董菊，張晨妍，許婧嫻，王均琴，阮秦莉，吳娟，婁雅楠

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué) 醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)院，江蘇 南京 210046； 2.南京中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，江蘇 南京 210046)

復(fù)方黃黛片(RIF)是中藥雄黃最具代表性的復(fù)方之一，藥劑組成主要包括雄黃、青黛、丹參、太子參4味藥。其中雄黃是君藥，含四硫化四砷，可誘導(dǎo)HL- 60、NB4、K562等白血病細(xì)胞凋亡；青黛配伍雄黃可增強(qiáng)其誘導(dǎo)凋亡作用；丹參及太子參則能增強(qiáng)砷劑對急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)細(xì)胞的抑制作用，同時益氣生血有利于機(jī)體恢復(fù)[1]。目前，已有較多臨床研究[2]結(jié)果表明，RIF單獨(dú)或聯(lián)合西藥治療APL，可以提高APL的完全緩解率、降低復(fù)發(fā)率等，并可能會減少APL治療常用藥物(維甲酸和三氧化二砷)的毒副反應(yīng)。但是這些臨床研究的質(zhì)量以及RIF治療APL的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)如何，目前尚沒有系統(tǒng)的分析和評價。為此，本研究擬采用循證醫(yī)學(xué)方法全面收集相關(guān)研究資料進(jìn)行meta分析，以全面客觀地評價RIF在治療APL中的臨床療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

根據(jù)國際循證醫(yī)學(xué)中心/Cochrane協(xié)作網(wǎng)工作手冊標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢索，檢索的數(shù)據(jù)庫包括Pubmed、Cochrane圖書館、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫(CBM)、中文期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國優(yōu)秀博士碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫、中國醫(yī)用信息資源系統(tǒng)(維普)。并在臨床試驗(yàn)論文或綜述的參考文獻(xiàn)中追蹤查閱相關(guān)文獻(xiàn)。外文數(shù)據(jù)庫以realgar、Realgar- Indigo naturalis formula、acute promyelocytic leukaemia為檢索詞，中文數(shù)據(jù)庫以雄黃、復(fù)方黃黛片、急性早幼粒細(xì)胞白血病為檢索詞。

1.2 文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量評價

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)設(shè)計類型為RIF聯(lián)合化療治療APL的隨機(jī)對照或半隨機(jī)對照研究；(2)觀察對象為APL患者，診斷符合張南之主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》中APL的診斷要點(diǎn)；(3)干預(yù)措施研究組為RIF單獨(dú)或與西藥合用，對照組為單純西藥治療；(4) 結(jié)局指標(biāo)至少包括下列1種：死亡率、復(fù)發(fā)率、長期(2年及以上)無病生存率、完全緩解率、不良反應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非隨機(jī)對照研究；(2)觀察對象的診斷不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；(3)聯(lián)合應(yīng)用其他中藥；(4)結(jié)局指標(biāo)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)。文獻(xiàn)由兩名評價員獨(dú)立選擇并評價質(zhì)量，按事先設(shè)計的提取表提取資料。方法學(xué)質(zhì)量采用改良Jadad評分標(biāo)準(zhǔn)[3]進(jìn)行評價，評分≥4為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用由Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行meta分析。以α=0.10為檢驗(yàn)水準(zhǔn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性時，采用固定效應(yīng)模型；否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果為分類變量，采用相對危險度(RR)和95%CI表示。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與質(zhì)量評價

共查到相關(guān)文獻(xiàn)142篇，發(fā)表時間為1999年至2017年；閱讀標(biāo)題及摘要后排除了121篇，篩選出21篇，獲取全文作進(jìn)一步評估，最終納入13個臨床研究[4- 16]，全部為已發(fā)表文獻(xiàn)，包括了848例患者。8篇文獻(xiàn)Jadad評分≥4，為高質(zhì)量研究，其余為低質(zhì)量研究。納入研究的特征見表1。

2.2 療效指標(biāo)比較

2.2.1 死亡率 7篇文獻(xiàn)[4- 5,7- 9,11- 12]報道了死亡率，meta分析結(jié)果見圖1。因異質(zhì)性檢驗(yàn)P>0.1，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示，RIF組與對照組相比，效應(yīng)統(tǒng)計量RR為0.42，95%CI為(0.25,0.71)，表明兩組死亡率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=3.26，P<0.05)，提示RIF用于治療APL可能會降低死亡率。

2.2.2 復(fù)發(fā)率 4篇文獻(xiàn)[5,7,12,15]報道了復(fù)發(fā)率，meta分析結(jié)果見圖2。因異質(zhì)性檢驗(yàn)P<0.1，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，RIF組和對照組比較，效應(yīng)統(tǒng)計量RR為0.25，95%CI為(0.07,0.85)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=2.22，P<0.05)，表明RIF組的復(fù)發(fā)率明顯低于對照組，提示RIF用于治療APL可能會降低其復(fù)發(fā)率。

表1納入研究的一般特征

納入研究實(shí)驗(yàn)組對照組病例數(shù)治療藥物病例數(shù)治療藥物結(jié)局指標(biāo)質(zhì)量評分謝淑君2017[4]14RIF+西藥16單純西藥完全緩解率、不良反應(yīng)、死亡率7王健等2017[5]25RIF+西藥20單純西藥完全緩解率、無病生存率、復(fù)發(fā)率、死亡率3王會朋等2016[6]40RIF+西藥40單純西藥不良反應(yīng)3董穎等2015[7]40RIF+西藥35單純西藥不良反應(yīng)、無病生存率、復(fù)發(fā)率、死亡率4陳江明等2014[8]15RIF+西藥13單純西藥完全緩解率、不良反應(yīng)、死亡率、無病生存率3韋惠琴等2013[9]8RIF+西藥14單純西藥完全緩解率、死亡率2王修平2013[10]10RIF+西藥10單純西藥不良反應(yīng)6ZHU等2013[11]108RIF+西藥112單純西藥完全緩解率、無病生存率、死亡率、不良反應(yīng)6.5宮經(jīng)新等2012[12]45RIF+西藥38單純西藥無病生存率、復(fù)發(fā)率、死亡率5焦志真2012[13]13RIF12單純西藥不良反應(yīng)6馮玉虎等2010[14]23白血康(同RIF)27單純西藥完全緩解率、不良反應(yīng)3郭明等2008[15]23RIF27單純西藥無病生存率、復(fù)發(fā)率4復(fù)方黃黛片Ⅱ期臨床試驗(yàn)協(xié)作組(錢林生等)2006[16]61RIF59單純西藥完全緩解率、不良反應(yīng)6

圖1RIF組與對照組死亡率比較的meta分析

圖2復(fù)方黃黛片組與對照組復(fù)發(fā)率比較的meta分析

2.2.3 無病生存率 6篇文獻(xiàn)[5,7- 8,11- 12,15]報道了兩組長期(2年及以上)無病生存情況。meta分析結(jié)果見圖3，因異質(zhì)性檢驗(yàn)P<0.1，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。結(jié)果顯示，RIF組和對照組長期無病生存率比較，效應(yīng)統(tǒng)計量RR為1.27，95%CI為(0.94,1.71)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=1.58，P>0.05)。表明現(xiàn)有研究尚不能得出RIF組的無病生存率高于對照組。

圖3RIF組與對照組長期無病生存率比較的meta分析

2.2.4 完全緩解率 7個研究[4- 5,8- 9,11,14,16]報道了關(guān)于完全緩解率的數(shù)據(jù)，meta分析結(jié)果見圖4。因無明顯異質(zhì)性(P>0.1)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。結(jié)果顯示RIF組和對照組之間完全緩解率比較的效應(yīng)統(tǒng)計量RR為1.01，95%CI為(0.97，1.06)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=0.66，P>0.05)，表明RIF組與對照組的完全緩解率差異無顯著性。

圖4RIF組與對照組完全緩解率比較的meta分析

2.2.5 不良反應(yīng) 所有文獻(xiàn)均報道了不良反應(yīng)，包括肝功能異常、胃腸道不適、心電圖異常等，而報道較多且有完整數(shù)據(jù)的主要是肝功能異常、胃腸道不適兩種。其中8篇[4,6,7- 8,10,13- 14,16]報道了肝功能異常，6篇[4,7- 8,13- 14,16]報道了胃腸道不適。對上述兩類研究數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析，結(jié)果見表2。RIF組與對照組相比，肝功能異常發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，合并后RR值為0.50，95%CI為(0.23，1.09)；但是胃腸道不適發(fā)生率RIF組明顯高于對照組，合并后RR值為1.54，95%CI為(1.06,2.04)，表明RIF用于治療APL可能會引起胃腸道不適的不良反應(yīng)增加。

表2RIF組與對照組不良反應(yīng)比較的meta分析結(jié)果

類 型實(shí)驗(yàn)組對照組Meta合并結(jié)果發(fā)生例數(shù)總例數(shù)發(fā)生例數(shù)總例數(shù)RR及95%CIP值肝功能損傷24231422260.50[0.23,1.09]0.08胃腸道不適48164301561.54[1.06,2.24]0.02

3 討 論

APL是一種造血系統(tǒng)的惡性疾病，屬于急性髓細(xì)胞白血病的特殊分型。相關(guān)報道顯示，APL在年輕人惡性腫瘤中發(fā)病率較高，若得不到有效治療，致死率極高[17]。維甲酸及三氧化二砷是目前臨床上APL治療的常用藥物，但是不少患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，并且有骨髓抑制、心臟毒性、肝功能損害等不良反應(yīng)[18]。因此，探索更加強(qiáng)效且副作用小的藥物是APL治療研究一個重點(diǎn)。RIF是近年來提出的APL綜合治療方案中的一種中成藥物，毒副作用較小，且能減少其他化療藥物的用量，有望能提高APL常用化療藥物的療效，并改善APL患者在化療期間的不良反應(yīng)[19]。為全面了解該方在APL治療中的臨床療效與安全性，本研究采用循證醫(yī)學(xué)方法收集相關(guān)研究資料并進(jìn)行了系統(tǒng)評價。

本系統(tǒng)評價共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的13個研究，對這些不同研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析，結(jié)果表明，RIF單獨(dú)或聯(lián)合西藥治療APL與單純西藥治療APL比較，主要結(jié)局指標(biāo)死亡率和復(fù)發(fā)率明顯降低；遠(yuǎn)期(2年以上)無病生存率出現(xiàn)升高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義；次要結(jié)局指標(biāo)完全緩解率兩組間亦未見有明顯差異；不良反應(yīng)方面，RIF組的肝功能異常發(fā)生率有所降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義；RIF組的胃腸道不適反應(yīng)發(fā)生率明顯高于單純西藥組。上述研究結(jié)果可以為RIF臨床上用于治療APL提供一定的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但由于本研究納入的所有研究均是國內(nèi)開展的臨床實(shí)驗(yàn)，也主要在國內(nèi)的醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表，且大多數(shù)研究的樣本量較小，所以本研究結(jié)果可能會存在一定的報告偏倚或發(fā)表偏倚，RIF治療APL的療效與安全性尚需更多大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)予以證實(shí)。