣性給診斷帶來困難，易誤診。SSSFI臨床表型既包括體股癬、手足癬、甲真菌病、包皮龜頭炎、陰道炎等淺表類型，也包括經(jīng)典的著色芽生菌病、暗色絲孢霉病和透明絲孢霉病等類型，還包括癤、癰、蜂窩織炎、皮膚潰瘍、壞死性筋膜炎、壞死性血管炎、泛發(fā)性膿皰病、“過敏性皮炎”等特殊類型。這些特殊臨床表型難以正確診斷，主要原因是對這些疾病認(rèn)識不足，包括對病理活檢后組織中的病原菌形態(tài)學(xué)及病理學(xué)特點(diǎn)不能正確認(rèn)識。例如：彌漫性SSSFI易誤診為細(xì)菌性蜂窩織炎和筋膜炎等疾病[4]；不典型體癬常被誤診為濕疹皮炎；皮膚壞疽、潰瘍及肉芽腫形成則易誤診為淋巴瘤[6-7]。作者曾在一例經(jīng)多家醫(yī)院診斷為過敏性皮炎患者表皮中觀察到了球毛殼菌的子囊果 (見圖1)及大量的嗜酸細(xì)胞癌浸潤[8]，血管壁、血管內(nèi)膜及血栓中存在大量的細(xì)胞壁破壞的薄壁菌絲及多核巨細(xì)胞。在這些類型的感染中，真菌病原體在宿主組織中未形成典型菌絲或分生孢子，由此導(dǎo)致了病原體病理組織中的識別困難，并進(jìn)而影響了病理診斷而發(fā)生誤診[6]。誤診的結(jié)果或?qū)е录膊∵w延、或終生不愈、或感染加重?cái)U(kuò)散[8-9]、或因組織器官壞死而致不可逆的后遺癥，如足趾感染誘發(fā)的糖尿病足壞死、毛霉目真菌感染導(dǎo)致的面部中線性損毀等[6]；甚至成為威脅生命的感染，導(dǎo)致死亡[8-9]。

2 SSSFI診斷困難原因分析

SSSFI診斷困難的主要原因是病原真菌的分離鑒定困難。對致病真菌物種認(rèn)識的局限性影響了對非經(jīng)典病原真菌的實(shí)驗(yàn)室判定，進(jìn)而誤導(dǎo)臨床醫(yī)師對常見SSSFI的診斷。

圖1組織病理學(xué)檢查：“過敏性皮炎”患者表皮中發(fā)現(xiàn)球毛殼菌的子囊和子囊孢子 (過碘酸雪夫氏染色，×400)

Fig.1Histopathological examination: ascus and ascospores observed in the epidermidis of a patient with "allergic dermatitis" (periodic acid-Schiff's staining, ×400)

2.1 致病物種認(rèn)識局限性的影響

傳統(tǒng)的觀念認(rèn)為念珠菌是念珠菌性陰道炎 (Vulvovaginal candidosis, VVC)的致病菌，實(shí)驗(yàn)室一般用科馬嘉顯色培養(yǎng)基進(jìn)行病原體分離，培養(yǎng)結(jié)果限于念珠菌的幾個(gè)種，如白念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌和熱帶念珠菌等。另外，該培養(yǎng)基因中含有放線菌酮而抑制大多數(shù)絲狀真菌的生長，使許多機(jī)會性真菌不能成功分離，即使分離成功也往往鑒定為污染菌，使得許多臨床擬診為念珠菌性陰道炎的患者因分離不出念珠菌而不能診斷，導(dǎo)致久治不愈，甚至播散至全身[10]。Sobel等[11]在1993年曾報(bào)道了啤酒酵母所致的陰道炎，隨后又報(bào)道了毛霉性陰道炎[12]。近年來，陸續(xù)又有隱球酵母[13]、淡紫擬青霉[10]、鐮刀菌屬[14]所致“VVC”的報(bào)道。我國學(xué)者鄭能能和劉瑋對臨床擬診為VVC患者標(biāo)本進(jìn)行了病原體的基因?qū)W診斷，從標(biāo)本中直接提取DNA進(jìn)行基因鑒定，其結(jié)果除念珠菌屬真菌外，還檢測出莖點(diǎn)霉、曲霉、啤酒酵母、帚霉、擬青霉等15個(gè)物種，涉及子囊菌門、擔(dān)子菌門和卵菌綱等[15]。這些類群真菌與VVC病理狀態(tài)的關(guān)系需要進(jìn)行尚不能確定，序列鑒定結(jié)果亟待對病原體分離培養(yǎng)證實(shí)。作者曾在VVC標(biāo)本中成功分離出多屬種非念珠菌病原體，新近還從1位遷延30余年的VVC患者標(biāo)本中分離出我國少見報(bào)道的雙間柱孢霉，并在病理組織檢測到大量的節(jié)孢子。調(diào)整治療方案后患者獲得完全治愈。這些研究結(jié)果提示傳統(tǒng)的念珠菌性陰道炎遠(yuǎn)非是單一“念珠菌”導(dǎo)致。

2.2 侵染組織認(rèn)識局限性的影響

認(rèn)識局限性也影響了淺表SSSFI病原真菌的判斷，進(jìn)而影響少見或罕見物種所致疾病的診斷。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為SSSFI致病菌種多為嗜角蛋白真菌，主要有毛癬菌屬、小孢子菌屬、地絲霉屬等；還包括嗜脂酵母馬拉色菌，以及念珠菌、曲霉、鐮刀菌、枝頂孢霉等已知屬種[16-18]。但是，作者在對甲病原真菌多樣性的研究顯示，實(shí)驗(yàn)室分離的致病菌種遠(yuǎn)多于目前所分離和認(rèn)識的物種，涉及子囊菌門、擔(dān)子菌門和接合菌門30個(gè)屬、47個(gè)種。而其中多個(gè)物種如：雙間柱頂孢 (Neoscytalidiumdimidiatum≡Scytalidiumdimidiatum)、盧西坦棒孢 (Clavisporalusitaniae)、膠樣紅酵母 (Rhodotorulamucilaginosa)、黑附球菌 (Epicoccumnigrum)、鏈格孢有性型Lewiainfectoria、季也蒙念珠菌 (Candidaguilliermondii)的有性型Meyerozymaguilliermondii、戴爾凱氏有孢圓酵母 (Torulasporadelbrueckii)等少見或首次國內(nèi)分離物種，研究結(jié)果證實(shí)實(shí)際致病物種遠(yuǎn)多于目前所認(rèn)識的物種。這也解釋了為什么臨床擬診為SSSFI，而實(shí)驗(yàn)室報(bào)告為“陰性”的矛盾現(xiàn)象。

2.3 流行區(qū)域變遷的認(rèn)識

人口遷徙或菌種生態(tài)學(xué)變化導(dǎo)致流行區(qū)外的散發(fā)真菌感染診斷困難。傳統(tǒng)的觀念認(rèn)為有些真菌感染的發(fā)生呈地域性分布，如孢子絲菌屬感染在我國多個(gè)地區(qū)存在流行，主要集中在東北、華東等地區(qū)；馬爾尼菲籃狀菌 (Talaromycesmarneffei，既往為馬爾尼菲青霉，Penicilliummarneffei)常致艾滋病患者的終末期感染，成為東南亞及我國廣西等南部地區(qū)的地方性疾病。這些疾病在流行區(qū)以外，診斷困難[19]。流行于美國的雙相真菌所致的球孢子菌病 (coccidioidomycosis)、副球孢子菌病 (paracoccidioidomycosis)、皮炎芽生菌病 (blastomycosis)[20]、莢膜組織胞漿菌病 (histoplasmosis)等在我國陸續(xù)報(bào)道，但易誤診為結(jié)核等疾病，診斷多頗費(fèi)周折[21]。而由伊蒙菌屬 (Emmonsiaspp.)真菌所致的伊蒙病 (emmonsiosis，又為不育大孢子菌病)近年來流行區(qū)發(fā)生變化，先后在南非艾滋病患者中出現(xiàn)小的暴發(fā)流行[22]，且94%伴有SSSFI，又在印度艾滋病患者診斷出[23]。該病也在我國北京、廣州等地發(fā)現(xiàn)[20,24]，其中北京病例所涉及的菌株還為首次報(bào)道的新種[25]。

3 加強(qiáng)SSSFI研究的必要性

致病物種多樣性的研究不但可以促進(jìn)疾病的診斷研究，還使得原本不可治愈的疑難重癥的治愈成為可能，并可發(fā)現(xiàn)新物種。新物種的出現(xiàn)是物種進(jìn)化自然法則的結(jié)果，相對于人體疾病過程，也是新致病真菌及新疾病出現(xiàn)的必然規(guī)律。作者先后描述了外瓶霉新種——亞洲外瓶霉 (Exophialaasiaticasp. nov.)[26]，后者是著名菌學(xué)家王端禮先生及李若瑜教授等多年前從致死性鼻眶腦真菌患者分離的菌株，又命名和描述了“黑斑癬 (Nigramacula)”[27]及其組織中分離出的表皮假黑粉菌 (Coniosporiumepidermidissp. nov.)[28]，該屬真菌為首次發(fā)現(xiàn)的人類致病菌。前述對甲致病菌種多樣性的研究中分離的Candidagalli、Cyberlindnerajadinii、Lewiainfectoria和Paraconiothyriumhawaiiense等也是未曾在中國或國際上分離報(bào)道的物種[29]。此外，作者所在實(shí)驗(yàn)室對短梗霉屬[9]、紅酵母屬[30]、毛殼屬等[8]物種所致的疑難病例，都是在實(shí)驗(yàn)室病原體分離成功后，患者才得以診斷和治療。近期報(bào)道的交織帚枝孢霉SSSFI感染的病例中患者也輾轉(zhuǎn)了多家醫(yī)院[31]。由此可見，實(shí)驗(yàn)室病原體的判斷對疾病的診斷具有的重要的臨床意義。

4 小 結(jié)

目前對SSSFI致病真菌的認(rèn)識有待于提高，常規(guī)菌株分離及種類鑒定方法有待于完善，臨床表型致病菌之間的關(guān)系不明確。因此開展SSSFI臨床表型與致病菌種物種多樣性及其相關(guān)性的研究亟待進(jìn)行。擴(kuò)展SSSFI臨床表型及其致病真菌種類研究不但可以促進(jìn)疾病的診斷研究，使得原本不可治愈的疑難重癥的治愈成為可能，還可以發(fā)現(xiàn)新物種。