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穩(wěn)心顆粒治療心房顫動(dòng)臨床研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)*

2019-01-29 00:57邱瑞瑾張曉雨胡嘉元李承羽陳詩琪楊欣宇石兆峰韓松潔何天麥商洪才
關(guān)鍵詞:心房心室房顫

李 敏,邱瑞瑾,孫 楊,張曉雨,鄭 蕊,胡嘉元,李承羽,陳詩琪,蔣 寅,楊欣宇,石兆峰,韓松潔,何天麥,黃 涯,商洪才**

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院 北京 100700;2.教育部中醫(yī)內(nèi)科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 北京 100700)

心房顫動(dòng),簡(jiǎn)稱房顫,是心房發(fā)生快而不規(guī)則的沖動(dòng),引起心房?jī)?nèi)各部分肌纖維不協(xié)調(diào)的亂顫,心房喪失有效的機(jī)械性收縮。房顫可増加中風(fēng)和死亡風(fēng)險(xiǎn),其發(fā)病率隨年齡的增加而増加。2010年,房顫男性和女性分別為2090萬和1260萬,在發(fā)展中國(guó)家具有更高的發(fā)病率[1]。到2030年,歐洲聯(lián)盟估計(jì)有1400-1700萬房顫患者,每年將新增12-21.5萬新病人[2]。我國(guó)房顫的總體患病率為0.65%,男性患病率高于女性[3]。目前,西藥治療房顫取得明顯療效,但因難以避免的心律失常的毒副作用,有其局限性。而中醫(yī)藥干預(yù)房顫患者顯示出其獨(dú)特的治療優(yōu)勢(shì)。

房顫屬中醫(yī)“心悸”“怔忡”范疇,以心中急劇跳動(dòng),驚慌不安,甚則不能自主為主要臨床表現(xiàn)的一種病證。其病位在心,多為虛實(shí)夾雜之證。張仲景在《傷寒論·辨太陽病脈證并治》里說:“傷寒,脈結(jié)代,心動(dòng)悸,炙甘草湯主之?!敝谐伤幏€(wěn)心顆粒以“炙甘草湯”立意,是治療房顫的常用中成藥,由黨參、黃精、三七、琥珀、甘松五味中藥配伍而成,主治氣陰兩虛,心脈瘀阻所致心悸不寧,胸悶胸痛等癥。方中黨參甘平入脾,益氣強(qiáng)心、安神定悸;黃精養(yǎng)心潤(rùn)肺、益氣生血;三七活血化瘀、止血定痛;琥珀活血化瘀兼平肝安神,甘松開郁散滯,疏肝理脾,使諸藥補(bǔ)而不滯。諸藥合用,共奏益氣養(yǎng)陰,活血化瘀之功。穩(wěn)心顆粒治療房顫臨床研究較多,但目前仍缺乏對(duì)穩(wěn)心顆粒干預(yù)房顫療效及安全性的全面整理和系統(tǒng)評(píng)價(jià)。因此,本研究的目的是對(duì)穩(wěn)心顆粒治療房顫的有效性及安全性進(jìn)行全面系統(tǒng)的評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT),對(duì)發(fā)表語言、發(fā)表時(shí)間不限定。

1.1.2 研究對(duì)象

經(jīng)過24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖檢查,符合國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的房顫診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者。

1.1.3 干預(yù)措施

在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上,治療組采用穩(wěn)心顆粒,對(duì)照組采用空白對(duì)照或安慰劑治療,或治療組采用穩(wěn)心顆粒加西藥,對(duì)照組采用單獨(dú)西藥治療。西醫(yī)常規(guī)治療包括抗血小板類、β受體阻滯劑、腎素血管緊張素醛固酮抑制劑、調(diào)節(jié)血脂血壓等藥物,合并其它疾病者給予對(duì)癥治療藥物。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo):①平均心室率;②房顫發(fā)作次數(shù);③房顫持續(xù)時(shí)間;④竇律轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間;⑤竇律轉(zhuǎn)復(fù)率;⑥房顫復(fù)發(fā)率。次要結(jié)局指標(biāo):①心功能指標(biāo),如左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)、左心房?jī)?nèi)徑(LAd);②心電圖指標(biāo):P波最大時(shí)限(Pmax)、P波離散度(Pd);③不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①通過電子與手工檢索均無法獲得全文的文獻(xiàn);②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);③數(shù)據(jù)異常的文獻(xiàn)。④療程不明確的文獻(xiàn);⑤治療前基線水平不清楚的文獻(xiàn);⑥療程低于4周的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略

電子檢索PubMed、Web of Science、Cochrane Library等外文數(shù)據(jù)庫(kù)及中國(guó)知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施工程(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)(Wan Fang Data)、維普期刊資源整合服務(wù)平臺(tái)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)等中文數(shù)據(jù)庫(kù),時(shí)間截至2018年10月1日。此外追溯納入研究的參考文獻(xiàn),以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞包括穩(wěn)心、心房顫動(dòng)、房顫、心房纖顫等,英文檢索詞包括wenxin,atrial fibrillation,AF等。

1.4 資料提取

兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立提取和評(píng)價(jià)資料,按照事先設(shè)計(jì)的表格提取納入文獻(xiàn)的資料,包括一般資料(文獻(xiàn)名稱、研究對(duì)象的年齡、樣本量等),干預(yù)措施(試驗(yàn)組及對(duì)照組的給藥種類、給藥劑量、給藥頻率、療程等)及結(jié)局指標(biāo)等。如遇意見不一致時(shí)通過協(xié)商解決。

1.5 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

按照Cochrane手冊(cè)評(píng)價(jià)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量的6條評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、結(jié)局資料的完整性、選擇性報(bào)告及其他偏倚。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析[4]。計(jì)數(shù)資料采用風(fēng)險(xiǎn)比(RR)為效應(yīng)值,計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)為效應(yīng)指標(biāo),各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%的可信區(qū)間(95%CI)。根據(jù)藥物劑量進(jìn)行亞組分析。采用χ2檢驗(yàn)分析統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。當(dāng)I2<50%時(shí),認(rèn)為研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;當(dāng)I2>50%時(shí),認(rèn)為研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析,并分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因。運(yùn)用Stata 14軟件,通過Begg檢驗(yàn),對(duì)潛在的發(fā)表偏倚進(jìn)行分析,若P>0.05,說明不存在發(fā)表偏倚,若P<0.05,提示存在發(fā)表偏倚[5]。進(jìn)行敏感性分析時(shí),將質(zhì)量低的、權(quán)重特別大的、結(jié)果與其它研究不同的研究排除后,再計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量,與排除前的合并統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行比較,如果兩者結(jié)果相同,則Meta分析結(jié)果穩(wěn)定,相反則結(jié)果不穩(wěn)定。

2 結(jié)果

2.1 研究的一般情況

2.1.1 文獻(xiàn)資料

共篩選出1376篇文獻(xiàn),查重后排除736篇文獻(xiàn),剩余640篇文獻(xiàn)。經(jīng)過閱讀標(biāo)題與摘要后,初篩排除456篇。經(jīng)仔細(xì)閱讀全文,進(jìn)一步排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的160篇文獻(xiàn),最終納入24項(xiàng)研究[6-29],其中22項(xiàng)研究可進(jìn)行meta分析[6-16,18-26,28,29](圖1)。

2.1.2 一般特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入研究的基本特征

納入的24項(xiàng)研究均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),試驗(yàn)地點(diǎn)均在中國(guó)。一共有2246名患者,其中治療組1120人,對(duì)照組1126人。3項(xiàng)研究[12,14,29]使用了隨機(jī)數(shù)字表,其余文獻(xiàn)未詳細(xì)描述隨機(jī)、分配隱藏和盲法。10項(xiàng)研究[6,12,14,16,17,19,21,24,27,29]描述了藥物的不良反應(yīng)發(fā)生情況(表1,2)。

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.1.3 干預(yù)措施

13項(xiàng)研究為穩(wěn)心顆粒加胺碘酮治療與胺碘酮治療比較[10-11,13-16,19-21,23,25,26,29]。1項(xiàng)研究為穩(wěn)心顆粒聯(lián)合胺碘酮和培哚普利與胺碘酮和培哚普利比較[6]。其中,9項(xiàng)研究[6,10-11,13,16,21,25,26,29]中治療組和對(duì)照組胺碘酮用量是:第1周為0.2 g·次-1,3次·天-1,第2周后改為0.2 g·次-1,2次·天-1,自第3周起以0.2 g的維持量服用,1次·天-1。1項(xiàng)研究[15]中治療組和對(duì)照組胺碘酮用量是:0.2 g·次-1,3次·天-1,連用2-4周。顯效和有效者0.2 g·次-1,1次·天-1;無效者0.2 g·次-1,2次·天-1。3項(xiàng)研究[14,20,23]中對(duì)照組的胺碘酮用量是:前5天,0.2 g·次-1,3次·天-1,再5天,0.2 g·次-1,2次·天-1,最后以0.2 g·次-1,1次·天-1長(zhǎng)期維持。其中,治療組用量分別為:前5天,0.2 g·次-1,3次·天-1,再5天,減量0.2 g·次-1,2次·天-1,最后以0.2 g·次-1,1次/天長(zhǎng)期維持[20];0.1 g·次-1,1次·天-1[14];前5天,0.2 g·次-1,3次·天-1,5天后,減量0.2 g·次-1, 2次·天-1,再5天,減量0.1 g·次-1,2次·天-1,1個(gè)月后以0.1 g·次-1,1次·天-1長(zhǎng)期維持[23]。1項(xiàng)研究[19]中治療組和對(duì)照組胺碘酮用量是:0.2 g·次-1,1次·天-1,連服1年。2項(xiàng)研究[8,12]穩(wěn)心顆粒加普羅帕酮治療與普羅帕酮治療比較,普羅帕酮用量為0.1 g·次-1,3次·天-1。2項(xiàng)研究[22,27]是穩(wěn)心顆粒與空白對(duì)照對(duì)比,1項(xiàng)研究[7]是穩(wěn)心顆粒與安慰劑比較。2項(xiàng)研究[18,24]穩(wěn)心顆粒加倍他樂克與倍他樂克比較,倍他樂克用量為6.25-50 mg·次-1(12.5-50 mg·次-1),2次·天-1。2項(xiàng)研究[17,28]穩(wěn)心顆粒加比索洛爾與比索洛爾比較,比索洛爾用量為2.5-5 mg·次-1(2.5-10 mg·次-1),1次·天-1。1項(xiàng)研究[9]穩(wěn)心顆粒加富馬酸伊布利特注射液治療與富馬酸伊布利特注射液治療比較,其用量為1 mg·次-1,2次·天-1。穩(wěn)心顆粒為山東步長(zhǎng)制藥股份有限公司提供,用量為1袋·次-1,3次·天-1。

2.1.4 納入研究的結(jié)果測(cè)量指標(biāo)

圖2 穩(wěn)心顆粒對(duì)快速心室率控制效果的meta分析

圖3 穩(wěn)心顆粒對(duì)快速心室率控制效果的meta分析(敏感性分析后)

主要結(jié)局指標(biāo)包括治療后平均心室率、房顫發(fā)作次數(shù)、房顫持續(xù)時(shí)間、竇律轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間、竇律轉(zhuǎn)復(fù)率、房顫復(fù)發(fā)率。其中,房顫發(fā)作次數(shù)、房顫持續(xù)時(shí)間采用定性分析,平均心室率和竇律轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間采用連續(xù)性變量分析,竇律轉(zhuǎn)復(fù)率和房顫復(fù)發(fā)率采用二分類變量分析,次要結(jié)局指標(biāo)主要包括LVEF、LVEDD、LAVmax、Pmax、Pd,都是采用連續(xù)性變量分析。

2.2 結(jié)果分析

2.2.1 主要結(jié)局指標(biāo)

2.2.1.1 平均心室率

10篇文獻(xiàn)[6,7,9,10,11,13,16,18,21,24]報(bào)告了穩(wěn)心顆粒治療前后房顫患者的心室率變化。其中,治療組433人,對(duì)照組437人。1篇文獻(xiàn)[7]為穩(wěn)心顆粒與安慰劑比較,其余9篇文獻(xiàn)[6,9-11,13,16,18,21,24]是穩(wěn)心顆粒聯(lián)合西藥和單用西藥比較。通過對(duì)10篇文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析,發(fā)現(xiàn)穩(wěn)心顆粒單用或者聯(lián)合西藥在控制快速心室率效果優(yōu)于安慰劑或單用西藥治療(MD=-7.14,95%CI:-8.42--5.87,I2=83%,P<0.01)(圖2)。由于較高的異質(zhì)性,我們通過敏感性分析,去掉2篇長(zhǎng)療程文獻(xiàn)后[6,18],發(fā)現(xiàn)穩(wěn)心顆粒的治療效果仍優(yōu)于對(duì)照組(MD=-6.11,95%CI:-6.76-5.47,I2=0%,P< 0.01)(圖3)。

2.2.1.2 房顫發(fā)作次數(shù)及房顫持續(xù)時(shí)間

2篇文獻(xiàn)[17,27]報(bào)告了穩(wěn)心顆粒治療前后房顫患者的每周發(fā)作次數(shù)。與對(duì)照組相比,穩(wěn)心顆粒治療組能明顯降低房顫患者的發(fā)作次數(shù)(1.58±0.26 vs 2.67±0.35、7.3± 3.41 vs 10.2±3.2),結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。1篇文獻(xiàn)[27]報(bào)告了穩(wěn)心顆粒治療前后房顫患者的每周發(fā)作時(shí)間。結(jié)果表明,穩(wěn)心顆粒治療組房顫持續(xù)時(shí)間與治療前和對(duì)照組治療后比較均顯著減少(2.0±1.5 vs 7.3±3.41、2.0±1.5 vs 3.5±3.0),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2.1.3 竇律轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間及竇律轉(zhuǎn)復(fù)率

5篇文獻(xiàn)[10,11,13,16,21]報(bào)告了穩(wěn)心顆粒治療前后房顫患者的竇律轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間,涉及到407人,均為穩(wěn)心顆粒聯(lián)合胺碘酮治療與單用胺碘酮比較。運(yùn)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析,發(fā)現(xiàn)穩(wěn)心顆粒聯(lián)合胺碘酮治療在縮短竇律轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間方面優(yōu)于單用胺碘酮治療(MD=-3.04,95%CI:-3.47--2.61,I2=0%,P< 0.01)(圖4)。6篇文獻(xiàn)[9,11,19,20,21,29]報(bào)告了房顫患者的竇律轉(zhuǎn)復(fù)率,治療組266人,對(duì)照組233人,其中,1項(xiàng)研究[9]是穩(wěn)心顆粒加富馬酸伊布利特注射液治療與富馬酸伊布利特注射液治療比較,其余5項(xiàng)研究[11,19,20,21,29]是穩(wěn)心顆粒聯(lián)合胺碘酮治療與單用胺碘酮比較。運(yùn)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析,發(fā)現(xiàn)穩(wěn)心顆粒聯(lián)合西藥治療在恢復(fù)持續(xù)竇律的效果優(yōu)于單用西藥治療(RR=1.19,95%CI:1.09-1.29,I2=40%,P< 0.01)(圖5)。

圖4 穩(wěn)心顆粒對(duì)降低竇律轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間的meta分析

圖5 穩(wěn)心顆粒對(duì)提高竇律轉(zhuǎn)復(fù)率的meta分析

圖6 穩(wěn)心顆粒對(duì)減少房顫復(fù)發(fā)率的meta分析

2.2.1.4 房顫復(fù)發(fā)率

5篇文獻(xiàn)[8,11,12,19,20]報(bào)告了恢復(fù)竇律后房顫患者復(fù)發(fā)率。在173位治療組中,有8位患者在隨訪期發(fā)生房顫,而在173位對(duì)照組中,有29位患者發(fā)生房顫。2項(xiàng)研究[8,12]是穩(wěn)心顆粒加普羅帕酮與單用普羅帕酮比較,其余3項(xiàng)研究[11,19,20]是穩(wěn)心顆粒聯(lián)合胺碘酮治療與單用胺碘酮比較。運(yùn)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析,發(fā)現(xiàn)穩(wěn)心顆粒聯(lián)合西藥治療在房顫復(fù)發(fā)率的效果優(yōu)于單用西藥治療(RR=0.28,95%CI:0.13-0.59,I2=0%,P<0.01)(圖6)。

2.2.2 次要結(jié)局指標(biāo)

2.2.2.1 心臟結(jié)構(gòu)功能指標(biāo)

圖7 穩(wěn)心顆粒對(duì)改善LVEF值的meta分析

圖8 穩(wěn)心顆粒對(duì)改善LVEDD值的meta分析

圖9 穩(wěn)心顆粒對(duì)改善LAd值的meta分析

房顫時(shí)心房激動(dòng)的頻率達(dá)300-600次·分-1,引起心房?jī)?nèi)各部分肌纖維不協(xié)調(diào)的亂顫,心房喪失有效的機(jī)械性收縮,改變心臟的生理結(jié)構(gòu),影響心臟的供血功能。4篇文獻(xiàn)[7,9,22,24]報(bào)告了穩(wěn)心顆粒治療前后房顫患者的LVEF變化,1篇文獻(xiàn)[7]為穩(wěn)心顆粒與安慰劑比較,1篇文獻(xiàn)[22]為穩(wěn)心顆粒與空白對(duì)照比較,其余2篇文獻(xiàn)[9,24]是穩(wěn)心顆粒聯(lián)合西藥和單用西藥比較。運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析,發(fā)現(xiàn)穩(wěn)心顆粒單用或聯(lián)合西藥治療在提高LVEF效果優(yōu)于安慰劑或單用西藥治療(MD=3.44,95%CI:0.87-6.01,I2=54%,P< 0.01)(圖7)。3篇文獻(xiàn)[6,15,22]報(bào)告了穩(wěn)心顆粒治療前后房顫患者的LVEDD變化,1篇文獻(xiàn)[22]為穩(wěn)心顆粒與空白對(duì)照比較,其余2篇文獻(xiàn)[6,15]是穩(wěn)心顆粒聯(lián)合胺碘酮治療和單用胺碘酮治療比較。運(yùn)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析,發(fā)現(xiàn)穩(wěn)心顆粒單用或聯(lián)合西藥治療在改善LVEDD效果優(yōu)于單用西藥治療(MD=-2.47,95%CI:-2.86--2.08,I2=10%,P< 0.01)(圖8)。4篇文獻(xiàn)[6,15,22,25]報(bào)告了穩(wěn)心顆粒治療前后房顫患者的LAd變化,1篇文獻(xiàn)[22]為穩(wěn)心顆粒與空白對(duì)照比較,其余3篇文獻(xiàn)[6,15,25]是穩(wěn)心顆粒聯(lián)合西藥治療和單用西藥治療比較。運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析,發(fā)現(xiàn)穩(wěn)心顆粒單用或聯(lián)合西藥治療在降低LAd效果優(yōu)于單用西藥治療(MD=-0.91,95%CI:-1.58--0.25,I2=65%,P< 0.01)(圖9)。

2.2.2.2 心臟電生理功能指標(biāo)

Pmax和Pd是心房?jī)?nèi)存在部位依從性非均質(zhì)電活動(dòng)的標(biāo)志,是引起房顫的重要的電生理學(xué)基礎(chǔ)。4篇文獻(xiàn)[6,14,15,23]報(bào)告了穩(wěn)心顆粒治療前后房顫患者的Pmax變化,均為穩(wěn)心顆粒聯(lián)合胺碘酮治療和單用胺碘酮治療比較。其中,2篇文獻(xiàn)[14,23]治療組使用小劑量胺碘酮,2篇文獻(xiàn)[6,15]治療組使用常規(guī)劑量胺碘酮。根據(jù)治療組胺碘酮使用劑量大小,進(jìn)行亞組分析,發(fā)現(xiàn)穩(wěn)心顆粒聯(lián)合小劑量胺碘酮在降Pmax效果優(yōu)于單用胺碘酮治療(MD=-8.25,95%CI:-10.33--6.17,I2=0%,P<0.01)。而穩(wěn)心顆粒聯(lián)合常規(guī)劑量胺碘酮的療效優(yōu)于單用胺碘酮治療,也優(yōu)于穩(wěn)心顆粒聯(lián)合小劑量胺碘酮治療(MD=-13.10,95%CI:-13.65--12.55,I2=0%,P<0.01)(圖10)。6篇文獻(xiàn)[6,14,15,23,26,28]報(bào)告了穩(wěn)心顆粒治療前后房顫患者的Pd變化,均為穩(wěn)心顆粒聯(lián)合西藥治療和單用西藥治療比較。運(yùn)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析,發(fā)現(xiàn)穩(wěn)心顆粒單用或聯(lián)合西藥治療在改善Pd效果優(yōu)于單用西藥治療(MD=-4.04,95%CI:-4.15~-3.93,I2=26%,P< 0.01)(圖11)。

圖10 穩(wěn)心顆粒對(duì)改善Pmax值的meta分析

圖11 穩(wěn)心顆粒對(duì)改善Pd值的meta分析

表3 納入研究的不良反應(yīng)

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況

10項(xiàng)研究[6,12,14,16,17,19,21,24,27,29]描述了藥物的不良反應(yīng),其中,在治療組508人中有45例發(fā)生不良反應(yīng),在對(duì)照組504人中,有84例發(fā)生不良反應(yīng)。治療組和對(duì)照組的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別是8.86%和16.67%(表3)。藥物主要不良反應(yīng)包括甲狀腺功能紊亂,胃腸道不適,心率過緩,QT間期延長(zhǎng)等,通過暫時(shí)停藥及對(duì)癥處理,治療組和對(duì)照組的藥物不良反應(yīng)均有所緩解,未明顯影響試驗(yàn)進(jìn)程。

2.4 發(fā)表偏倚分析

運(yùn)用Stata 14軟件,對(duì)meta中超過10篇的文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。通過Begg檢驗(yàn),發(fā)現(xiàn)穩(wěn)心顆粒在控制房顫患者快速心室率方面沒有發(fā)表偏倚,P=0.371(圖12)。

3 討論

心房的無序顫動(dòng)使心臟泵血功能惡化或喪失,加上房室結(jié)對(duì)快速心房激動(dòng)的遞減傳導(dǎo),引起心室極不規(guī)則的變化。心室率紊亂、心臟功能受損及心房附壁血栓形成,成為房顫病人主要生理病理特點(diǎn)。因此,恢復(fù)竇性心律,控制快速心室率,改善心臟功能,防止血栓形成是房顫病人的主要治療原則。綜上所述,穩(wěn)心顆粒在控制快速心室率,降低房顫發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間,縮短竇律轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間,增加竇律轉(zhuǎn)復(fù)率,減少房顫復(fù)發(fā)率,改善心臟結(jié)構(gòu)功能(LVEF、LVEDD、LAd)和電生理功能(Pmax、Pd)等方面有良好的治療作用,對(duì)房顫病人具有良好的臨床療效,且未見明顯不良反應(yīng)。

3.1 有效性

心房重構(gòu)是房顫發(fā)生和維持的基礎(chǔ),其主要包括電重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)兩個(gè)方面。心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)是指心房肌受到損傷時(shí)發(fā)生的電、結(jié)構(gòu)和功能的適應(yīng)變化,表現(xiàn)為心房增大、心肌肥厚、心肌纖維化和縫隙連接蛋白分布和表達(dá)異常等組織結(jié)構(gòu)改變[30]。心房電重構(gòu)指心肌細(xì)胞離子通道表達(dá)、功能異常,形成多子波折返,促進(jìn)房顫的誘發(fā)和維持,涉及到心肌鈉通道、鉀通道、鈣離子等通道[31]。房顫是各種心臟病引起心房重構(gòu)的共同終末結(jié)局。此外,房顫本身也可引起重構(gòu),增加了心臟發(fā)生及維持房顫的易感性[32]。

穩(wěn)心顆粒對(duì)心臟的結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)皆有調(diào)控作用。在腹主動(dòng)脈縮窄法構(gòu)建心肌肥厚大鼠模型中,心肌肥厚大鼠可見心肌細(xì)胞肥大、排列紊亂,QT離散度增加,且其左室心肌組織縫隙連接蛋白43(Cx43)mRNA表達(dá)減少。穩(wěn)心顆??筛纳茐毫Τ?fù)荷大鼠的心肌肥厚,減少其QT離散度并改善心肌Cx43的重構(gòu),降低致命性心律失常的發(fā)生率[33]。在心肌梗死兔模型中,穩(wěn)心顆粒下調(diào)與炎癥(趨化因子受體1、甲酰肽受體1),細(xì)胞凋亡(組織蛋白酶C和四十肽重復(fù)結(jié)構(gòu)域5)、神經(jīng)體液系統(tǒng)(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶和內(nèi)皮素1)相關(guān)基因,改善心臟功能及心肌病理學(xué)損傷[34]。此外,穩(wěn)心顆粒通過降低白介素-6(IL-6),腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平來抑制炎癥反應(yīng)[35],通過調(diào)控血清中一氧化氮(NO)、超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)平衡,減少氧自由基對(duì)心肌細(xì)胞的損害[36]。此外,在心肌缺血再灌注大鼠中,與模型組相比,穩(wěn)心顆粒對(duì)QRS時(shí)限、PR間期有穩(wěn)定作用,能降低抬高的ST段并顯著增加線粒體膜Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性[37]。在犬離體冠狀動(dòng)脈灌注系統(tǒng)中,穩(wěn)心顆??尚姆窟x擇性的抑制鈉通道,有效抑制房顫的產(chǎn)生[38,39]。以上關(guān)于穩(wěn)心顆粒治療房顫的藥理機(jī)制也進(jìn)一步為穩(wěn)心顆粒良好的臨床療效提供依據(jù)。

圖12 穩(wěn)心顆粒對(duì)快速心室率控制效果的發(fā)表性偏倚分析

3.2 安全性

對(duì)于藥物不良反應(yīng),穩(wěn)心顆粒加西藥治療主要表現(xiàn)為胃腸道不適,而單獨(dú)西藥治療主要以產(chǎn)生過緩心率為主。胃腸道不適可能由于穩(wěn)心顆粒所含藥物對(duì)胃腸道有輕微的刺激作用,且穩(wěn)心顆粒的藥品說明書明確提及會(huì)偶見輕度頭暈、惡心。西藥如胺碘酮也明確說明會(huì)產(chǎn)生便秘,少數(shù)人有惡心、嘔吐不適等癥狀。所以,穩(wěn)心顆粒加西藥治療偶見胃腸道不適,一般不影響用藥。心動(dòng)過緩是大多數(shù)抗心律失常藥物的不良反應(yīng),但單獨(dú)西藥治療比穩(wěn)心顆粒聯(lián)合西藥治療產(chǎn)生更多的心動(dòng)過緩,結(jié)果令人質(zhì)疑。穩(wěn)心顆粒是一種抗心律失常中成藥,可以降低快速心室率。除了1項(xiàng)研究[14]治療組使用小劑量胺碘酮外,大多數(shù)研究其治療組和對(duì)照組服用西藥的劑量、頻次是相同的。所以,穩(wěn)心顆粒聯(lián)合西藥治療產(chǎn)生心動(dòng)過緩的幾率應(yīng)該大于單獨(dú)西藥治療,而目前出現(xiàn)逆反的結(jié)果,原因似乎有以下幾點(diǎn):①有些患者因嚴(yán)重心動(dòng)過緩?fù)顺鲈囼?yàn),此類數(shù)據(jù)沒有計(jì)算到文章里;②中藥和西藥結(jié)合可能具有“增效減毒”的效應(yīng),穩(wěn)心顆粒能減輕抗心律失常藥物的不良反應(yīng)。

3.3 本研究的局限性

房顫根據(jù)持續(xù)時(shí)間分為陣發(fā)性房顫、持續(xù)性房顫和永久性房顫。針對(duì)不同時(shí)間段的房顫,中醫(yī)藥治療靶點(diǎn)和評(píng)價(jià)指標(biāo)具有偏倚。藥物干預(yù)后,在控制紊亂心室率、改善心功能、預(yù)防血栓的同時(shí),陣發(fā)性房顫多注重評(píng)估房顫的發(fā)作次數(shù)及每次的發(fā)作時(shí)間,持續(xù)性房顫偏向于竇性心律的轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間和轉(zhuǎn)復(fù)程度,而永久性房顫則以減少患者胸悶、心悸、氣短等癥狀,提高患者生存質(zhì)量,降低臨床心血管事件為目標(biāo)。而對(duì)穩(wěn)心顆粒干預(yù)房顫的臨床試驗(yàn),大多數(shù)文獻(xiàn)只報(bào)告了穩(wěn)心顆粒對(duì)快速心室率的控制、心功能指標(biāo)的改善,而對(duì)不同時(shí)間段房顫特有結(jié)局指標(biāo)未進(jìn)行詳細(xì)報(bào)告。如對(duì)陣發(fā)性房顫患者,房顫的發(fā)作次數(shù)及每次的發(fā)作時(shí)間均鮮有報(bào)道。且收集到的患者只說明是房顫患者,并未明確房顫處于哪一個(gè)時(shí)間段,導(dǎo)致中醫(yī)藥干預(yù)房顫臨床療效評(píng)價(jià)指標(biāo)的不精確性。此外,穩(wěn)心顆粒由黨參、黃精、三七、琥珀、甘松五味中藥配伍而成,主治氣陰兩虛,心脈瘀阻所致心悸不寧,胸悶胸痛等癥。而本次研究所納入的文獻(xiàn),只闡述房顫患者所得疾病,未對(duì)房顫患者所處證型進(jìn)行詳細(xì)描述,而穩(wěn)心顆粒對(duì)房顫氣陰兩虛型患者是否具有更優(yōu)療效,有待于進(jìn)一步探索。部分研究未采用正確的隨機(jī)分配和隱藏方法,可能造成選擇性偏倚。由于納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn),無法明確地域是否對(duì)結(jié)局指標(biāo)有所影響。此外,研究中穩(wěn)心顆粒治療房顫時(shí)間均不超過一年,缺乏對(duì)心血管事件,尤其是血栓事件發(fā)生的報(bào)告。

穩(wěn)心顆粒聯(lián)合西藥治療與單獨(dú)西藥治療相比,可更好的控制快速心室率,降低房顫發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間,縮短竇律轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間,增加竇律轉(zhuǎn)復(fù)率,減少房顫復(fù)發(fā)率,改善心臟結(jié)構(gòu)功能和電生理功能紊亂,且未見明顯不良反應(yīng)。但由于納入文獻(xiàn)質(zhì)量普遍較低,證據(jù)強(qiáng)度不足,因此,上述結(jié)論仍需要通過更為合理、更為合格的多中心、大樣本、隨機(jī)雙盲、長(zhǎng)療程的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

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