周 倩, 周曉晴, 張 濤

0 引言

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是全世界死亡率排名第三的癌癥致死性疾病[1]. 在中國(guó), 由于乙肝病毒(hepatitis B virus, HBV)的高感染率和水質(zhì)污染, HCC曾經(jīng)是我國(guó)年發(fā)病率和年死亡率最高的惡性腫瘤. 盡管通過(guò)改善水質(zhì)、減少黃曲霉素?cái)z入和嬰幼兒HBV疫苗接種, 我國(guó)HCC的年發(fā)病率和年死亡率有所下降, 但其仍是我國(guó)年發(fā)病率和年死亡率排名前五的惡性腫瘤之一[2]. 我國(guó)HCC的年發(fā)病率約為30.3/10萬(wàn), 每年約有14萬(wàn)人死于HCC[3]. 一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)多地區(qū)的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn): 我國(guó)HCC的高發(fā)病率與HBV的感染呈強(qiáng)相關(guān)性, 且控制了HBV感染的地區(qū), HCC的發(fā)病率明顯下降[4]. 袁萍等[5]人的一項(xiàng)納入了672例HCC的流行病學(xué)調(diào)查也報(bào)道了類(lèi)似的結(jié)果: 在中國(guó), 68.9%HCC與HBV感染相關(guān). 我國(guó)國(guó)家癌癥中心的2016年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明: HBV相關(guān)HCC仍在我國(guó)原發(fā)性HCC中占據(jù)主導(dǎo)作用[2]. HCC的高死亡率是因?yàn)槠淦鸩‰[匿, 多數(shù)患者就診時(shí)多已處于疾病的中晚期而失去有效的治療機(jī)會(huì)[6]. 因此, 降低中晚期HCC的死亡率, 延長(zhǎng)其生存期在我國(guó)顯得十分重要. 目前, 國(guó)際上和我國(guó)衛(wèi)生部推薦的中晚期HCC治療方案有: 經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞(transarterial chemoembolization, TACE)、消融等, 其中TACE被推薦為首選[7,8].

自20世紀(jì)80年代, 日本首次將TACE用于治療中晚期HCC以來(lái), TACE用于中晚期HCC的治療歷史已有30余年. 兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和一項(xiàng)薈萃分析證實(shí): TACE可延長(zhǎng)中晚期HCC患者的生存時(shí)間[9-11]. 因此, TACE在我國(guó)也廣泛應(yīng)用于中晚期HCC的治療.

1 TACE對(duì)HBV再激活以及HBV再激活后HCC的影響

近期研究表明: HBV-HCC患者TACE治療后可能誘發(fā)HBV再激活, HBV大量復(fù)制, 從而誘發(fā)HBV相關(guān)肝炎. Shao等[12]一項(xiàng)納入109例HBV相關(guān)HCC的研究表明: TACE可使HBV-DNA低濃度(<2000 IU/mL)的HBV相關(guān)HCC的HBV-DNA表達(dá)上調(diào), 并誘發(fā)HBV相關(guān)肝炎. Peng等[13]進(jìn)行的一項(xiàng)為期四年的研究表明: 在平均3次TACE治療后, HBsAg陰性不能切除HCC的HBV也可能出現(xiàn)再激活, 從而導(dǎo)致HBV相關(guān)性肝炎. Jang等[14]在韓國(guó)的一項(xiàng)為期6年的研究也報(bào)道了類(lèi)似的結(jié)果, 他們研究后發(fā)現(xiàn): HBsAg陰性不能切除HCC病人, 在接受TACE治療后有11%的病人出現(xiàn)了HBsAg陽(yáng)性和HBV-DNA的高拷貝, 并誘發(fā)了HBV相關(guān)性肝炎, 而未接受TACE治療的對(duì)照組僅有1%的HBV被激活, 兩者有顯著差異. 最近國(guó)內(nèi)徐建平等[15]進(jìn)行的臨床試驗(yàn)表明: TACE與其他HCC治療方法均可以引起不同程度的HBV再激活. 然而, Park等[16]一項(xiàng)納入84例HBV相關(guān)HCC的前瞻性研究則報(bào)道了相反的結(jié)果. 他們研究發(fā)現(xiàn): TACE治療后HBV相關(guān)HCC的HBV再激活率, 與未接受TACE治療的對(duì)照組比較無(wú)差異. Lao等[17]一項(xiàng)納入228例HBV相關(guān)HCC的TACE研究則表明: TACE術(shù)后對(duì)HBV-DNA的影響存在再激活、HBV-DNA滴度降低和無(wú)影響三種狀態(tài). TACE導(dǎo)致的HBV相關(guān)HCC-HBV再激活, 可導(dǎo)致肝功能進(jìn)行性惡化, 進(jìn)而導(dǎo)致肝衰竭, 促進(jìn)患者死亡和降低患者總體存活率[18].

2 TACE術(shù)后HBV再激活的機(jī)制及影響因素

眾所周知, 靜脈給予的系統(tǒng)化療已被證實(shí)可使HBV再激活[19], 而化療引起的免疫抑制是引起HBV-DNA再激活的理論基礎(chǔ)[20]. 因此, 研究者們對(duì)局部化療的TACE術(shù)后HBV再激活也進(jìn)行了相關(guān)研究, 其可能的機(jī)制為: TACE局部使用化療藥物, 可使機(jī)體的免疫功能暫時(shí)受到抑制, 導(dǎo)致HBV在體內(nèi)大量活躍復(fù)制, 并感染更多的正常肝細(xì)胞, 待TACE治療結(jié)束后, 患者免疫功能逐漸恢復(fù), 有免疫活性的細(xì)胞可以攻擊HBV感染的肝細(xì)胞, 引起免疫介導(dǎo)的HBV感染肝細(xì)胞大量壞死及肝功能進(jìn)行性下降, 發(fā)生肝衰竭甚至死亡[21,22]; Shao等[12]研究發(fā)現(xiàn): HBeAg陽(yáng)性是TACE術(shù)后HBV再激活的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素. Yu等[18]研究表明: TACE術(shù)前血漿HBV-DNA高濃度是TACE術(shù)后HBV再激活的另一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素. Lao等[23]研究表明: 有無(wú)抗病毒治療是TACE術(shù)后HBV是否再激活的另一項(xiàng)危險(xiǎn)因素. 而最近蔣力平等[24]的研究結(jié)果顯示: 術(shù)前HBV-DNA高載量及碘油用量≥10 mL是影響HBV再激活的最大的危險(xiǎn)因素.

3 抗病毒治療在HBVHCC介入治療中的應(yīng)用及獲益

抗病毒治療包括干擾素-α(Interferon-α, IFN-α)和核苷酸類(lèi)似物(nucleotide analogues, NAs), 已廣泛用于慢性乙型肝炎、乙肝肝硬化, 并已被證實(shí)能改善HBV感染患者的生活質(zhì)量, 延長(zhǎng)其存活時(shí)間[25]. 在HBV相關(guān)HCC, 特別是TACE治療前后HCC抗病毒藥物的應(yīng)用上, 目前尚無(wú)指南推薦. 然而, 如前所述, TACE有使HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn). 因此, 研究者們也做了一些研究.

3.1 IFN-α對(duì)TACE治療后HBV相關(guān)HCC的影響 IFN-α在慢性乙型肝炎的治療中, 被認(rèn)為能使HBsAg及時(shí)血清學(xué)轉(zhuǎn)換[25]. 研究者們將IFN-α用于需行TACE的HBV相關(guān)HCC的治療, 發(fā)現(xiàn): IFN-α能提高HBV相關(guān)HCC的TACE治療后的存活時(shí)間. Li等[26]一項(xiàng)納入216例HBeAg陽(yáng)性的HBV相關(guān)的HCC隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明: IFN-α能明顯降低HBV相關(guān)HCC的TACE治療后的復(fù)發(fā), 改善TACE治療后HBV相關(guān)HCC的存活. 一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)也表明: 聯(lián)合IFN-α的治療可能減少HCC在TACE術(shù)后的復(fù)發(fā), 并降低其死亡率[27]. 然而, IFN-α用于肝病有導(dǎo)致肝功能惡化, 甚至肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[28]. 因此, IFN-α不適用于肝臟儲(chǔ)備功能較差的HCC患者.

3.2 NAs對(duì)TACE治療后HBV相關(guān)HCC的影響 NAs是可長(zhǎng)期用于慢性乙型肝炎抗病毒治療的口服藥物. 目前NAs的常用藥物有: 拉米夫定(lamivudine, LAM)、阿德福韋(adefovir, ADV)和恩替卡韋(entecavir, ETV). LAM抗病毒效力較強(qiáng), 但易耐藥; 而ADV的抗病毒效力弱于LAM, 一般應(yīng)用于LAM耐藥后的慢性乙型肝炎患者; ETV抗病毒能力強(qiáng)且相對(duì)不易耐藥, 然而其價(jià)格相對(duì)昂貴. 雖然NAs的常用藥物各有優(yōu)缺點(diǎn), 但因NAs療效確切, 副作用少, 且可長(zhǎng)期服用, 歐洲肝臟學(xué)會(huì)和我國(guó)慢性乙型病毒性肝炎抗病毒治療指南都強(qiáng)烈推薦NAs應(yīng)用于慢性乙型肝炎的治療, 特別是HBeAg陽(yáng)性患者[29]. 然而, 目前指南尚未推薦NAs用于HBV相關(guān)HCC, 特別是TACE治療前后HCC的治療. 已有多項(xiàng)研究表明: NAs能降低TACE術(shù)后HCC的HBV再激活率. 張晶芬等[30]進(jìn)行的150例HCC的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)得出, 觀察組行TACE術(shù)前服用ETV至少1年, HBV再激活率為16.0%(16/100), 低于對(duì)照組單純行TACE術(shù)HBV再激活率36.0%(18/50), 該研究認(rèn)為核苷類(lèi)似物ETV具有抑制HBV再激活的作用; Lao等[23]一項(xiàng)納入590例病人的回顧性研究表明: 與未抗病毒治療的TACE對(duì)照組(17.5%)比較, NAs可明顯降低TACE術(shù)后HBV的再激活率(1.5%); 并且, 抗病毒治療可明顯降低TACE術(shù)后HBV相關(guān)HCC的肝功能惡化率. 一項(xiàng)納入190例HBV相關(guān)HCC的回顧性研究[31]也報(bào)道了類(lèi)似的結(jié)果: 預(yù)防性應(yīng)用NAs(ETV)可降低TACE術(shù)后HBV的再激活和HBV相關(guān)性肝炎的發(fā)生率. Zhou等[32]一項(xiàng)納入224例HBV相關(guān)HCC的回顧性研究表明: NAs不僅能抑制HBV再激活, 而且可明顯延長(zhǎng)TACE術(shù)后HBV相關(guān)HCC的存活. 胡瑞華[33]一項(xiàng)納入86例HBV相關(guān)HCC的隨機(jī)對(duì)照研究也得到了類(lèi)似結(jié)論: 與單純TACE治療比較, 聯(lián)合NAs和TACE治療, 可有效改善HBV-DNA陰性-HCC患者行TACE術(shù)后HBV再激活的預(yù)后, 并能提高患者生存率及疾病緩解率. 然而, 關(guān)于HCC手術(shù)切除后TACE治療的兩項(xiàng)回顧性研究和一項(xiàng)meta分析則表明: 在HCC的手術(shù)切除患者中, 僅在有高危因素如: 多發(fā)結(jié)節(jié)、大腫瘤、血管浸潤(rùn)、分化差的HCC患者手術(shù)切除后, 與單純TACE治療相比, TACE聯(lián)合抗病毒治療才能增加1-3年的存活率, 但不能增加5年存活率[34-36]. 盡管抗病毒治療在TACE治療中的作用還不確切, 但Tak等[37]通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明: 抗病毒藥物—NAs可能通過(guò)誘導(dǎo)表達(dá)HBV的HCC細(xì)胞凋亡, 從而抑制TACE術(shù)后HCC的HBV再激活, 達(dá)到治療TACE術(shù)后HCC的作用.

4 結(jié)論

目前, 一些國(guó)際指南推薦抗病毒藥物特別是NAs用于治療慢性乙型肝炎[38]. 盡管有研究者提出: 抗病毒藥物可用于治療HCC, 特別是需行TACE治療的中晚期HCC患者, 因其能降低HBV-DNA拷貝數(shù), 預(yù)防HBV再激活, 減輕肝臟炎癥, 逆轉(zhuǎn)肝纖維化, 降低腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移, 從而延長(zhǎng)腫瘤存活時(shí)間[39]. 然而, 對(duì)于HBV相關(guān)HCC, 特別是TACE術(shù)前以及術(shù)后是否使用抗病毒治療, 到目前為止尚無(wú)指南推薦[8,9,40]. 如前所述, 盡管TACE術(shù)前抗病毒治療可能抑制TACE術(shù)后HBV再激活, 提高HBV相關(guān)HCC存活時(shí)間, 然而絕大多數(shù)研究都是回顧性研究, 且多未考慮可能影響TACE術(shù)后HBV再激活的危險(xiǎn)因素如: HBeAg、HBsAb、術(shù)前HBV-DNA濃度以及HCC病人狀態(tài)等因素. 因此, 目前對(duì)于抗病毒藥物應(yīng)用于TACE治療的HCC患者的指征尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[41], 還有待進(jìn)一步研究.