劉龍奇，趙元立，蘇亦兵，王昊，葉迅，陳曉霖，馬力，王科大

心房黏液瘤是最常見的原發(fā)性心臟腫瘤[1]，黏液瘤通常單發(fā)，目前所報(bào)道的多發(fā)黏液瘤病例極少，臨床表現(xiàn)為栓塞和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累病例可達(dá)26%[2-6]，而其中最主要表現(xiàn)為缺血性卒中[4，6-7]。左心房黏液瘤引起腦栓塞的報(bào)道很多，但黏液瘤切除術(shù)后導(dǎo)致延遲動(dòng)脈瘤形成則比較罕見。顱內(nèi)多發(fā)動(dòng)脈瘤是心房黏液瘤的遲發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，目前為止，對于黏液瘤性動(dòng)脈瘤的認(rèn)識大多來自個(gè)案報(bào)道或回顧性研究，但關(guān)于其確切的發(fā)病機(jī)制及自然病史仍不清楚。在目前所有報(bào)道的病例中，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤既可保持穩(wěn)定、不變[8-12]，也可呈漸進(jìn)性增大擴(kuò)張以及新發(fā)動(dòng)脈瘤[8，13-14]，所報(bào)道的心房黏液瘤從手術(shù)切除到確診顱內(nèi)動(dòng)脈瘤潛伏期的長短也有較大差異。顱內(nèi)多發(fā)動(dòng)脈瘤可能在黏液瘤手術(shù)之前即被確診，亦可能在術(shù)后多年后才被發(fā)現(xiàn)[8，14-16]，更多學(xué)者認(rèn)為顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的形成是發(fā)生在心房黏液瘤切除術(shù)之后[16-18]。雖然手術(shù)切除心臟原發(fā)病灶可以有效預(yù)防早期神經(jīng)系統(tǒng)栓塞癥狀，但是并不能完全避免顱內(nèi)動(dòng)脈瘤形成等遲發(fā)并發(fā)癥[13，19]，對于心房黏液瘤所致顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的治療也沒有明確有效的治療方案及標(biāo)準(zhǔn)。就目前所報(bào)道數(shù)據(jù)，心房黏液瘤患者中顱內(nèi)動(dòng)脈瘤發(fā)病率遠(yuǎn)高于普通人群。但黏液瘤性動(dòng)脈瘤的確切發(fā)病率并不明確，亦缺乏相關(guān)回顧性研究報(bào)道[20]。因此，本項(xiàng)研究旨在探究顱內(nèi)動(dòng)脈瘤在具有明確心房黏液瘤病史人群中的發(fā)病情況。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 選擇2002年1月-2009年12月在北京安貞醫(yī)院因左心房黏液瘤行手術(shù)切除腫瘤，并經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)診斷的患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)診斷為黏液瘤患者；②黏液瘤位于左心房；③無起搏器和鋼板、螺絲釘置入等，可接受磁共振成像檢查；④向患者告知疾病相關(guān)情況，征得同意者。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 對納入患者的性別、年齡、病理學(xué)診斷結(jié)果、術(shù)后時(shí)間、神經(jīng)系統(tǒng)功能等臨床資料進(jìn)行收集整理。

1.2.2 隨訪 電話隨訪，要求納入患者到北京天壇醫(yī)院行全腦數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）、計(jì)算機(jī)斷層掃描血管成像（computed tomography angiography，CTA）或磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）檢查，或于其當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行以上影像學(xué)檢查后反饋其檢查結(jié)果，篩查黏液瘤性顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的發(fā)病情況。

1.2.3 質(zhì)量控制方法 ①黏液瘤性顱內(nèi)多發(fā)動(dòng)脈瘤定義為具有明確黏液瘤病史，并經(jīng)神經(jīng)影像學(xué)檢查確診為顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的患者。②影像學(xué)檢查采取統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，并在影像學(xué)診斷的基礎(chǔ)上請一名腦血管病專業(yè)的具有10年以上資歷的神經(jīng)外科醫(yī)師驗(yàn)證診斷。③本課題將嚴(yán)格根據(jù)以上定義，對具有明確黏液瘤病史的患者進(jìn)行隨訪觀察。

1.3 結(jié)果處理 黏液瘤性顱內(nèi)多發(fā)動(dòng)脈瘤的發(fā)病率為經(jīng)影像學(xué)檢查診斷為顱內(nèi)動(dòng)脈瘤，并經(jīng)高年資神經(jīng)外科醫(yī)師驗(yàn)證診斷的病例數(shù)除以所有同意并行影像學(xué)檢查的病例數(shù)。

2 結(jié)果

83例患者中，男26例，女57例，年齡9～72歲，平均48歲。通過電話隨訪，獲取患者性別、年齡、病理學(xué)診斷結(jié)果、術(shù)后時(shí)間、神經(jīng)系統(tǒng)功能等資料，其中48例（58%）完整獲取其術(shù)后病歷資料。48例患者中有3例（6%）死亡，其中1例死因是術(shù)后3年顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂導(dǎo)致腦出血。32例患者拒絕接受影像學(xué)檢查，在接受影像學(xué)檢查的13例患者中，10例為女性，平均年齡42歲，2例診斷為顱內(nèi)動(dòng)脈瘤。

患者1，16歲，女性，13歲因左心房黏液瘤行手術(shù)切除原發(fā)病灶并病理證實(shí)診斷，于北京天壇醫(yī)院行DSA診斷為顱內(nèi)多發(fā)動(dòng)脈瘤，可見雙側(cè)大腦前動(dòng)脈、左側(cè)大腦中動(dòng)脈、左側(cè)大腦后動(dòng)脈遠(yuǎn)端多發(fā)梭形異常血管充盈，右側(cè)大腦中動(dòng)脈遠(yuǎn)端分支可見多發(fā)梭形異常血管充盈，左側(cè)大腦后動(dòng)脈遠(yuǎn)端分支可見梭形異常血管充盈（圖1）。主訴發(fā)作性頭暈伴肢體活動(dòng)障礙。

患者2，45歲，女性，35歲因左心房黏液瘤行手術(shù)切除原發(fā)病灶并病理證實(shí)診斷，于外院行CTA診斷為顱內(nèi)多發(fā)動(dòng)脈瘤，基底動(dòng)脈遠(yuǎn)端及兩側(cè)大腦后動(dòng)脈近端動(dòng)脈瘤，左側(cè)大腦后動(dòng)脈動(dòng)脈瘤，左側(cè)大腦中動(dòng)脈分支處動(dòng)脈瘤（圖2）。無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征。

3 討論

心房黏液瘤是最常見的原發(fā)性心臟腫瘤[1]，根據(jù)尸檢結(jié)果，預(yù)測其人群發(fā)病率為0.0017%～0.19%[21]，國外資料顯示75%位于左心房，20%位于右心房，5%位于其他部位。兒童到老年人均可發(fā)病[2-3，22]，好發(fā)年齡為30～50歲，女性多見[3-5，23]。黏液瘤通常單發(fā)，目前所報(bào)道的多發(fā)黏液瘤病例極少。臨床表現(xiàn)為栓塞和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，心臟和全身一般癥狀不明顯，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累病例可達(dá)26%[2-6]，而其中最主要表現(xiàn)為缺血性卒中[4，6-7]。左心房黏液瘤引起腦栓塞的報(bào)道很多，但黏液瘤切除術(shù)后導(dǎo)致延遲動(dòng)脈瘤形成則比較罕見。

心房黏液瘤遠(yuǎn)期并發(fā)癥包括顱內(nèi)動(dòng)脈瘤形成、腦內(nèi)或蛛網(wǎng)膜下腔出血及顱內(nèi)占位[6-7]。在合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的心房黏液瘤患者中，約17%的病例出現(xiàn)腦出血[6]，其可能原因?yàn)轱B內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂。Claudia St?llberger等[24]建議對此類病例應(yīng)盡早手術(shù)切除心房黏液瘤，恢復(fù)心臟功能，避免腫瘤發(fā)生惡變，減少腫瘤栓子脫落堵塞房室瓣開口或遠(yuǎn)處播散栓塞，并利用影像學(xué)手段對其顱內(nèi)動(dòng)脈瘤進(jìn)行隨訪觀察。

本文旨在研究在具有明確心房黏液瘤病史的人群中顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的發(fā)病率，最終接受影像學(xué)檢查的13例患者均無認(rèn)知功能障礙，其中2例患者經(jīng)DSA或CTA確診顱內(nèi)動(dòng)脈瘤，1例患者在心房黏液瘤切除術(shù)后3年因顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂出血導(dǎo)致死亡，黏液瘤性顱內(nèi)多發(fā)動(dòng)脈瘤發(fā)病率為21%（3/14）。

左房黏液瘤引起腦栓塞的報(bào)道很多。但黏液瘤切除術(shù)后導(dǎo)致延遲動(dòng)脈瘤形成則比較罕見。

自1894年Marchand首次報(bào)道左心房黏液瘤性顱內(nèi)多發(fā)動(dòng)脈瘤以來，國際上發(fā)表了數(shù)篇關(guān)于此類病例的個(gè)案報(bào)道[8-9，12-15，17，20，25-29]，以及回顧性研究[3-4，6-8，24-25]。目前對于黏液瘤性顱內(nèi)多發(fā)動(dòng)脈瘤尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的治療方案，雖然切除心臟原發(fā)病灶可以有效避免心臟癥狀及體循環(huán)栓塞風(fēng)險(xiǎn)，但是對于顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的形成并無明顯效果。

目前所報(bào)道的黏液瘤性顱內(nèi)多發(fā)動(dòng)脈瘤的發(fā)病率仍存在很大爭議。Vivien H Lee等[7]回顧性分析了74例具有明確心房黏液瘤病史的患者，發(fā)現(xiàn)其中9例具有神經(jīng)功能缺損癥狀，其中1例顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂出血，發(fā)病率為11%（1/9）。Elif Ekinci等[6]回顧了113例具有神經(jīng)功能缺損癥狀的患者，其中6例來自作者所在中心，107例為查閱文獻(xiàn)所得，發(fā)現(xiàn)11例顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者，發(fā)病率為10%（11/113）。Seung-Jae Lee等[4]報(bào)道在具有明確黏液瘤病史的人群中顱內(nèi)動(dòng)脈瘤發(fā)病率為2%（1/59），而在同時(shí)具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞癥狀和左心房黏液瘤的人群中，發(fā)病率為8%（1/13）。Laurent Pinede等[3]在29例因心房黏液瘤接受治療且合并神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者中發(fā)現(xiàn)3例（10%）顱內(nèi)動(dòng)脈瘤。Egl? Tamulevi?iūt?等[8]在回顧分析、對比一個(gè)涵蓋2246例顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者的數(shù)據(jù)庫和一個(gè)涵蓋40例左心房黏液瘤患者數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)，有1例患者同時(shí)存在于兩個(gè)數(shù)據(jù)庫中。

圖1 患者1數(shù)字減影血管造影檢查結(jié)果

圖2 患者2計(jì)算機(jī)斷層掃描血管成像檢查結(jié)果

本研究黏液瘤性顱內(nèi)多發(fā)動(dòng)脈瘤發(fā)病率較之前文獻(xiàn)所報(bào)道高，可能原因?yàn)楸狙芯繎?yīng)用現(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)檢查經(jīng)病理證實(shí)為左心房黏液瘤的患者中顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的陽性率，而之前所發(fā)表的回顧性研究文獻(xiàn)中診斷顱內(nèi)動(dòng)脈瘤缺乏影像學(xué)證據(jù)，這就使得一部分無明顯神經(jīng)功能缺損的未破裂顱內(nèi)動(dòng)脈瘤被漏診。另外，本文所選取的樣本均為左心房黏液瘤患者，更易引起栓塞癥狀和顱內(nèi)動(dòng)脈瘤形成[6]。

就目前研究所知，黏液瘤性顱內(nèi)多發(fā)動(dòng)脈瘤較普通人群中顱內(nèi)動(dòng)脈瘤發(fā)病率高。Monique Hm Vlak等[30]報(bào)道普通人群中未破裂顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患病率為3%。有文獻(xiàn)報(bào)道在＞30歲人群中，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤發(fā)病率為4%～6%[31]。Tae Yeon Jeon等[32]、Toru Horikoshi等[33]和Monique Hm Vlak等[30]分別報(bào)道顱內(nèi)動(dòng)脈瘤發(fā)病率為5%、3%、2%，而在前瞻性和回顧性血管造影檢查的研究中發(fā)病率分別為6%和4%[34]。顯而易見，未破裂的黏液瘤性顱內(nèi)多發(fā)動(dòng)脈瘤發(fā)病率高于普通人群中未破裂顱內(nèi)動(dòng)脈瘤發(fā)病率。

黏液瘤性顱內(nèi)動(dòng)脈瘤通常多發(fā)，紡錘形，多位于顱內(nèi)3～4級動(dòng)脈分支遠(yuǎn)端[8，25]。本研究中2例診斷為顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者，一例完全符合之前文獻(xiàn)所總結(jié)的特征，另一例顱內(nèi)動(dòng)脈瘤雖為多發(fā)，但其中直徑較大動(dòng)脈瘤位于中動(dòng)脈分叉處且為囊狀，另一動(dòng)脈瘤位于基底動(dòng)脈遠(yuǎn)端，且形狀不規(guī)則，目前已發(fā)表的文獻(xiàn)中雖有類似報(bào)道，但并不常見[8，14，25]。Mehmet Birhan Yilmaz等[14]報(bào)道了1例黏液瘤性顱內(nèi)多發(fā)動(dòng)脈瘤位于大腦中動(dòng)脈近端。Qifu Li等[9]報(bào)道1例黏液瘤性顱內(nèi)多發(fā)動(dòng)脈瘤患者，其顱內(nèi)動(dòng)脈近端、遠(yuǎn)端均受累。Vivien H Lee等[7]報(bào)道了1例黏液瘤性顱內(nèi)多發(fā)動(dòng)脈瘤位于左頸內(nèi)動(dòng)脈段，直徑3 mm，囊狀。

關(guān)于黏液瘤性顱內(nèi)多發(fā)動(dòng)脈瘤與腦梗死的相關(guān)性已有報(bào)道[8]，在本研究中，1例患者因心房黏液瘤切除術(shù)后3年顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂致出血而死亡。雖然黏液瘤性顱內(nèi)多發(fā)動(dòng)脈瘤可長時(shí)間保持穩(wěn)定不變[3，12，20，28]，但也有報(bào)道其可能持續(xù)增長[7-8，13，25，29]，甚至破裂出血[8，14，17]。

病理學(xué)研究認(rèn)為，心房黏液瘤大體組織標(biāo)本為質(zhì)軟松脆，灰白色，果凍或凝膠樣，腫瘤組織表面凹凸不平。Paul F. J. New等[35]詳盡描述了其病理學(xué)特征，灰白色黏液瘤組織將顱內(nèi)微小動(dòng)脈完全填塞，血管壁受損嚴(yán)重；瘤栓還能以附著在顱內(nèi)較粗大血管的形式，侵蝕穿透血管壁內(nèi)膜彈性層，表現(xiàn)為向外囊性擴(kuò)張，向腔內(nèi)呈向心性狹窄；其組織來源可能為內(nèi)皮細(xì)胞、心內(nèi)膜肌型細(xì)胞、胚胎性或多潛能間葉組織。Ernesto E. Salcedo等[36]和Hikaru Oyama等[19]通過免疫組化研究發(fā)現(xiàn)黏液瘤組織波形蛋白和S-100的染色陽性率高，更支持其來源于一類具有多種分化潛能的間葉細(xì)胞。

目前對于黏液瘤性顱內(nèi)多發(fā)動(dòng)脈瘤的形成機(jī)制仍存在爭議。一種學(xué)說認(rèn)為左心房黏液瘤在血流沖擊作用下腫瘤細(xì)胞栓子脫落，并隨血液經(jīng)體循環(huán)進(jìn)入顱內(nèi)血管，由于顱內(nèi)動(dòng)脈遠(yuǎn)端末梢管腔直徑小，造成瘤栓附著在局部微小動(dòng)脈壁上，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷、瘢痕形成，繼而引起顱內(nèi)動(dòng)脈瘤形成。腫瘤組織主要穿透內(nèi)彈性層，肌層受累最嚴(yán)重，某些血管階段整個(gè)基層被腫瘤組織破壞、替代，這樣可使得其在造影時(shí)不僅像真的動(dòng)脈瘤一樣呈瘤樣擴(kuò)張，還有造影劑明顯滯留的表現(xiàn)。種植在顱內(nèi)血管內(nèi)壁的腫瘤細(xì)胞有不同的生物學(xué)行為，不同的生長速度、方式，既可處于生長休眠狀態(tài)也可細(xì)胞壞死，這些可以解釋遲發(fā)性病變以及多樣的動(dòng)脈瘤形態(tài)。這種概括和假設(shè)可以用來解釋目前看到的各種臨床表現(xiàn)和影像學(xué)變化，但仍然缺乏足夠的證據(jù)。

本研究不足之處在于入組病例數(shù)較少，仍需進(jìn)一步大規(guī)模回顧性研究進(jìn)行驗(yàn)證。本文結(jié)果顯示顱內(nèi)動(dòng)脈瘤在具有明確左心房黏液瘤病史人群中的發(fā)病率為21%，在此特定人群中，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤發(fā)病率較普通人群高。本文建議，對于心房黏液瘤特別是左心房黏液瘤患者，不僅應(yīng)該將頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描作為常規(guī)檢查項(xiàng)目，更應(yīng)考慮應(yīng)用MRA、CTA或DSA等影像學(xué)手段篩查顱內(nèi)動(dòng)脈瘤發(fā)病情況。反之，對于顱內(nèi)多發(fā)動(dòng)脈瘤，特別是動(dòng)脈瘤形狀為紡錘形，位于顱內(nèi)3～4級動(dòng)脈分叉遠(yuǎn)端，應(yīng)行心臟彩色超聲以排除心臟黏液瘤。由于黏液瘤性顱內(nèi)多發(fā)動(dòng)脈瘤的自然史尚不清楚，國內(nèi)外對此尚無統(tǒng)一的治療方案。本文中兩例黏液瘤性顱內(nèi)多發(fā)動(dòng)脈瘤患者不具備手術(shù)指征，采取保守治療，定期復(fù)查心臟超聲及腦血管造影。