張 攀 張 迪 綜述 戴曉波 審校

鼻咽癌(Nasopharyngeal carcinoma，NPC)是我國常見的惡性腫瘤，在南方相對高發(fā)。2015年有關數(shù)據(jù)統(tǒng)計，鼻咽癌每年發(fā)病率為60.6/10萬，死亡率為34.1/10萬，2015年新發(fā)病例60 600例，死亡病例34 100例[1]。WHO分型2005年版將NPC分為3類：角化型鱗狀細胞癌、非角化癌和基底樣鱗狀細胞癌，約95%為非角化癌。放療已成為初診NPC最為重要的治療手段，5年總生存率已接近80%，但初治后約20%～30%發(fā)生局部和(或)頸部淋巴結的復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移，且65%～85%的病例在3年內(nèi)復發(fā)，其中無遠處轉(zhuǎn)移的約占50%[2]。因復發(fā)病例表現(xiàn)個體差異大、有效治療依據(jù)缺乏、解剖結構特殊、先進方法欠缺等因素使鼻咽癌初治失敗后再治療成為一大難題。大量研究資料表明，挽救性治療如手術、放療、化療、靶向治療等可提高復發(fā)患者的生存率[3]。目前對于局部及區(qū)域復發(fā)鼻咽癌(Recurrent nasopharyngeal carcinoma，rNPC)，放療仍為主要且有效的治療手段，但關于再放療方式選擇尚缺乏強有力的循證醫(yī)學證據(jù)。

1 鼻咽癌局部及區(qū)域復發(fā)

rNPC中單純鼻咽復發(fā)最為常見，其次為鼻咽、頸淋巴結同時復發(fā)，單純頸淋巴結復發(fā)較少見。局部復發(fā)部位以鼻咽腔、咽旁間隙、頸動脈鞘區(qū)、顱底及海綿竇多見，區(qū)域淋巴結復發(fā)中最常見的轉(zhuǎn)移區(qū)域為Ⅱ區(qū)，其次是Ⅲ區(qū)、Ⅴ區(qū)和Ⅳ區(qū)[4-5]。對于僅頸淋巴結復發(fā)，多篇文獻認為頸淋巴結清掃術預后優(yōu)于再程放療，不能手術者應爭取放化療及其他治療[6]。復發(fā)因素中，區(qū)域淋巴結復發(fā)N分期是唯一因素，局部復發(fā)危險因素包括放療劑量(<70 Gy)、療程延長、未行化療、顱底骨質(zhì)破壞、副鼻竇受侵和顱神經(jīng)損傷、EBV-DNA水平高等[7-9]。Ng等[10]認為常規(guī)放療局部復發(fā)與T分期密切相關，而調(diào)強放療不同分期局部復發(fā)率無統(tǒng)計學差異。

2 再次放射治療

NPC除有明顯的放療禁忌癥，都可行放療。以下情況不適合放療：一般情況極差；有嚴重難以緩解的并發(fā)癥；多發(fā)性遠處轉(zhuǎn)移惡病質(zhì)；同一部位多程放療腫瘤未控、復發(fā)或再轉(zhuǎn)移；需再放療的部位已發(fā)生明顯嚴重后遺癥[11]。目前有關rNPC再程放療方式主要包括體外放射治療、立體定向放療、近距離放療、質(zhì)子和重離子放療等。

2.1 體外放射治療

rNPC采用常規(guī)二維外照射雖仍有效，但其對周圍正常組織和危及器官的損傷發(fā)生率較高，療效不滿意，放療后早期及晚期副反應嚴重[12]。三維適形放療(Three dimensional conformal radiation therapy，3D-CRT)是一種較先進的放療技術，通過不同入射角度的多野(常為5～7野)照射，使照射靶區(qū)從三維方向上與腫瘤靶區(qū)形狀一致，使靶區(qū)劑量分布較二維放療合理，并相對減少鄰近正常組織及危及器官的照射。Zheng等[13]使用3D-CRT治療86例局部復發(fā)鼻咽癌，臨床分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期分別占61%、31%、8%，GTV為CT或MRI成像上可見的腫塊，CTV在GTV的基礎上外放5～10 mm，CTV外放2.5 mm為PTV，如果GTV或CTV靠近危及器官，PTV外放的邊界則相對減小以保證危及器官不超過允許的耐受劑量，2.0 Gy/次、每日1次、一周5次，平均劑量66.8 Gy(66～72 Gy)。中位隨訪時間為35個月(9～71個月)，3年及5年局部無復發(fā)率(LFF)為73%、71%，OS為58%、40%。隨訪中5年嚴重晚期不良反應≥3、4級發(fā)生率為100%、49%。邱素芳等[14]對140例確診為rNPC患者采用3D-CRT治療，中位復發(fā)時間為27.5個月，5年總生存率為29.1%，其中48例出現(xiàn)中、重度并發(fā)癥。Li等[15]對3D-CRT治療rNPC劑量增大的可行性和有效性行前瞻性研究，將病例隨機分成70 Gy、74 Gy、78 Gy三組，觀察三組急性并發(fā)癥及晚期并發(fā)癥無統(tǒng)計學差異，局部無復發(fā)存活率從70 Gy的31%明顯提高至78 Gy的72%，但其總生存率無統(tǒng)計學差異。該研究的3年總生存率較其他3D-CRT治療較高(22%～48%)，可能是由于該研究病例數(shù)較少(各組12人)。3D-CRT雖有較滿意的療效，但對周圍正常組織的保護方面仍欠理想，放療的不良反應及后遺癥較嚴重。

調(diào)強放療(Intensity-modulated radiation therapy，IMRT)具有獨特的劑量學優(yōu)勢，既能提高腫瘤靶區(qū)的劑量又能減少鼻咽周圍正常組織的照射劑量，從而大大提高治療增益比，初治NPC已取得令人矚目的療效，在rNPC的治療中較常規(guī)放療及三維適形也有較明顯的優(yōu)越性。Han等[16]報道了239例初治均為常規(guī)放療失敗的rNPC病例，其中復發(fā)分期Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳa和Ⅳb期分別為13、23、21、71、110，應用IMRT再治療，GTV平均劑量達70.04 Gy。5年的OS、LFF和無病存活率為44.9%、85.8%、45.4%。死亡的120例中，主要原因包括局部再次復發(fā)、淋巴引流區(qū)復發(fā)、遠處轉(zhuǎn)移、放射性損傷及其他所占比分別為10.8%、0、18.3%、69.2%、1.7%，放療不良反應較常見，但嚴重的不良反應相對較低(25%)。Kong等[17]報道77例IMRT治療局部復發(fā)鼻咽癌，中位隨訪時間為25.7個月(3.0～75.7個月)，中位總生存期和無進展生存期分別為37.0個月和20.5個月，有34例(44.2%)死亡，大約35%的患者死于疾病進展，53%的患者死于治療引起的嚴重的副作用。此外，由于復發(fā)腫瘤多為放射抗拒，常規(guī)的時間劑量模式可能不再適合，非常規(guī)分割放療近年來也有多位學者進行研究探討。Lee等[18]對比了超分割IMRT及常規(guī)分割IMRT的療效及安全性，10位局部復發(fā)患者接受超分割(64.8 Gy/54 fr/5.5周)，另10位接受常規(guī)分割(60 Gy/30 fr/6周)，隨訪中LFF及OS無差別，但治療相關的出血風險超分割較常規(guī)分割略少。尹麗等[19]對28名rNPC患者進行再程超分割IMRT，腫瘤局部劑量60～70 Gy，1.2 Gy/次，2次/天，間隔6 h以上，每周連續(xù)5天，治療結束后3個月CR、PR率分別為89%、11%，3年OS、LFF、無進展生存期(progression-free survival，PFS)分別為80%、55%、55%，治療近期不良反應中3例患者出現(xiàn)3級鼻咽腔潰瘍壞死，遠期并發(fā)癥包括放射性腦病、聽力下降、張口困難等，但僅1例患者出現(xiàn)3～4級嚴重晚期并發(fā)癥。相關研究均存在病例較少、治療欠規(guī)范、回顧性研究、隨訪時間較短、入組病人差異大等缺點，還需更進一步研究探討。Tian等[20]將117名rNPC患者均行IMRT治療，分為低劑量組59人(60 Gy/27次)和高劑量組58人(68 Gy/34次)，兩組均一周放療5次，隨訪兩組生存情況，隨訪主要終點5年OS低劑量組高于高劑量組(44.2%vs. 30.3%；P=0.06)，且高劑量組較低劑量組黏膜壞死及大出血風險較小(50.8%vs. 28.8%；P=0.02)。如何選擇照射劑量及劑量分割方式需要更多臨床試驗進行探索。對于rNPC，IMRT可獲較理想的療效，對于周圍的正常組織較其他外照射能更好保護，但其治療失敗原因中仍以放射損傷最為常見。

2.2 立體定向放療

立體定向放療的精確技術能夠使靶區(qū)接受高劑量放療，周圍正常組織劑量較低，所受影響較小，適合于腫瘤病灶較局限或病灶鄰近重要正常組織。周憲等[21]回顧性分析了77例rNPC，按照治療方式分為SBRT組(n=36)和3D-CRT組(n=41)。其中SBRT組采用深圳OUR公司生產(chǎn)的全身γ刀治療，在斷層CT上勾畫出GTV，PTV在GTV外擴約1 cm，照射劑量以50%劑量線作為處方劑量3～4 Gy/次，PTV邊緣劑量為20～25 Gy，GTV邊緣劑量為40～50 Gy，連續(xù)放療5天；3D-CRT組則是在CT重建圖像上勾畫GTV、CTV以及PTV，采用6 MVX射線常規(guī)放療，劑量為64～68 Gy/27次/5.4周。比較兩組近、遠期療效及晚期不良反應，其中SBRT組CR明顯高于3D-CRT組(83.3%vs. 48.4%；P<0.05)，3年局部控制率及3年總生存率SBRT組也均明顯高于3D-CRT組，而3D-CRT組患者晚期不良反應發(fā)生率明顯高于SBRT組(58.5%vs. 25.1%)，其中張口困難和腦損傷發(fā)生率比較差異具有統(tǒng)計學意義。Wu等[22]隨訪56例使用分次立體定向治療的rNPC病例，劑量為48 Gy/6次，中位隨訪時間為20.3個月(4.9～77.5個月)，CR為63%，近期及遠期放療后不良反應較外照射明顯減輕，但遠處轉(zhuǎn)移是治療失敗的主要原因，該研究結果與Seo[23]類似。但相關研究存在病例較少、治療欠規(guī)范、回顧性研究、隨訪時間較短、入組病人差異大等缺點，還需更進一步研究探討。

2.3 近距離放療

近距離放療是指將封裝好的放射源，通過施源器或輸源導管直接植入患者腫瘤部位進行照射。Cheah等[24]回顧性分析33例進行近距離放療的局部復發(fā)病例(21例近距離+外照射，12例僅行近距離放療)，絕大部分病例分期為rT1-2(94%)或rN0(82%)，第一次復發(fā)分期為Ⅲ～Ⅳ期的僅為9%，其5年局部無復發(fā)生存率、無病生存率、總生存率分別為44.7%、38.8%、28.1%，有34.9%的患者發(fā)生晚期并發(fā)癥。該研究與Law[25]研究結果均顯示近距離放療用于復發(fā)時腫瘤體積較小、分期較早的患者效果更佳，但其治療rNPC，鼻咽黏膜壞死、顱底骨質(zhì)壞死、頸椎壞死、寰椎脫位等發(fā)生率均較高，已逐漸被其他放療技術取代。Yan等[26]報道39例在CT引導下植入125I治療rNPC病例，復發(fā)臨床分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分別為9、8、12、10例，進行植入前通過三維治療計劃系統(tǒng)(TPS)計算最佳植入路徑，勾畫出GTV、PTV(GTV外擴1～1.5 cm)以及鄰近器官，處方平均總劑量120 Gy(100～140 Gy)。每排針間距1 cm，粒子間距0.5～1.0 cm之間，與神經(jīng)、血管、黏膜等距離1 cm。中位隨訪時間為30個月(5～68個月)，1年、2年、3年OS分別為84.6%、51.3%、30.7%，有25.6%的病例有至少一種Ⅲ級或以上的并發(fā)癥，沒有Ⅴ級嚴重并發(fā)癥發(fā)生，而與該組對照的IMRT有14.3%死于嚴重的Ⅴ級并發(fā)癥。該研究認為雖然125I近距離療法與再程IMRT治療兩組OS無統(tǒng)計學差異，其仍是一種可行的、安全有效的治療rNPC的方法且可顯著減少因再次照射而引起的并發(fā)癥從而改善病人的生活質(zhì)量，但需要進行多中心、隨機對照研究進一步驗證。

2.4 質(zhì)子和重離子放療

質(zhì)子和重離子放療是國際公認的放療尖端技術，質(zhì)子和重離子同屬于粒子線，粒子線具有可以按需要進行調(diào)節(jié)的深度和拓寬Bragg峰，可以在粒子射線射入時，在腫瘤靶區(qū)前部組織的劑量較低，靶區(qū)兩側劑量很低，而在靶區(qū)后部的劑量驟降為零，因此可通過調(diào)整能量和利用各種先進的掃描方式、放射治療計劃設計等，使治療的劑量在最大程度上集中在臨床上所需治療靶區(qū)，并能更好的避開與腫瘤緊密相鄰的重要器官和組織。Lin等[27]報道了用質(zhì)子治療的16例鼻咽癌常規(guī)放療后殘留和復發(fā)的病例(復發(fā)11例、殘留5例)，再程放療劑量為59.4～79.2 CGE。其2年局部無瘤生存率為50%，周圍危及器官受量很低(0～22.0 Gy)，未出現(xiàn)任何神經(jīng)中樞系統(tǒng)并發(fā)癥。Liu等[28]報道7例局部復發(fā)(無淋巴結轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移)的NPC進行質(zhì)子放療和常規(guī)X線調(diào)強放療計劃的對比，兩種放療處方劑量GTV為66～70 CGE，1.8～2 CGE每次，PTV為62.7 CGE。兩個計劃GTV相同，PTV為GTV外擴3～10 mm，最后結果顯示質(zhì)子放療和X線調(diào)強放療計劃有相似的劑量分布，均滿足治療需求，且質(zhì)子放療計劃對危及器官照射劑量顯著降低。質(zhì)子放療可能是對降低放療后副反應和提高生活質(zhì)量更好的選擇，但需進一步進行該方面大樣本研究?？琢盏萚29]對14名rNPC再程行碳離子放療與調(diào)強X線放療47名患者進行比較，其3個月的CR(64.3%vs. 78.7%)差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，且在6個月內(nèi)均無局部腫瘤進展，但調(diào)強放療組有2例死亡，其中1例死于鼻咽壞死大出血。碳離子放療組治療中的急性中重度黏膜炎的發(fā)生率為0，明顯低于調(diào)強放療組的31.9%(P<0.05)。調(diào)強放療組治療后6個月內(nèi)黏膜壞死的發(fā)生率為29.8%，明顯高于碳離子放療組的0(P<0.05)；調(diào)強放療組有2例伴癥狀的顳葉壞死，碳離子放療組無顳葉壞死。Kong等[30]已設計關于碳離子放療(CIRT)的最佳劑量、效力和安全性、不良反應的前瞻性臨床試驗。我國是世界上鼻咽癌發(fā)病率最高的國家，開展質(zhì)子和重離子治療，不僅可造福于病人，也可積累大量寶貴的臨床經(jīng)驗，填補國際上質(zhì)子和重離子治療鼻咽癌的空白，相信未來能逐漸擴大應用。

3 預后因素分析

在復發(fā)鼻咽癌中，年齡、復發(fā)T分期、臨床分期、腫瘤體積、復發(fā)間期等均為總生存期及局部無復發(fā)生存期等的重要影響因素，其中高的T分期、腫瘤體積大、嚴重副反應是重要的預后不良獨立影響因素。Zhou[31]近年研究了132例rNPC認為程序死亡蛋白(PD-L1)高表達可能也是一個預后不良因素。Tian等[32]對進行再程IMRT治療的rNPC預后影響因素進行分析，發(fā)現(xiàn)預后不良因素包括KPS評分≤70、年齡>50歲、遠期并發(fā)癥、rT3-4、同時伴有淋巴結轉(zhuǎn)移、GTV-nx>30 cm3。Guan等[33]將69例無遠處轉(zhuǎn)移的rNPC，分為同步放化療組(n=34)和僅行IMRT治療組(n=35)，兩組放療劑量均為60 Gy/27次，同步放化療組放療期間每周靜脈使用一次30 mg/m2順鉑，所有病例中位隨訪時間為35個月(2～112個月)，結果顯示3年和5年總生存率同步放化療組均高于僅行IMRT治療組(分別為68.7%vs. 42.2%，P=0.016和41.8%vs. 27.5%，P=0.049)。

4 小結與展望

局部(或)區(qū)域復發(fā)是鼻咽癌治療失敗的主要模式之一，再程放療仍是rNPC治療最常用及主要的有效手段。再程放療應盡量選用能夠降低正常組織、危及器官受照劑量的放療方式以降低放療并發(fā)癥。rNPC治療更應遵循個體化的原則，結合復發(fā)分期、年齡、復發(fā)間隔時間、一般情況等制定放療同時是否可聯(lián)合其他治療，以提高療效。