孟 巖 莊曉明

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院內(nèi)分泌科, 北京 100038)

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是嚴(yán)重威脅人類健康的世界性公共衛(wèi)生問題。在全世界范圍內(nèi)發(fā)病率均呈上升趨勢，近40年來我國的糖尿病發(fā)病率從1980年的0.67%[1]上升至2013年10.9%[2]，糖尿病前期的比例更高。糖尿病前期是介于正常糖代謝和糖尿病的中間階段的狀態(tài)， 美國糖尿病防治計(jì)劃(Diabetes Prevention Program, DPP)[3]研究結(jié)果顯示糖尿病微血管合并癥不僅發(fā)生于糖尿病階段，早在糖尿病前期階段已逐漸發(fā)生。前庭器官主要由迷路動(dòng)脈供血，迷路動(dòng)脈為微血管屬于單一終末動(dòng)脈，在糖尿病患者中約有70%的患者伴有不同程度的前庭功能受損的表現(xiàn)[4]，那么糖尿病前期人群是否同樣存在前庭功能受損呢？

溫度試驗(yàn)是目前臨床中用于前庭功能檢查最廣泛的方法，檢測的是水平半規(guī)管前庭眼動(dòng)反射。本研究通過對62例糖尿病前期患者進(jìn)行前庭溫度試驗(yàn)，探討糖尿病前期與前庭功能損害的關(guān)系，并分析前庭功能損害的可能危險(xiǎn)因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

根據(jù)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test，OGTT)結(jié)果連續(xù)入選糖尿病前期患者62例，其中男性30例，女性32例，年齡25～75歲，平均年齡(52.21±9.78)歲。另選同期年齡、性別構(gòu)成接近、OGTT血糖正常的健康體檢者共44名為對照組，其中男性19例，女性25例，年齡39～63歲，平均年齡(49.55±7.20)歲。

糖尿病前期診斷標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)中國2型糖尿病防治指南(2017版)[5]：空腹血糖受損(impaired fasting glucose，IFG): 6.1 mmol/L≤空腹血糖 (fasting blood glucose， FPG)<7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2-hour post blood glucose，2 hPG)<7.8 mmol/L；糖耐量減低(impaired glucose tolerance，IGT): FPG<7.0 mmol/L，7.8≤ 2 hPG<11.1 mmol/L。IFG和IGT統(tǒng)稱為糖尿病前期。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡25～75歲；②血糖符合糖尿病前期診斷標(biāo)準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn):①妊娠狀態(tài)；②有其他明確導(dǎo)致內(nèi)耳損傷病因，如噪音損害、耳毒性藥物使用、梅尼爾病、良性陣發(fā)性位置性眩暈、前庭神經(jīng)炎；③耳科檢查存在外、中耳疾病者；④耳外傷和(或)手術(shù)患者；⑤眼科檢查存在眼底病變患者；⑥嚴(yán)重的肝、腎、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及其他全身疾病。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料

問卷調(diào)查，收集受試者一般臨床資料，包括年齡、性別、既往史(高血壓、高脂血癥等)、耳鳴、眩暈等內(nèi)容。測量受試者身高、體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)。

1.2.2 內(nèi)分泌相關(guān)檢查

OGTT FPG、 2 h PPG、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)、三酰甘油(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、尿白蛋白/肌酐比值(urine albumin to creatinine ratio，UACR)。

1.2.3 前庭功能檢查

采用Ulmer公司眼震視圖儀(videonystagmography，VNG)，測試內(nèi)容為溫度試驗(yàn)。原理為以冷熱空氣為刺激源，分別刺激左右水平半規(guī)管，使迷路的內(nèi)淋巴因溫度變化產(chǎn)生流動(dòng)，引起終頂偏曲而出現(xiàn)眩暈、眼震等前庭反應(yīng)。方法為患者取仰臥位，頭前傾30°，采用50°和24°氣流注入雙側(cè)外耳道，刺激持續(xù)40 s，兩次不同溫度實(shí)驗(yàn)間隔應(yīng)>5 min。溫度試驗(yàn)以最大慢相角速度(slow phase velocity，SPV)作為檢測指標(biāo)，前庭功能異常標(biāo)準(zhǔn)：①一側(cè)半規(guī)管輕癱(canalparalysis，CP)>16%且另一側(cè)半規(guī)管功能正常。②雙側(cè)冷熱SPV相加結(jié)果均<10。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般情況

兩組受試者在年齡、性別、BMI、TC、TG、LDL-C、和HDL-C方面，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，糖尿病前期組耳鳴、眩暈例數(shù)高于對照組(P<0.05)，詳見表1。

2.2 前庭功能檢查結(jié)果

糖尿病前期組前庭功能異常44例(71.0%)，對照組前庭功能異常17例(38.6%)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表2。

與對照組比較，糖尿病前期組左、右眼最大慢相角速度SPV均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見圖1。

2.3 糖尿病前期患者前庭功能損害的危險(xiǎn)因素分析

在糖尿病前期組中根據(jù)前庭溫度試驗(yàn)結(jié)果，以是否存在前庭損害為因變量，以性別、年齡、BMI、血壓、耳鳴、眩暈、FPG、糖負(fù)荷后2 h PG、HbA1c、UACR、LDL-C、HDL-C、TC、TG作為自變量，進(jìn)行后退法非條件Logistic回歸分析。結(jié)果顯示年齡、HbA1c進(jìn)入模型，隨著年齡增大，HbA1c濃度升高，糖尿病前期患者出現(xiàn)前庭功能損害的危險(xiǎn)性逐漸增大，詳見表3。

表1 糖尿病前期組與對照組一般臨床資料比較Tab.1 General information of pre-diabetic mellitus patients and controls

表2 糖尿病前期組與對照組前庭功能異常檢出情況比較Tab.2 Detection rate of vestibular dysfunction between pre-diabetic mellitus patients and controls

表3 糖尿病前期組前庭功能損害的相關(guān)因素分析Tab.3 Risk factors of vestibular dysfunction in pre-diabetic mellitus patients

圖1 糖尿病前期組與對照組最大慢相角速度比較Fig.1 Comparison of the SPV between the pre-diabetic mellitus patients and controlsSPV：slow phase velocity.

3 討論

機(jī)體的平衡主要依賴于前庭覺、視覺和本體覺的相互作用，又稱平衡三聯(lián)，其中前庭系統(tǒng)在維持平衡中起主導(dǎo)作用[6]。前庭損傷不僅可出現(xiàn)不同程度的眩暈、惡心、嘔吐、面色蒼白、四肢厥冷等癥狀，甚至可導(dǎo)致患者定向功能減弱、平衡功能失調(diào)[7]，因此糖尿病患者前庭功能的研究逐漸引起重視。在臨床研究中，李鵑等[8]對76例糖尿病患者行眼震電圖檢查，68.4%存在前庭功能異常。周蕓等[9]對137例糖尿病患者進(jìn)行前庭功能檢查，結(jié)果顯示有84.4%的患者存在前庭功能障礙。Ward等[10]對病程10年以上的2型糖尿病患者進(jìn)行前庭功能檢查，70%的受試者存在半規(guī)管功能減退。本研究中，糖尿病前期組44例(71.0%)存在前庭溫度試驗(yàn)異常，明顯高于血糖正常者，與上述研究結(jié)果相一致，進(jìn)一步比較發(fā)現(xiàn)糖尿病前期組雙眼SPV均低于對照組，表現(xiàn)為雙側(cè)水平半規(guī)管功能受損。推測原因?yàn)樘悄虿∥⒀懿∽兛梢饍?nèi)耳微小血管循環(huán)障礙，使前庭神經(jīng)變性過程發(fā)生在前庭眼動(dòng)通路相應(yīng)的部位，從而引起前庭反應(yīng)異常[11]。

在發(fā)病機(jī)制的研究中，Gawron等[12]曾提出，糖尿病前庭功能損傷主要與糖尿病周圍神經(jīng)病變及微血管病變有關(guān)，該研究分析認(rèn)為，由于前庭感受終器僅由迷路動(dòng)脈供血，且該動(dòng)脈為微血管，糖尿病微血管病變導(dǎo)致迷路動(dòng)脈供血不足或閉塞時(shí)，就將引起前庭系統(tǒng)的外周性損害。Agrawal等[13]的研究比較了糖尿病合并周圍神經(jīng)病變與單純糖尿病患者的前庭功能，結(jié)果顯示糖尿病合并周圍神經(jīng)病變者前庭功能障礙的發(fā)生率更高，即糖尿病前庭功能損傷的發(fā)病機(jī)制可能與糖尿病周圍神經(jīng)病變及微血管病變有關(guān)。在前庭形態(tài)學(xué)研究中，袁藝昕[14]發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠前庭下神經(jīng)從造模后第8周開始出現(xiàn)了結(jié)構(gòu)改變，并且隨著病程的延長超微結(jié)構(gòu)破壞更嚴(yán)重，但球囊的前庭毛細(xì)胞、支持細(xì)胞等結(jié)構(gòu)較對照組未發(fā)現(xiàn)明顯異常，推測在糖尿病早期前庭功能障礙中前庭神經(jīng)的損害可能起到更關(guān)鍵的作用，對進(jìn)一步研究其病理機(jī)制提供了一定的理論基礎(chǔ)。糖尿病前期是糖尿病發(fā)展過程中的重要階段，是血糖異常的分水嶺，已有研究[15]顯示糖尿病周圍神經(jīng)病變及微血管病變在部分糖尿病前期患者中既已出現(xiàn)，因此推測糖尿病前期同樣存在上述前庭形態(tài)學(xué)的改變，有待于今后病理學(xué)進(jìn)一步研究證實(shí)。

本研究中可見年齡、糖化血紅蛋白與前庭功能檢查具有相關(guān)性。年齡與前庭損害呈正相關(guān)，OR=1.090(95%CI：1.018～1.167)，表明年齡每增加1歲，前庭損害是原來的1.09倍。分析可能隨著年齡的增加，長期的高血糖、胰島素抵抗及脂質(zhì)代謝異常等各種危險(xiǎn)因素持續(xù)累積，加重微血管病變，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，導(dǎo)致前庭損害。關(guān)于血糖控制情況與前庭損害的相關(guān)性，目前研究結(jié)果不一，有研究[10, 16]顯示血糖控制情況與前庭損害無明顯相關(guān)性，Agrawal等[13]認(rèn)為糖尿病病程和長期高血糖可增加前庭損害的發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示糖化血紅蛋白是前庭損害的危險(xiǎn)因素(OR=8.706，95%CI：1.101～68.803)，高血糖狀態(tài)通過氧化應(yīng)激、缺氧和局部缺血、多元醇通路的激活以及糖基化終末產(chǎn)物濃度的提高等多種途徑均可對前庭造成損傷。當(dāng)細(xì)胞的抗氧化防御系統(tǒng)減少時(shí)，氧化應(yīng)激會(huì)加速前庭器官老化，導(dǎo)致前庭功能減退。

前庭功能損害發(fā)生較為隱匿，早期可由視覺、本體覺代償而維持身體平衡，通過相關(guān)研究[17-18]有利于提高患者和臨床醫(yī)生提高對前庭功能損害的認(rèn)識，目前已有關(guān)于血糖與前庭功能的研究，但多為小樣本的臨床觀察，病理學(xué)研究較少，有待于今后進(jìn)一步探索研究。