王歡歡，姚懿，唐曉芳，宋瑩，許晶晶，蔣萍，姜琳，趙雪燕，高展，張茵，宋雷，高立建，陳玨，喬樹(shù)賓， 楊躍進(jìn)，高潤(rùn)霖，徐波，袁晉青

對(duì)于急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的患者阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷已成為標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療策略[1]。然而臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，即使在應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療的前提下，部分患者存在血小板高反應(yīng)性（HTPR），進(jìn)而發(fā)生死亡、心肌梗死、腦卒中等不良缺血事件[2]。血小板功能檢測(cè)如血栓彈力圖是發(fā)現(xiàn)那些存在HTPR的患者重要方法，也為抗血小板藥物的個(gè)體化治療提供參考依據(jù)，以期改善臨床預(yù)后[3]。

肥胖是冠心病的危險(xiǎn)因素之一[4]，但近年來(lái)不少研究均顯示肥胖的冠心病患者預(yù)后要好于非肥胖者，此種現(xiàn)象也被稱為“肥胖悖論”[5-6]，這可能與超重和肥胖患者對(duì)氯吡格雷的反應(yīng)性減弱相關(guān)[7-9]，但另有文獻(xiàn)報(bào)道體重對(duì)于血小板反應(yīng)性無(wú)明顯影響[10]。目前，體重與血栓彈力圖檢測(cè)所發(fā)現(xiàn)的HTPR及預(yù)后的關(guān)系尚存在爭(zhēng)議，尤其缺乏大規(guī)模中國(guó)冠心病PCI患者相關(guān)臨床數(shù)據(jù)。因此，本研究的目的旨在通過(guò)對(duì)單中心、大樣本接受PCI的冠心病患者2年隨訪結(jié)果的分析，探討體重指數(shù)（BMI）對(duì)HTPR的影響以及與PCI患者臨床遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

研究對(duì)象：本研究為單中心、前瞻性、觀察性研究，納入2013年1月至2013年12月于阜外醫(yī)院行PCI的冠心病患者10 724例，其中4 606例患者術(shù)后12～72 h有血栓彈力圖檢測(cè)報(bào)告，排除低體重[體重指數(shù)（BMI）： ＜18.5 kg/m2] 患者 39 例，本研究共納入4 567例患者。

分組：根據(jù)BMI將患者分為三組：正常體重組（18.5～24.0 kg/m2，n=1 107）、超重組（24.0～28.0 kg/m2，n=2 328）和肥胖組（≥28.0 kg/m2，n=1 132）。由于低體重者（BMI＜18.5 kg/m2，n=39）例數(shù)過(guò)少，避免影響統(tǒng)計(jì)效力，故此部分患者未納入該項(xiàng)研究。血栓彈力圖 -二磷酸腺苷誘導(dǎo)的纖維蛋白凝塊強(qiáng)度（血栓彈力圖-MAADP）＞47 mm定義為HTPR[11]。方法：所有入選患者，術(shù)前盡早給予阿司匹林300 mg負(fù)荷量,同時(shí)氯吡格雷300～600 mg。對(duì)于無(wú)禁忌證且術(shù)前無(wú)長(zhǎng)期口服抗血小板藥物的擇期PCI患者，術(shù)前至少24 h口服阿司匹林300 mg負(fù)荷量，同時(shí)氯吡格雷300 mg。術(shù)后阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d雙聯(lián)抗血小板治療推薦至少1年。冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果用定量冠狀動(dòng)脈測(cè)量（QCA）進(jìn)行評(píng)價(jià)。本研究已通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核?；颊呔押炇鹬橥鈺?shū)。

臨床事件隨訪：術(shù)后通過(guò)門(mén)診隨訪、電話隨訪和書(shū)信隨訪觀察2年主要不良心腦血管事件（MACCE），包括死亡、心肌梗死、血運(yùn)重建、支架內(nèi)血栓和腦卒中。死亡包括任何原因造成的死亡；心肌梗死診斷依據(jù)第三版心肌梗死全球定義[12]；血運(yùn)重建和支架內(nèi)血栓診斷依據(jù)學(xué)術(shù)研究聯(lián)盟（ARC）發(fā)表的定義[13]；腦卒中依據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及影像學(xué)資料進(jìn)行診斷。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：統(tǒng)計(jì)學(xué)處理使用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較用方差分析；計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。應(yīng)用Logistic多因素回歸模型分析HTPR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，納入變量包括：年齡、性別、BMI、糖尿病、高血壓、高脂血癥、吸煙、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜40%、中度腎功能不全（腎小球?yàn)V過(guò)率＜60 ml/min）以及血小板計(jì)數(shù)；應(yīng)用COX回歸模型分析MACCE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，納入變量包括BMI、HTPR、性別、年齡、高血壓、高血脂、糖尿病、腦血管疾病、吸煙、LVEF＜40%、中度腎功能不全和血小板計(jì)數(shù)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

三組患者臨床基線資料（表1）：三組患者中，年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004），余基線資料組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在4 567例患者中，1 317（28.8%）例患者存在HTPR，三組（正常體重組、超重組和肥胖組）患者HTPR的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（28.5% vs 29.3% vs 28.4%，P=0.818）。

表1 三組患者臨床基線資料的比較[例（%），

表1 三組患者臨床基線資料的比較[例（%），

注：ACS：急性冠狀動(dòng)脈綜合征；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；HTPR：血小板高反應(yīng)性；血栓彈力圖-MAADP：血栓彈力圖-二磷酸腺苷誘導(dǎo)的纖維蛋白凝塊強(qiáng)度

項(xiàng)目 正常體重組 (n=1 107) 超重組 (n=2 328) 肥胖組 (n=1 132) P值年齡 (歲) 58.2±9.8 58.4±10.3 57.3±10.2 0.004男性 842 (76.1) 1 786 (76.7) 879 (77.7) 0.668吸煙 608 (54.9) 1 342 (57.6) 628 (55.5) 0.371合并疾病糖尿病 324 (29.3) 691 (29.7) 345 (30.5) 0.949高血壓 731 (66.0) 1 495 (64.2) 736 (65.0) 0.508高血脂 741 (66.9) 1 614 (69.3) 773 (68.3) 0.669腦血管疾病 124 (11.2) 256 (11.0) 106 (9.4) 0.270左心室射血分?jǐn)?shù)＜40% 12 (1.1) 22 (0.9) 10 (0.9) 0.732中度腎功能不全 67 (6.1) 159 (6.8) 78 (6.9) 0.235臨床表現(xiàn)ACS 611 (55.2) 1 318 (56.6) 665 (58.7) 0.313穩(wěn)定性冠心病 404 (36.5) 842 (36.2) 376 (33.2) 0.469實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)白細(xì)胞 ( ×109/L) 6.7±1.6 6.7±1.6 6.7±1.6 0.823血小板 ( ×109/L) 206±55 208±57 206±53 0.780血紅蛋白 ( g/L) 143±15 143±15 142±16 0.162總膽固醇 (mmol/L) 4.16±1.03 4.19±1.08 4.24±1.13 0.848 LDL-C (mmol/L) 2.46±0.87 2.49±0.91 2.54±0.95 0.507 HDL-C (mmol/L) 1.03±0.28 1.03±0.27 1.02±0.26 0.176藥物使用阿司匹林 1 089 (98.4) 2 302 (98.9) 1 118 (98.8) 0.457氯吡格雷 1 093 (98.7) 2 300 (98.8) 1 120 (98.9) 0.897 β受體阻滯劑 1 007 (91.0) 2 094 (89.9) 1 038 (91.7) 0.230鈣拮抗劑 536 (48.4) 1 180 (50.7) 576 (50.9) 0.399硝酸酯類 1 085 (98.0) 2 287 (98.2) 1 118 (98.8) 0.356他汀類 1 072 (96.8) 2 232 (95.9) 1 091 (96.4) 0.367血栓彈力圖血栓彈力圖-MAADP (mm) 34.6±17.8 34.6±18.1 34.9±17.2 0.662 HTPR 315 (28.5) 681 (29.3) 321 (28.4) 0.818

Logistic多因素分析顯示糖尿病為HTPR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（P=0.046），年齡、性別、BMI、高血壓、高脂血癥、吸煙、LVEF＜40%、中度腎功能不全以及血小板計(jì)數(shù)均不能預(yù)測(cè)HTPR（圖1）。

2年隨訪期間，三組（正常體重組、超重組和肥胖組）患者的MACCE發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（11.7% vs 10.7% vs 13.1%， P=0.109）（ 表 2）；獨(dú)立終點(diǎn)事件中，三組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.008），而三組在死亡、心肌梗死、腦卒中以及支架內(nèi)血栓的發(fā)生率上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

COX回歸模型分析納入的變量為：BMI、HTPR、性別、年齡、高血壓、高血脂、糖尿病、腦血管疾病、吸煙、LVEF＜40%、中度腎功能不全和血小板計(jì)數(shù)等，結(jié)果顯示：HTPR并非MACCE及各項(xiàng)獨(dú)立終點(diǎn)事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（圖2）。

圖1 血小板高反應(yīng)性的Logistic多因素分析森林圖

表2 三組患者2年隨訪期間MACCE發(fā)生情況[例（%）]

圖2 COX回歸分析森林圖

3 討論

世界衛(wèi)生組織將肥胖列為導(dǎo)致疾病負(fù)擔(dān)的十大危險(xiǎn)因素之一，我國(guó)目前體重超重者已達(dá)22.4%，肥胖者為3.0%[14]。肥胖作為心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，增加了心血管疾病的發(fā)病率和全因死亡率[15]，而且肥胖患者多種凝血因子的活性均增加，血小板聚集性增強(qiáng)[16]。

國(guó)外相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于急性心肌梗死或行血運(yùn)重建的冠心病患者，無(wú)論是短期還是長(zhǎng)期預(yù)后，肥胖患者的死亡率反而更低[5-6]，這種現(xiàn)象被稱為“肥胖悖論”。一項(xiàng)薈萃分析包括了250 152 例患者進(jìn)行3.8 年的隨訪，結(jié)果顯示正常體重組的患者全因死亡及心原性死亡率更高[17]。然而并非所有的研究結(jié)果均支持“肥胖悖論”。德國(guó)的一項(xiàng)連續(xù)納入了890 例行PCI的急性ST段抬高型心肌梗死患者的研究[18]，結(jié)果顯示正常體重組、超重組和肥胖組的MACCE發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即使在心原性休克患者中，也并未觀察到“肥胖悖論”的現(xiàn)象。

早期小樣本研究顯示，超重和肥胖（BMI≥25 kg/m2）的患者服用氯吡格雷后血小板聚集性高于正常體重患者[8-9]。Bonello等[19]前瞻性納入73例PCI患者，給予氯吡格雷600 mg負(fù)荷量，應(yīng)用血管擴(kuò)張刺激磷酸蛋白（VASP）檢測(cè)方法，VASP≥50%定義為HTPR，根據(jù)血小板反應(yīng)性來(lái)調(diào)整氯吡格雷劑量，使VASP＜50%， 結(jié)果顯示10%的患者該策略并未達(dá)到預(yù)期效果，其中根據(jù)BMI來(lái)進(jìn)行氯吡格雷劑量調(diào)整并不能使VASP＜50%，因此，該研究結(jié)果提示HTPR與BMI并無(wú)明顯相關(guān)性。國(guó)外研究中超重的定義來(lái)源于世界衛(wèi)生組織的標(biāo)準(zhǔn)，即BMI≥25 kg/m2。由于東西方人種的差異，中國(guó)肥胖薈萃分析合作工作組[14]制定的中國(guó)人的BMI界點(diǎn)分別為18.5 kg/m2、24.0 kg/m2和28.0 kg/m2。我國(guó)成萬(wàn)鈞等[20]選取了204例行PCI的患者，術(shù)前給予300 mg氯吡格雷負(fù)荷，測(cè)定二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集率，服藥前血小板聚集率與服藥后聚集率絕對(duì)數(shù)差值≤10%界定為氯吡格雷低反應(yīng)，結(jié)果顯示：肥胖組與正常體重組的氯吡格雷低反應(yīng)現(xiàn)象存在顯著差異（26.1% vs. 7.4%，P＜0.05）,多因素分析表明：超重、肥胖和糖尿病是氯吡格雷低反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

Montalescot等[21]在PCI術(shù)前使用VerifyNow評(píng)估血小板反應(yīng)性，對(duì)于存在HTPR患者，予以針對(duì)性靜脈內(nèi)阿司匹林，普拉格雷或血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑加雙倍氯吡格雷負(fù)荷量的個(gè)體化抗血小板治療；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，主要終點(diǎn)事件包括一年內(nèi)死亡、心肌梗死、支架內(nèi)血栓、腦卒中和緊急血運(yùn)重建的發(fā)生率在監(jiān)測(cè)組和常規(guī)治療組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（34.6% vs 31.1%，P=0.10）。在2017年歐洲血運(yùn)重建大會(huì)上， Mangiacapra等[22]發(fā)布的一項(xiàng)最新研究探討了血小板反應(yīng)性對(duì)PCI術(shù)后長(zhǎng)期臨床結(jié)局的影響，研究前瞻性連續(xù)入選500例行擇期PCI并接受阿司匹林及氯吡格雷治療的穩(wěn)定冠心病患者，其中接受裸金屬支架治療的患者在PCI術(shù)后接受氯吡格雷75 mg/d至少治療4周，接受藥物洗脫支架治療的患者應(yīng)用氯吡格雷12個(gè)月，研究采用VerifyNow P2Y12分析儀在PCI前評(píng)估血小板反應(yīng)性，結(jié)果以P2Y12反應(yīng)單位（PRU）來(lái)表示，若PRU ≥240視為HTRP，研究的主要終點(diǎn)是術(shù)后1年及5年時(shí)缺血事件（死亡、心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建）的發(fā)生率，研究最終共計(jì)473例（94.6%）患者完成了臨床隨訪，發(fā)生HTPR及非HTPR的患者分別有162例和311例，與非HTPR組相比，HTPR組術(shù)后1個(gè)月內(nèi)及1個(gè)月后發(fā)生缺血事件風(fēng)險(xiǎn)可分別增加 1.06 倍（HR=2.06，95%CI：1.02～4.06）和 73%（HR=1.73，95%CI：1.02～2.95），術(shù)后 5 年發(fā)生缺血事件風(fēng)險(xiǎn)可增加 87%（HR=1.87，95%CI：1.23～2.86），上述結(jié)果提示，PCI術(shù)前血小板反應(yīng)性可預(yù)測(cè)接受氯吡格雷治療的穩(wěn)定冠心病患者的長(zhǎng)期臨床結(jié)局，其中，HTPR增加缺血事件風(fēng)險(xiǎn)的作用可持續(xù)至術(shù)后5年。以上研究結(jié)果顯示：BMI是氯吡格雷低反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而HTPR與PCI術(shù)后的冠心病患者遠(yuǎn)期預(yù)后相關(guān)。

以上臨床研究提示BMI與冠心病患者的預(yù)后、BMI與HTPR的關(guān)系以及HTPR與冠心病患者預(yù)后三者之間的關(guān)系仍然存在爭(zhēng)議。而本研究的目的是在中國(guó)行PCI患者中觀察上述三者之間的關(guān)系。本研究的特點(diǎn)為單中心連續(xù)入組、大樣本前瞻性、觀察性研究，隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)2年。結(jié)果顯示，在行PCI的冠心病患者中， 28.8%的患者存在HTPR，其中肥胖組的HTPR比例最低（28.4%），超重組HTPR比例最高（29.3%），但是三組患者HTPR的發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；2年隨訪期間，三組患者的MACCE發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，雖然肥胖組的血運(yùn)重建率明顯高于超重組，然而多因素分析顯示HTPR并非MACCE及各獨(dú)立終點(diǎn)事件的預(yù)測(cè)因素。

本研究的局限性：首先，本研究為是單中心的觀察性研究，研究的樣本量偏小，所得出的結(jié)果仍有待大規(guī)模多中心隨機(jī)臨床研究證實(shí)；其次，血栓彈力圖是一種通過(guò)檢測(cè)全血中血凝塊的物理特性而動(dòng)態(tài)地分析凝血和纖溶全過(guò)程的臨床常用檢測(cè)方法。Gurbel等[23]研究顯示血栓彈力圖-MAADP＞47 mm對(duì)缺血事件預(yù)測(cè)能力敏感度僅為76%,，特異度為85%。由于血栓彈力圖檢測(cè)方法只能反應(yīng)血小板的聚集功能，無(wú)法體現(xiàn)黏附功能和活化程度，故對(duì)血小板功能評(píng)估存在一定的局限性。有關(guān)何種血小板功能檢測(cè)儀能更為特異有效地預(yù)測(cè)評(píng)估中國(guó)冠心病患者臨床預(yù)后，仍需深入研究探討。結(jié)論：（1）對(duì)于行PCI的冠心病患者，BMI與血栓彈力圖所發(fā)現(xiàn)的HTPR無(wú)相關(guān)性；（2）2年隨訪期間三組患者的MACCE發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且HTPR與患者預(yù)后無(wú)相關(guān)性。