曹心宇，徐海燕

(南通市第一人民醫(yī)院 超聲科,江蘇 南通 226001)

原發(fā)性肝癌是較為常見的消化道惡性腫瘤，其發(fā)病率及死亡率僅次于胃癌[1]。發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，多數(shù)人認(rèn)為與病毒性肝炎、肝硬化和黃曲霉素等化學(xué)致癌物等相關(guān)[2]。臨床上多數(shù)原發(fā)性肝癌患者首要癥狀為肝區(qū)疼痛，而消化道癥狀主要表現(xiàn)為腹脹、食欲不振、腹瀉、惡心及嘔吐等。由于原發(fā)性肝癌癥狀缺乏特異性，大多數(shù)患者就診時(shí)往往處于中晚期而喪失了手術(shù)機(jī)會，而終末期的肝癌患者往往肝臟代償能力差，重要臟器功能下降，也不宜再行放化療及靶向治療；同時(shí)患者免疫功能低下，易導(dǎo)致腫瘤的快速復(fù)發(fā)與擴(kuò)散，從而引發(fā)多種并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅患者的生命健康[3- 4]。

高強(qiáng)度聚焦超聲(highintensityfocusedultrasound，HIFU)是近來新興的一種非侵入性治療實(shí)體腫瘤的超聲波熱消融技術(shù)，與手術(shù)及放化療相比，HIFU有選擇性殺傷腫瘤組織、無創(chuàng)、可重復(fù)性等優(yōu)點(diǎn)，為原發(fā)性肝癌的治療開辟了新的途徑[5]。本研究旨在分析原發(fā)性肝癌經(jīng)HIFU治療前后的情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2010年5月至2016年5月期間80例中晚期原發(fā)性肝癌患者為研究對象，其中男43例，女37例；年齡39～64歲，平均(46.4±13.7)歲。肝功能Child-Pugh分級：A級29例，B級51例。腫瘤TNM分期：Ⅱb期17例、Ⅲa期27例、Ⅲb期31例、Ⅳ期5例。腫瘤位置：肝左葉40例，肝右葉36例，尾葉4例。腫瘤個(gè)數(shù)：單發(fā)62例，多發(fā)18例。肝內(nèi)腫瘤大小為2.6～12.8cm，平均7.6cm；腫瘤≤5cm者18例，占22.5%，腫瘤>5cm者62例，占77.5%。所有患者治療后均門診隨訪3個(gè)月。本研究經(jīng)過本院倫理委員會批準(zhǔn)，患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 經(jīng)影像學(xué)及穿刺病理等檢查診斷明確的原發(fā)性肝癌患者；(2) 入院前未行手術(shù)、放化療等其他治療；(3) 綜合評估后確認(rèn)不宜手術(shù)治療；(4) 患 者預(yù)期生存期>3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 肝功能Child-Pugh分級為C級；(2) 可行手術(shù)及介入等治療者；(3) 失訪者。

1.3 HIFU治療方法

運(yùn)用北京源德公司生產(chǎn)的FEP-BY02型高能聚焦超聲腫瘤治療機(jī)。每日治療1次，必要時(shí)每日2次，每次治療時(shí)間40～80min。術(shù)前依據(jù)患者影像學(xué)(如B超或CT等)的檢查結(jié)果掌握腫瘤的局部解剖關(guān)系，并行體表定位后擬定治療方案。術(shù)中在B超實(shí)時(shí)引導(dǎo)下，依照腫瘤的大小及形狀采用由點(diǎn)至線至面至體的方法進(jìn)行消融，治療區(qū)域之間要相互重疊以免腫瘤殘留。治療參數(shù)：輸入功率0.3～1kW，有效治療深度2～14cm，實(shí)測焦點(diǎn)為3mm×3mm×8mm，效應(yīng)焦點(diǎn)為6mm×6mm×10mm，單點(diǎn)發(fā)射時(shí)間0.2～0.3s，單次發(fā)射次數(shù)60次，每次發(fā)射時(shí)間16s，兩次發(fā)射間隔14s。根據(jù)腫瘤大小、部位的治療10～30次。

1.4 免疫指標(biāo)的檢測

NK細(xì)胞活性采用APAAP酶標(biāo)法測定，NK細(xì)胞單克隆抗體由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院提供；LAK細(xì)胞活性采用MTT法測定[6]。血清IL-2采用羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司提供的酶聯(lián)免疫檢測試劑盒測定。

1.5 療效評估

(1) 比較所有患者HIFU治療前和治療后2周肝功能指標(biāo)、甲胎蛋白(AFP)及肝功能Child-Pugh分級的變化，ChildA級提示肝臟功能代償，ChildB級提示肝臟功能失代償，ChildC級提示肝臟功能嚴(yán)重失代償[7]；(2) 比較所有患者HIFU治療前和治療后2周臨床癥狀的改善情況；(3) 比較所有患者HIFU治療前和治療后2周臨床免疫學(xué)指標(biāo)的變化，包括NK細(xì)胞活性、LAK細(xì)胞活性及IL-2水平；(4) 比較所有患者HIFU治療前和治療后3個(gè)月疼痛視覺模擬評分(VAS)[8]，比較所有患者HIFU治療前和治療后3個(gè)月時(shí)體力狀態(tài)評分(KPS)[9]變化情況；(5)HIFU治療前及治療后3個(gè)月時(shí)，使用同一臺CT儀和B超儀觀察腫瘤影像學(xué)變化，并統(tǒng)計(jì)腫瘤大小改變情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 HIFU治療前后患者的肝功能指標(biāo)、AFP值及肝功能Child分級比較

與HIFU治療前比較，治療后患者肝功指標(biāo)改善，AFP值明顯下降(P<0.05)，Child-Pugh分級也明顯改善(P<0.05)，見表1。

2.2 HIFU治療前后患者臨床癥狀改善情況比較

與治療前比較，治療后所有患者腹脹、腹痛、惡心嘔吐、乏力、黃疸、腹水等均明顯減輕(P<0.05)，見表2。

2.3 HIFU治療前后患者臨床免疫學(xué)指標(biāo)變化情況比較

與治療前比較，HIFU治療后患者NK細(xì)胞活性、LAK細(xì)胞活性、IL- 2水平均顯著升高(P<0.05)，見表3。

表1 患者HIFU治療前后的肝功指標(biāo)、AFP值及肝功能Child分級變化比較例

表2 HIFU治療前后患者臨床癥狀改善情況比較例

組 別NK細(xì)胞活性/%LAK細(xì)胞活性/%IL-2/U·ml-1治療前27.3±15.929.9±13.826.6±11.9治療2周后46.8±16.442.7±14.238.0±12.4t值4.6324.2143.912P值<0.05<0.05<0.05

2.4 HIFU治療前后患者VAS及KPS評分變化情況比較

與治療前比較，HIFU治療后3個(gè)月患者的VAS評分和KPS評分均顯著改善(P<0.05)，見表4。

組 別VAS評分KPS評分治療前5.37±1.0959.2±16.2治療后3個(gè)月2.81±0.4283.1±17.0t值3.2514.263P值<0.05<0.05

2.5 HIFU治療后患者影像學(xué)變化

HIFU治療后3個(gè)月患者的B超和CT檢查發(fā)現(xiàn)，有7例病灶完全消失，動態(tài)增強(qiáng)CT顯示靶區(qū)內(nèi)組織無強(qiáng)化；37例病灶減?。?2例病灶大小穩(wěn)定但B超檢查顯示在同一條件下，腫瘤中心區(qū)回聲減弱，邊緣回聲增強(qiáng)；14例B超回聲中度增強(qiáng)，癌灶血流明顯減少；10例增大病灶中有1例門脈栓子部分恢復(fù)血流。經(jīng)治療后，腫瘤≤5 cm者46例，占57.5%；腫瘤>5 cm者34例，占42.5%，且腫瘤≤5 cm患者例數(shù)與治療前相比明顯增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

原發(fā)性肝癌中晚期患者，絕大多數(shù)生存期較短，且難以耐受手術(shù)、放化療等，僅能使用一些中藥及生物靶向藥物進(jìn)行治療，然而效果往往不佳[10]。HIFU作為一種無創(chuàng)的治療實(shí)體腫瘤的新方法，已逐漸成為當(dāng)今治療中晚期肝癌的一大熱點(diǎn)。其治療原理主要包括以下幾個(gè)方面：(1) 瞬時(shí)高溫效應(yīng)：HIFU治療原發(fā)性肝癌主要借助超聲波可穿透組織聚焦于深部靶區(qū)，讓治療局部瞬間升溫至100 ℃左右，使之發(fā)生凝固性壞死；(2) 破壞腫瘤滋養(yǎng)血管：HIFU可破壞及收縮直徑小于0.2 mm的腫瘤滋養(yǎng)血管，使血栓形成，從而造成腫瘤的缺血壞死；(3) 瞬時(shí)空化及聲化效應(yīng)：HIFU可使腫瘤細(xì)胞膜性結(jié)構(gòu)破壞，從而殺死腫瘤細(xì)胞，此過程為不可逆的，可有效徹底消滅腫瘤細(xì)胞[11- 12]。近來，HIFU運(yùn)用范圍越來越廣，已逐步用于治療肝癌、胰腺癌、乳腺癌等，并獲得了良好的效果。

本研究顯示，經(jīng)HIFU治療后，患者肝功指標(biāo)改善，AFP值較治療前明顯下降，且Child分級均較治療前明顯改善(P<0.05)，表明HIFU可使患者在很大程度上受益；AFP顯著下降說明HIFU可明顯抑制AFP核糖核酸的轉(zhuǎn)錄及表達(dá)，從而可抑制肝癌組織的生長[13]。同時(shí)所有患者治療后的腹脹、腹痛、惡心嘔吐、乏力、黃疸、腹水等癥狀均較治療前明顯減輕(P<0.05)，且患者HIFU治療后3個(gè)月的VAS評分和KPS評分均顯著優(yōu)于治療前(P<0.05)，說明患者治療3個(gè)月后生活質(zhì)量明顯提高，疼痛也顯著減輕，這與HIFU的無創(chuàng)性密切相關(guān)。此外，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，惡性腫瘤可誘發(fā)機(jī)體的特異性免疫性反應(yīng)，而HIFU治療可改善和糾正機(jī)體的免疫紊亂狀態(tài)，進(jìn)而促進(jìn)機(jī)體局部細(xì)胞免疫反應(yīng)[14]。本組患者治療后2周后NK細(xì)胞活性、LAK細(xì)胞活性、IL- 2水平均顯著高于治療前(P<0.05)。眾所周知，NK細(xì)胞與LAK細(xì)胞具有免疫監(jiān)視功能，而IL- 2則具有調(diào)節(jié)NK活化與增強(qiáng)巨噬細(xì)胞殺傷力的作用，當(dāng)機(jī)體內(nèi)NK細(xì)胞、LAK細(xì)胞及IL- 2值顯著降低時(shí)，可使腫瘤細(xì)胞復(fù)發(fā)，而治療2周后NK細(xì)胞、LAK細(xì)胞及IL- 2水平顯著升高，說明HIFU可促進(jìn)機(jī)體免疫功能恢復(fù)，從而增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤能力。在影像學(xué)方面HIFU在治療中晚期肝癌患者療效方面的優(yōu)越性亦得到進(jìn)一步體現(xiàn)，這與相關(guān)文獻(xiàn)[15- 18]結(jié)果一致。

綜上所述，HIFU技術(shù)在治療中晚期原發(fā)性肝癌患者方面，具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，且可顯著提高患者的生存質(zhì)量并減少疼痛，同時(shí)能在一定程度上提高患者的免疫力，從而達(dá)到較好的抗腫瘤效果，因此，值得在臨床上大力推廣。