許 婉, 劉寧寧, 朱梅萍, 孫明瑜

0 引言

胃癌(gastric cancer, GC)早期缺乏特異性癥狀與體征, 發(fā)現(xiàn)時(shí)往往處于疾病終末期, 是嚴(yán)重危害人類健康的消化道惡性腫瘤之一. 早期GC是指癌細(xì)胞局限于黏膜層或黏膜下層, 不管腫瘤大小和有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移; 進(jìn)展期GC是指已經(jīng)侵入胃壁肌層、漿膜層, 不論病灶大小或有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[1]. GC的發(fā)生是多因素參與的復(fù)雜過程, 其中遺傳和環(huán)境致癌因素在GC的發(fā)病中起著重要作用[2,3], 其發(fā)病有明顯的地區(qū)差異和家族聚居現(xiàn)象. 在國際上, 超過70%的GC新發(fā)病例發(fā)生在發(fā)展中國家, 約50%的病例發(fā)生在亞洲東部, 主要集中在我國[4]. 據(jù)全國腫瘤登記中心發(fā)布的2015年中國癌癥統(tǒng)計(jì)結(jié)果[5]顯示: 我國GC的發(fā)病例數(shù)約為67.9萬, 僅次于肺癌(73.3萬). 可見, GC是我國癌癥防治的重點(diǎn).

在中國早期GC的診斷率僅為10%左右, 雖然針對(duì)胃部疾病的診斷技術(shù)不斷提高, 早期GC(包括直徑<5 mm的癌癥)的檢出更加容易, 但是人們?nèi)云毡檎J(rèn)為一個(gè)臨床前狀態(tài)的GC發(fā)展成可檢測(cè)到的早期GC需要相當(dāng)長(zhǎng)的過程[6,7]. 現(xiàn)有的GC治療手段有限, 主要是因?yàn)樵S多GC患者在診斷時(shí)已處于疾病晚期, 侵襲、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是影響GC患者預(yù)后的主要因素[8-10]. GC單純手術(shù)治療的總生存率只有20%左右; 放療、化療常用于術(shù)前或術(shù)后的輔助性治療; 單克隆抗體藥物及基因治療方法尚未成為主導(dǎo)性療法, 目前GC的治療仍以多學(xué)科綜合治療為主, 而中醫(yī)藥(traditional chinese medicine, TCM)防治GC是我國的特色和優(yōu)勢(shì), 大量臨床實(shí)踐顯示TCM在GC防治中具有積極作用, 特別是在阻止GC癌前病變(precancerous lesions of gastric cancer, PLGC)進(jìn)一步發(fā)展、GC術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、對(duì)化療的減毒增效等方面顯示了一定的優(yōu)勢(shì)[11,12]. 本文就GC的病因病機(jī)、辨證分型和TCM治療PLGC, 在GC新輔助化療、術(shù)后化療、TCM延長(zhǎng)生存期等方面的應(yīng)用做一綜述.

1 GC的病因病機(jī)

GC屬于中醫(yī)學(xué)中的“噎膈”“胃脘痛”等范疇, 《內(nèi)經(jīng)》有云: “正氣存內(nèi), 邪不可干; 邪之所湊, 其氣必虛”. 從中醫(yī)的整體觀來看, 腫瘤是全身性疾病的局部表現(xiàn), 其發(fā)生多因飲食不節(jié)、情志不暢、勞逸失常、繼而寒凝、氣滯、血瘀、痰阻, 蘊(yùn)而化熱, 聚成癌毒, 停滯于胃脘, 形成本病, 正氣內(nèi)虛, 為本虛標(biāo)實(shí); 而疾病發(fā)展到終末期, 往往有脾腎兩虛之征象. 張景岳有云: “脾腎不足及虛弱失調(diào)的人多有積聚之病”, “養(yǎng)正積自除”. 張錫純?cè)凇夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》噎嗝中提到GC一詞, 是為“至西人則名為GC, 所謂癌者, 如山石之有巖, 其形凸出也”. 李東垣謂“元?dú)庵渥? 皆由脾胃之氣無傷, 傷而后能滋養(yǎng)元?dú)? 若胃氣之本弱, 飲食自倍, 則脾胃元?dú)饧葌? 而元?dú)庖嗖荒艹? 而諸病之所由生也”[13]. GC是一個(gè)正虛邪實(shí)的疾病, 正虛是本, 邪實(shí)是標(biāo), 多種原因?qū)е缕⑽腹δ苁С? 運(yùn)化失司, 痰凝氣滯熱毒血瘀交阻于胃, 積聚成塊, 是GC的主要病機(jī), 正氣虧虛、臟腑功能失調(diào)是內(nèi)在因素[14].

現(xiàn)代醫(yī)家對(duì)腫瘤病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)也各具特色. 國醫(yī)大師劉嘉湘教授認(rèn)為GC多因憂思過度、情志不遂、飲食不節(jié)損傷脾胃, 運(yùn)化失司, 痰濕內(nèi)生, 氣結(jié)痰凝所致, 病機(jī)以脾虛氣滯, 痰毒內(nèi)結(jié)為主, 健脾理氣, 解毒消積為基本治則[15]. 也有醫(yī)家認(rèn)為腫瘤有別于外感病與內(nèi)傷雜病, 有獨(dú)特的發(fā)病規(guī)律, 在“三因?qū)W說”基礎(chǔ)上, 可借鑒現(xiàn)代腫瘤病因?qū)W, 重視因虛致病、“癌毒”致病及“伏氣”致癌論, 病毒致癌, 煙草及食物、環(huán)境致癌物, 抑癌基因及癌基因的失衡與活化等, 皆屬于“癌毒”、“伏氣”范疇; 根據(jù)中醫(yī)文獻(xiàn), 結(jié)合現(xiàn)代腫瘤研究成果, 高度概括惡性腫瘤四大類病機(jī): 虛、瘀、痰、毒[16].

2 GC的辨證分型

《實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》(第二版)將GC分為肝胃不和型、痰濕結(jié)聚型、氣滯血瘀型、脾腎兩虧型, 當(dāng)辨證采用舒肝和胃、化痰散結(jié)、行氣活血、補(bǔ)益脾腎等法, 治療時(shí)需注意疏肝理氣和健脾益氣[17].

統(tǒng)計(jì)分析近10年來在國內(nèi)公開發(fā)表的有關(guān)GC中醫(yī)辨證分型的文獻(xiàn)[18], 結(jié)果顯示6970例GC最常見的證型分別為脾胃虛弱型、肝胃不和型、氣血雙虧型、痰濕凝結(jié)型、瘀毒內(nèi)結(jié)(濕熱)型, 并且指出GC術(shù)前最常見的證型為肝胃不和型, GC手術(shù)后最常見的證型為脾胃虛弱型. 另有通過對(duì)634例GC患者進(jìn)行歷史性隊(duì)列研究[19], 提出GC術(shù)后證型主要為脾胃虛弱型、濕熱蘊(yùn)結(jié)型、肝氣犯胃型和胃腑氣滯型; 又將GC術(shù)后分為化療前組和化療后組, 術(shù)后化療前為脾胃虛弱型、瘀血內(nèi)阻型、氣陰兩虛型和氣滯血瘀型; 術(shù)后化療后為脾胃虛弱型、瘀血內(nèi)阻型、氣血兩虛型和痰瘀互結(jié)型等.

3 GC的TCM預(yù)防

PLGC是病理學(xué)概念, 是指較正常組織或其他病理改變更容易發(fā)生癌變的胃黏膜病理改變, PLGC包括腸上皮化生(intestinal intesplasia, IM)和異型增生(dysplasia, Dys), 主要伴存于慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis, CAG). CAG的患病率與GC發(fā)病率高度相關(guān), 對(duì)CAG患者尤其是伴有腸化和Dys者進(jìn)行病情監(jiān)測(cè), 對(duì)于早期GC的發(fā)現(xiàn)意義重大, CAG與PLGC作為在GC發(fā)生過程中的重要病理階段意義非凡, 其中幽門螺桿菌(Helicobacter pylori, H. pylori)是CAG的發(fā)生及繼續(xù)向腸化、癌變發(fā)展的主要因素[20,21]. 目前, Correa等[22]提出的胃黏膜癌變模式得到了普遍認(rèn)可: 正常胃黏膜→淺表性胃炎→萎縮性胃炎→腸化生→Dys→GC.

從CAG等癌前病變到GC的發(fā)展過程中, PLGC是極其重要的環(huán)節(jié), 針對(duì)PLGD的早期診斷和逆轉(zhuǎn)是GC防控的關(guān)鍵[23]. 針對(duì)CAG的主要發(fā)病因素采取TCM治療, 阻止其發(fā)展、逆轉(zhuǎn)癌前病變這對(duì)GC的預(yù)防至關(guān)重要. 選取CAG癌前病變患者34例[24], 隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組, 對(duì)照組給予胃復(fù)春片; 治療組給予養(yǎng)胃消瘀湯, 結(jié)論: 養(yǎng)胃消瘀湯治療CAG癌前病變的療效確切, 有助于提高H. pylori根除率, 改善患者胃液情況, 值得推廣. 以化痰消瘀為法, 選取268例CAG伴有IM或中、重度異性增生患者, 均口服中藥化痰消瘀方(藥用: 陳皮10 g, 半夏10 g, 半枝蓮30 g, 貓爪草30 g, 雞內(nèi)金10 g, 紫丹參10 g, 薏苡仁30 g, 蒲黃粉10 g, 蒲公英30 g等)[25], 結(jié)果顯示總有效率94.78%, 其中萎縮改善率為75.57%, IM改善率為56.98%, 不典型增生改善率為59.20%, 表明化痰消瘀方對(duì)CAG癌前病變能夠延緩其發(fā)展, 具有較好的臨床療效. 研究將90例PLGC患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組各45例, 實(shí)驗(yàn)組采用中醫(yī)辨證治療, 對(duì)照組采用西林膠囊、維酶素西醫(yī)綜合治療, 比較兩組患者治療效果[26], 觀察組總有效率為95.6%, 顯著優(yōu)于對(duì)照組的77.8%, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 認(rèn)為采用中醫(yī)辨證治療可顯著提高PLGC療效, 緩解身體不適癥狀, 避免不良反應(yīng)的發(fā)生.

4 GC的TCM治療

4.1 TCM聯(lián)合新輔助化療 新輔助化療是指手術(shù)或放射前使用的化療. 有些局限性癌癥單用手術(shù)或放射難以完全根除, 如果先用化療2-3個(gè)療程可令腫瘤縮小、血管供應(yīng)改善, 有利于隨后的手術(shù)和放療的施行; 同時(shí)亦可觀察到腫瘤對(duì)化療的反應(yīng), 及早對(duì)可能存在的亞臨床轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行治療[1]. 新輔助化療最先由Frei[27]在1982年提出, 主要用于治療頭頸部、乳腺和膀胱等部位的實(shí)體腫瘤, 取得較好的療效并逐漸開展至今, 已有30余年的歷史. 目前在臨床上手術(shù)前多主張采用新輔助化療縮小腫瘤病灶、消滅各種微小轉(zhuǎn)移灶, 達(dá)到降低腫瘤分期、提高手術(shù)切除率、降低局部復(fù)發(fā)的目的[28,29]. Wilke等[30]將新輔助化療應(yīng)用于GC, 對(duì)腹腔鏡下確診但無法進(jìn)行手術(shù)切除的34例進(jìn)展期GC的患者, 給予依托泊苷＋阿霉素＋順鉑方案化療, 其中有33例患者的腫瘤得到了降期, 并成功實(shí)施了GC根治性切除及淋巴結(jié)的清掃.

新輔助化療聯(lián)合手術(shù)治療雖然能明顯提高進(jìn)展期GC患者的生存率, 但是患者同時(shí)也因此出現(xiàn)了骨髓抑制、肝腎功能的損害、消化道反應(yīng)等各種毒副作用[31], 嚴(yán)重者甚至危及生命, 因此, 探尋安全有效的抗腫瘤方案是現(xiàn)今的腫瘤醫(yī)師們關(guān)注的熱點(diǎn), 減少化療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng), 提高患者治療的耐受性成為治療和研究的關(guān)鍵. 近年來, TCM聯(lián)合新輔助化療取得良好療效. 研究將76例可切除GC患者隨機(jī)分為治療組例、對(duì)照組例, 兩組均采用Folfox-4方案[奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶(5-FU)+亞葉酸鈣注射液(Lv)]進(jìn)行化療, 其中治療組加用中藥復(fù)方益氣活血方進(jìn)行干預(yù), 一個(gè)周期后(14 d)進(jìn)行手術(shù)[32], 結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組腫瘤細(xì)胞凋亡指數(shù)(apoptotic index, AI), 明顯高于對(duì)照組, 治療組腫瘤細(xì)胞ki-67增殖指數(shù)(proliferation index, PI)明顯低于對(duì)照組(P<0.01). 曹超等[33]對(duì)106例進(jìn)展期GC痰瘀毒結(jié)證的患者, 對(duì)照組給予新輔助化療聯(lián)合腹腔鏡輔助GC根治術(shù), 方案采用奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶(FOLFOX6)方案進(jìn)行, 觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上, 給予扶正抑瘤方, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)扶正抑瘤方聯(lián)合新輔助化療對(duì)腹腔鏡輔助GC根治術(shù)治療的進(jìn)展期GC痰瘀毒結(jié)證的患者臨床療效確切, 明顯減輕了因化療引起的不良反應(yīng), 提高了患者的免疫防御功能, 抑制了腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移, 值得臨床借鑒應(yīng)用.

4.2 TCM輔助GC術(shù)后化療 手術(shù)-術(shù)后輔助化療的治療模式, 是亞洲各國廣泛采用的進(jìn)展期GC綜合治療模式, 能夠改善5年總生存率, 故而廣泛應(yīng)用于臨床. 李東垣: “百病皆由脾胃衰而生”, 可見GC的發(fā)生發(fā)展與脾胃虛弱關(guān)系尤其密切. 而手術(shù)和化療均屬于祛邪之法, 祛邪即傷正氣, 經(jīng)手術(shù)、化療后患者的脾胃之氣更加虧虛, 中焦氣機(jī)升降失常, 患者出現(xiàn)疲乏無力、胃脘隱痛、食欲不振、惡心嘔吐、大便溏瀉等消化道癥狀[34].

TCM輔助GC化療可以增加化療療效、降低化療不良反應(yīng), 從而提高患者生存率. 研究將86例早期GC術(shù)后病人分為單純化療40例和健脾益氣化瘀與化療結(jié)合治療46例兩組[35], 結(jié)果中西醫(yī)結(jié)合治療組的3年存活率、5年存活率均顯著高于單純化療組. 研究發(fā)現(xiàn)接受DC方案化療的GC患者聯(lián)合運(yùn)用益氣健脾化積方后, 其改善不適癥狀及提高免疫功能的療效優(yōu)于單純DC方案組, 在改善化療后不適癥狀、提高細(xì)胞免疫功能等方面顯示出優(yōu)勢(shì), 考慮其增效的療效作用與調(diào)節(jié)CD4、CD4/CD8、NK細(xì)胞數(shù)和TNF-α、INF-γ含量變化、從而改善患者機(jī)體的免疫功能相關(guān)[36]. 納入16篇近年有關(guān)TCM聯(lián)合化療治療進(jìn)展期GC與單純化療做對(duì)照的PCT研究, 釆用Meta分析的方法對(duì)TCM聯(lián)合化療治療進(jìn)展期GC的療效進(jìn)行了分析[37]: TCM聯(lián)合化療組的生活質(zhì)量提高率與生活質(zhì)量穩(wěn)定率均高于單純化療組, 證明了TCM在改善患者生活質(zhì)量方面有顯著療效. 將50例GC術(shù)后化療患者隨機(jī)分為兩組, 對(duì)照組25例采用單純化療6個(gè)療程; 治療組25例配合參苓白術(shù)散, 每日1劑, 水煎服, 每周5劑, 連用8 wk, 觀察治療前后體重、胃腸道反應(yīng)、外周血象(白細(xì)胞計(jì)數(shù))情況, 結(jié)果顯示: 兩組治療后的體重、胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)的比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 提示GC術(shù)后化療配合參苓白術(shù)散能明顯減輕化療藥物的副作用, 改善患者的生活質(zhì)量[38]. 劉昱[39]將90例患者隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組, 兩組各自擬理氣和胃湯聯(lián)合XELOX方案(卡培他濱1000 mL/m2, 口服Bid, d1-d14; 奧沙利鉑130 mg/m2, iv d1)治療GC術(shù)后肝胃不和型患者較單純XELOX方案相比, 可降低患者血清腫瘤標(biāo)志物水平, 提高臨床療效; 可改善XELOX方案所導(dǎo)致的骨髓抑制及減輕消化道反應(yīng); 提高其生活質(zhì)量.

4.3 TCM延長(zhǎng)GC患者生存期 2004年, 美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)明確提出腫瘤療效評(píng)價(jià)的全新指標(biāo)是提高患者生存質(zhì)量, 延長(zhǎng)生存時(shí)間, 相較以往瘤體的大小及腫瘤指標(biāo)等標(biāo)準(zhǔn)更加合理; 中醫(yī)抗腫瘤特點(diǎn)是控制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移, 同時(shí)提高患者的生活質(zhì)量, 中藥能夠保持機(jī)體與腫瘤細(xì)胞處于相對(duì)平衡之中, 在控制GC生長(zhǎng)擴(kuò)散的同時(shí)縮小腫瘤, 那么即使GC細(xì)胞存在, 但是對(duì)機(jī)體的危害大大降低, 實(shí)現(xiàn)帶瘤生存[40]. “帶瘤生存”是針對(duì)“無瘤生存”提出的, 作為臨床治療的目標(biāo), 帶瘤生存主要適用于以下三種情況: (1)腫瘤已經(jīng)擴(kuò)散無法完全切除; (2)腫瘤生長(zhǎng)的部位存在重要臟器, 不可切除, 例如胸主動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈等; (3)腫瘤細(xì)胞對(duì)放療、化療不敏感或患者無法耐受手術(shù)及放、化療[41].

劉嘉湘健脾理氣解毒消積方(太子參、白術(shù)、茯苓、八月札、淮山藥、生薏仁、紅藤、野葡萄藤、菝葜、天龍等)為主治療經(jīng)剖腹探查確診的Ⅳ期GC58例, 其中脾腎兩虛加黨參、菟絲子、薜荔果; 胃熱傷陰加北沙參、麥冬、生地; 肝胃不和加柴胡、白芍、枳殼等; 有癥結(jié)者加夏枯草、海藻、馬錢子、生牡蠣等; 嘔血便血加白及、生地榆; 嘔吐加旋覆花、代赭石、生半夏; 氣血兩虛加黃芪、人參、當(dāng)歸等, 治后1、3、5及10年生存率分別為82.75%、46.94%、32.43%及27.8%, 平均生存期為40.6 mo, 中位生存期為26 mo, 最長(zhǎng)1例存活33年[15]. 丁忠陽選取208例GC患者, 根據(jù)治療方法不同分為試驗(yàn)組和對(duì)照組各104例, 試驗(yàn)組采用三維放化療結(jié)合TCM進(jìn)行治療, 對(duì)照組采用單純放化療進(jìn)行治療, 觀察2組患者的腫瘤標(biāo)志物、1年、3年、5年的生存率和腫瘤體積、并發(fā)癥等[42], 結(jié)果顯示試驗(yàn)組CA72-4水平明顯低于對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義; 試驗(yàn)組的1年、3年、5年生存率(76.9%, 66.3%, 56.7%)明顯高于對(duì)照組(65.2%, 53.8%, 44.2%), 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義; 2組患者治療后試驗(yàn)組腫瘤體積與不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組.

5 結(jié)論

手術(shù)是早期GC唯一的治愈手段, 但GC早期發(fā)現(xiàn)率低, 發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已經(jīng)處于疾病終末期. 對(duì)于GC, 我們應(yīng)當(dāng)做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療, 結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)及臨床輔助檢查, 使病情進(jìn)展及時(shí)得到控制, 使患者生存期延長(zhǎng)、生存質(zhì)量提高. TCM可貫穿治療全過程, 中西醫(yī)結(jié)合運(yùn)用, 療效更佳, 包括PLGC病情的延緩、甚至逆轉(zhuǎn), 術(shù)前、術(shù)后配合化療, 防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、增加化療療效、減輕不良反應(yīng), 延長(zhǎng)GC患者生存期等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì), 可明顯提高患者的生存質(zhì)量, 值得在臨床辨證論治并加以推廣應(yīng)用. 尤其是晚期癌癥患者, 身體機(jī)能狀態(tài)差、不能接受或耐受化療, TCM應(yīng)成為主要的治療措施.

TCM在防治GC的應(yīng)用中也存在一些問題. 如各醫(yī)家對(duì)GC的辨證分型欠標(biāo)準(zhǔn)化, 在臨床上需加強(qiáng)整體觀念, 應(yīng)當(dāng)注意GC患者在疾病發(fā)展的不同時(shí)期證型的演變, 根據(jù)患者病情斟酌藥物劑量, 注意辨證施治. TCM防治GC缺乏大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照雙盲實(shí)驗(yàn), 也亟待解決. TCM防治GC有效方劑的作用機(jī)制不夠明確, 如何利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)更好地闡明TCM抗腫瘤的效應(yīng)機(jī)制及物質(zhì)基礎(chǔ), 如何量化療效, 是評(píng)價(jià)中醫(yī)腫瘤治療學(xué)的關(guān)鍵.