楊彬 馮文莉

(山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院皮膚科，太原 030001)

銀屑病是免疫介導(dǎo)的多基因遺傳性紅斑鱗屑性皮膚病，目前被認(rèn)為是一種由T細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的炎癥性疾病，Th1、Th17和Treg等細(xì)胞相互作用導(dǎo)致該病的發(fā)生，盡管激活銀屑病T細(xì)胞的抗原性質(zhì)仍有爭(zhēng)議[1]。近年來(lái)，微生物和銀屑病之間的聯(lián)系逐漸引起了學(xué)者的注意，他們認(rèn)為一些真菌會(huì)作為超級(jí)抗原激活特定T細(xì)胞引發(fā)、加劇和維持慢性炎癥。根據(jù)相關(guān)研究報(bào)道[2]，銀屑病患者的皮損中病原微生物的種類呈現(xiàn)多樣化的趨勢(shì)，并且真菌菌群的分布與健康個(gè)體不同，因此一些臨床上常見(jiàn)的病原真菌可能在銀屑病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著一定的作用。

1 銀屑病與真菌定植及感染共存

1.1 銀屑病患者念珠菌的定植與感染

在銀屑病患者的口腔、皮膚及糞便中，念珠菌定植比健康個(gè)體更常見(jiàn)[3]。Picciani等[4]研究發(fā)現(xiàn)，26%(37/140)的銀屑病患者口腔念珠菌感染檢測(cè)陽(yáng)性，而140名健康對(duì)照者中有0人檢測(cè)為陽(yáng)性；在這項(xiàng)研究中還發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重銀屑病患者(銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)> 12分)念珠菌感染的幾率較輕度或中度者更常見(jiàn)。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)念珠菌感染和銀屑病的嚴(yán)重程度之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)[3]。Sarvtin等[3]對(duì)100例銀屑病患者進(jìn)行檢測(cè)，在銀屑病患者的皮膚標(biāo)本中有15%分離出了念珠菌，而健康對(duì)照組僅為4%(P=0.045)；口腔標(biāo)本中，銀屑病患者60%分離出了念珠菌，而對(duì)照組僅有20%(P<0.01)。同時(shí)，用ELISA法對(duì)血清中針對(duì)白念珠菌的IgM、IgA、IgG的抗體水平進(jìn)行測(cè)定，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組，這表明銀屑病患者的皮膚白念珠菌定植與體液免疫應(yīng)答的降低相關(guān)聯(lián)。Lesan等[5]對(duì)70例銀屑病患者的口腔黏膜進(jìn)行檢測(cè)，在20%銀屑病患者和2.8%對(duì)照病例的口腔中檢測(cè)到白念珠菌(P=0.002)，但均無(wú)口腔念珠菌病的臨床癥狀。Chularojanamontri等[6]對(duì)60例銀屑病患者的口腔黏膜進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)念珠菌的定植率(30%)明顯高于健康對(duì)照組(13%)，且白念珠菌是分離出的主要念珠菌屬。

1.2 銀屑病患者中馬拉色菌的定植與感染

馬拉色菌是一種人類皮膚表面共生的嗜脂性酵母菌，在胸背部、頭面部等富含皮脂腺的部位較易存活。其參與一些淺表感染，如花斑糠疹、馬拉色菌毛囊炎和脂溢性皮炎，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)馬拉色菌在銀屑病發(fā)病中起著重要作用[7]。銀屑病病灶中具有豐富的脂質(zhì)含量,非常有利于馬拉色菌的生長(zhǎng)和繁殖。研究顯示，從銀屑病病灶中分離出的馬拉色菌同其他來(lái)源的馬拉色菌相比會(huì)引起更嚴(yán)重的銀屑病[8]。Narang等[9]曾報(bào)道了馬拉色菌毛囊炎、花斑糠疹的皮損轉(zhuǎn)變?yōu)辄c(diǎn)滴型銀屑病皮損的案例。因此有學(xué)者推測(cè)，馬拉色菌在銀屑病發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用，進(jìn)一步證實(shí)了馬拉色菌與銀屑病之間有關(guān)。吳凡等[10]對(duì)84例尋常型銀屑病患者進(jìn)行真菌檢查，其中40.48%的皮損中分離出了馬拉色菌，且病情較未檢出者嚴(yán)重。同時(shí)Takemoto等[2]報(bào)道馬拉色菌可使銀屑病患者病情反復(fù)、遷延并加重。

1.3 銀屑病指(趾)甲改變患者中真菌的定植與感染

銀屑病常累及指趾甲。健康的指(趾)甲，其甲板可作為一種天然的屏障對(duì)抗真菌的感染，而對(duì)于銀屑病患者，有缺陷的甲板可能會(huì)導(dǎo)致真菌感染。多項(xiàng)研究推測(cè)，銀屑病的指(趾)甲形態(tài)缺陷是誘發(fā)甲真菌病的因素，甲真菌病會(huì)對(duì)銀屑病指(趾)甲改變的發(fā)展起到促進(jìn)作用[11]。一項(xiàng)回顧性研究[12]中發(fā)現(xiàn)，最常見(jiàn)的銀屑病指(趾)甲變化是甲剝離(83.9%)，其次是甲下角化過(guò)度(51.6%)，在32.3%受影響最嚴(yán)重的指甲和27.4%受影響最嚴(yán)重的趾甲中發(fā)現(xiàn)了真菌生物，在指甲銀屑病嚴(yán)重程度指數(shù)(NAPSI)評(píng)分較高的指甲中最常分離的真菌41.9%是念珠菌屬，且 NAPSI 評(píng)分較高的指甲中真菌的總體分利率顯著高于NASPI評(píng)分較低的指甲(P<0.005)。同時(shí)另一項(xiàng)研究[13]表明，與對(duì)照組相比，銀屑病患者的甲真菌病患病率相對(duì)較高(23.53%)，并且NAPSI≥40且接受全身治療會(huì)增加銀屑病患者甲真菌病的風(fēng)險(xiǎn)。Klaassenet等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，與未受影響的人群相比，指甲受累的銀屑病患者中，甲真菌病的患病率較高。高達(dá)66%的銀屑病患者都會(huì)有指甲改變，銀屑病關(guān)節(jié)炎中指甲銀屑病的患病率更高[15]。

2 銀屑病與真菌定植或感染相互影響

一些真菌是存在于人體皮膚黏膜表面的條件致病菌，是引起皮膚淺表感染的主要原因。各種念珠菌可引起皮膚表面、口腔和生殖器黏膜的感染。在富含皮脂腺的皮膚區(qū)域，親脂性真菌如馬拉色菌是頭皮屑和脂溢性皮炎的常見(jiàn)原因。皮膚癬菌通常引起頭癬、體癬、股癬、足癬和甲真菌病。當(dāng)銀屑病患者皮膚黏膜的屏障功能受到破壞時(shí)，皮損處菌群失調(diào)從而引起上述機(jī)會(huì)性真菌的感染。最常見(jiàn)的淺表真菌感染部位為腋下、腹股溝、肘部、足部等濕度較大、通風(fēng)少的皺褶處，同時(shí)這些部位也為反向性銀屑病最常見(jiàn)的發(fā)病部位[16]。通過(guò)對(duì)138930人進(jìn)行研究評(píng)估[17]發(fā)現(xiàn)，銀屑病的患病率為2%，其中甲真菌病是銀屑病最常見(jiàn)的皮膚合并癥，發(fā)病率為7.8%。甲真菌病(3.4%)和足癬(3.1%)的治療需求最高?；貧w分析發(fā)現(xiàn)紅斑痤瘡(OR=1.40,95%CI 1.13～1.72)和毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(OR=1.25,95%CI 1.10～1.41)與銀屑病顯著相關(guān)，并得出這樣的結(jié)論：銀屑病患者合并皮膚病的風(fēng)險(xiǎn)增加，特別是真菌的感染。

銀屑病患者中馬拉色菌也可作為銀屑病惡化的觸發(fā)器。早在1873年，Rivolta等提出慢性斑塊型銀屑病或?qū)こＰ豌y屑病由馬拉色菌引起和加重的這一假設(shè)。有研究也表明，抗真菌劑酮康唑治療后可改善頭皮銀屑病的情況。在馬拉色菌的流行病學(xué)數(shù)據(jù)和分布中有一些差異：與正常皮膚相比，銀屑病皮損中馬拉色菌菌落計(jì)數(shù)較低，其原因可能是銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生的抗菌肽增多從而使銀屑病皮損中馬拉色菌減少，另一方面，抗菌肽也可能因馬拉色菌侵襲皮膚應(yīng)激易感角質(zhì)形成細(xì)胞而繼發(fā)增多，因此，馬拉色菌可能有助于觸發(fā)銀屑病損害[18]。吳凡等[10]對(duì)84例尋常型銀屑病患者進(jìn)行真菌檢查發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性患者血清中IL-2的表達(dá)水平高于陰性患者及健康對(duì)照組，提示馬拉色菌可能通過(guò)刺激機(jī)體上調(diào)IL-2的表達(dá)參與尋常型銀屑病的發(fā)生。

3 T淋巴細(xì)胞在銀屑病及念珠菌定植/感染中的作用

3.1 Th17/Treg平衡在白念珠菌感染時(shí)的作用

T淋巴細(xì)胞是白念珠菌感染的宿主適應(yīng)性免疫應(yīng)答的組成部分，其主要機(jī)制是通過(guò)將真菌抗原呈遞給幼稚的CD4+T細(xì)胞，從而產(chǎn)生4種Th細(xì)胞亞群(Th1、Th2、Th17和Treg)[19]。Th1反應(yīng)曾被認(rèn)為是對(duì)白念珠菌的主要防御性細(xì)胞反應(yīng)，然而這種觀點(diǎn)已被Th17應(yīng)答取代，目前認(rèn)為Th17細(xì)胞在宿主免疫中最重要的功能之一是防止真菌感染[20]。Th17 細(xì)胞是一種新發(fā)現(xiàn)的Th細(xì)胞亞群，因分泌IL-17 而得名。Th17細(xì)胞參與口腔和皮膚念珠菌病的免疫反應(yīng)，因此認(rèn)為Th17是口腔及皮膚抵抗白念珠菌感染的主要細(xì)胞類型。Th17細(xì)胞所產(chǎn)生的細(xì)胞因子在抗念珠菌感染應(yīng)答中的重要性在一些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中有直觀的表現(xiàn)，不能產(chǎn)生IL-23的小鼠對(duì)口腔念珠菌很敏感[21]，缺乏IL-17受體-A或IL-23p19的小鼠對(duì)口腔念珠菌和系統(tǒng)性念珠菌均較敏感[22]，因此Th17、IL-17和IL-23減少將增加真菌性皮膚及口腔感染的風(fēng)險(xiǎn)。事實(shí)上，有研究表明Treg細(xì)胞在抗真菌感染方面也發(fā)揮著重要作用。在口腔念珠菌感染中，Treg增強(qiáng)Th17反應(yīng)，而在胃腸道念珠菌感染時(shí)，Treg抑制Th17反應(yīng)，導(dǎo)致白念珠菌的定植減少，均對(duì)機(jī)體具有保護(hù)作用。但Treg是否會(huì)影響陰道和皮膚念珠菌感染時(shí)Th17的反應(yīng)，以及疾病的結(jié)果還有待確定，因此有學(xué)者猜測(cè)Treg細(xì)胞的減少可能增加白念珠菌感染的風(fēng)險(xiǎn)[23]。

3.2 Th17/Treg平衡在銀屑病發(fā)病時(shí)的作用

銀屑病是以T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥性疾[24],同時(shí)Th17/Treg的失衡也為銀屑病的發(fā)病機(jī)制之一[25]。Th17細(xì)胞也表達(dá) IL-23R，能迅速引起Th17細(xì)胞對(duì)由角質(zhì)形成細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞等細(xì)胞分泌的 IL-23的反應(yīng)，且大量產(chǎn)生的IL-23與Th17細(xì)胞表達(dá)的IL-23R結(jié)合來(lái)維持Th17細(xì)胞存活并大量增殖，同時(shí)分泌促炎性細(xì)胞因子[26]，從而引起銀屑病。有研究表明[27]，在銀屑病皮損中發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞及其下游效應(yīng)分子IL-17A表達(dá)水平增加，此外銀屑病皮損與正常皮膚相比也含有較高的IL-23 mRNA和蛋白水平。Treg細(xì)胞是另一類近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)的新型的抑制炎癥的Th細(xì)胞亞群。Treg細(xì)胞是一組具有免疫抑制作用的細(xì)胞群，表現(xiàn)在Treg細(xì)胞經(jīng)T淋巴細(xì)胞抗原(TCR)刺激活化后，抑制CD4+T和CD8+T淋巴細(xì)胞的增生[28]。有研究表明[29]，銀屑病患者皮損中Treg的數(shù)量增加，但其抑制活性降低，并且CD8+T和CD4+T細(xì)胞在銀屑病皮損中的表達(dá)量增加。

3.3 Th17/Treg平衡在銀屑病合并白念珠菌感染/定植時(shí)的作用

目前認(rèn)為，念珠菌感染及銀屑病的發(fā)生均與T淋巴細(xì)胞有關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)，念珠菌可以刺激一些細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而促進(jìn)銀屑病的發(fā)生發(fā)展，但銀屑病合并念珠菌感染時(shí)Th17/Treg平衡的改變及Th17、Treg細(xì)胞水平如何變化目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)明確報(bào)道，在未來(lái)仍需更多的基礎(chǔ)及臨床研究。在銀屑病合并念珠菌定植或感染時(shí)使用生物制劑是否需要提前預(yù)防或治療真菌感染國(guó)內(nèi)外尚無(wú)明確報(bào)道。

4 小 結(jié)

綜上所述，真菌定植及感染可能是引起銀屑病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的重要影響因素之一。首先銀屑病與真菌定植/感染共存，銀屑病患者中不僅有念珠菌、馬拉色菌的定植及感染，而且在銀屑病甲改變與甲真菌病互相影響。其次銀屑病與真菌定植/感染相互影響，不僅表現(xiàn)為銀屑病患者由于皮膚黏膜的屏障功能受到破壞時(shí)，皮損處菌群失調(diào)從而引起機(jī)會(huì)性真菌的感染，更表現(xiàn)在真菌作為超級(jí)抗原通過(guò)T細(xì)胞免疫產(chǎn)生作用影響銀屑病的發(fā)展。其中Th17、Treg細(xì)胞、IL-17、IL-23等細(xì)胞及細(xì)胞因子的變化較為復(fù)雜，在銀屑病合并念珠菌定植或感染時(shí)使用生物制劑是否需要提前預(yù)防或治療真菌感染，目前國(guó)內(nèi)外仍沒(méi)有統(tǒng)一定論。研究銀屑病和真菌感染之間的相互作用機(jī)制及相互影響，不僅會(huì)為相關(guān)藥物研究開(kāi)發(fā)提供新思路，也有利于今后提高臨床防治水平和改善銀屑病患者生活質(zhì)量。