作者單位：563000貴州省遵義市，遵義醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)與科技學(xué)院口腔學(xué)院(龍瑞麗，鄭浩)；研究生院(何梅)；563000貴州省遵義市，遵義醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院(吳家媛)

老年癡呆又名阿爾茨海默病,臨床上以緩慢出現(xiàn)的智能減退為主要特征,并伴有不同程度人格改變,在老年人群中常見多發(fā),對(duì)老年人的生活質(zhì)量有極大影響。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示: 65歲以上人群老年癡呆發(fā)病率在發(fā)達(dá)國(guó)家已高達(dá)4%～8%,我國(guó)約為3%～7%[1]。因其病因十分復(fù)雜,目前無特效藥和有效方法能終止或逆轉(zhuǎn)病情進(jìn)展,只能改善病人現(xiàn)有癥狀,所以早期預(yù)防和及時(shí)干預(yù)尤為重要。最新研究發(fā)現(xiàn),牙列不理想(少于20顆功能牙)的受試者認(rèn)知功能下降和癡呆的風(fēng)險(xiǎn)要高出20%[2]。多項(xiàng)臨床研究也表明,牙齒脫落和咀嚼功能受損與癡呆、輕度記憶障礙(MMI)、輕度認(rèn)知障礙(MCI)相關(guān)[3-4]。對(duì)比老年癡呆病人與健康老年人群牙齒脫落情況,前者缺牙數(shù)明顯高于后者[5]。并且已有認(rèn)知功能減退或癡呆的老年病人,牙齒缺失會(huì)加重其病情,加重程度可能與缺牙數(shù)目成正比關(guān)系。而老年癡呆病人在修復(fù)缺牙后,有助于改善癡呆病情[6]。本文基于牙齒缺失與老年癡呆顯著的相關(guān)性,從二者的關(guān)系、發(fā)生機(jī)制和預(yù)防3個(gè)方面做一綜述,從而為老年癡呆防治及早期干預(yù)提供新方向。

1 牙列缺損與老年癡呆的關(guān)系

大腦是動(dòng)物調(diào)節(jié)機(jī)體功能的器官,也是管理意識(shí)、精神、學(xué)習(xí)、記憶和智能等高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)的場(chǎng)所。牙齒是人類身體最堅(jiān)硬的器官,具有感知感官功能及咀嚼時(shí)相關(guān)成熟記憶[7]。在進(jìn)食和咀嚼過程中,大腦多個(gè)區(qū)域被激活,前額葉和海馬區(qū)血氧水平相應(yīng)增加,對(duì)大腦認(rèn)知和記憶至關(guān)重要[8]。牙齒還是一個(gè)群體性的感覺器官,28～32顆功能牙在口腔中彼此依靠,相互關(guān)聯(lián),共同協(xié)作發(fā)揮咀嚼功能。咀嚼運(yùn)動(dòng)過程中,不同結(jié)構(gòu)和口感的食物搭配味覺刺激會(huì)帶給我們不同水平享受,這些感受反饋到腦部產(chǎn)生動(dòng)記憶和長(zhǎng)久的懷舊之感[7],有助于我們學(xué)習(xí)認(rèn)知和記憶。但缺牙會(huì)使咀嚼運(yùn)動(dòng)這項(xiàng)偉大工程出現(xiàn)多種問題,周圍牙齒咬合負(fù)擔(dān)增大,長(zhǎng)期缺失會(huì)造成頜牙伸長(zhǎng),兩旁牙齒傾斜,導(dǎo)致咀嚼功能紊亂,使機(jī)體不能正常攝取、咀嚼食物,從而導(dǎo)致大腦血流量下降、海馬區(qū)神經(jīng)組織退變、多區(qū)域刺激不足,營(yíng)養(yǎng)失調(diào),產(chǎn)生精神和身體的壓力等諸多問題。任何牙齒缺失都會(huì)對(duì)大腦造成結(jié)構(gòu)和功能改變[9]。年輕大腦有可能適應(yīng)這些變化，但隨著大腦衰老,大腦可塑性會(huì)降低[10],老年人可能無法適應(yīng)這些改變。因此,牙齒缺失會(huì)增加認(rèn)知功能下降和癡呆的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

流行病學(xué)與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也均顯示,牙齒缺失與老年人健康狀況、學(xué)習(xí)記憶、認(rèn)知功能減退密切相關(guān)[11-12]。此外,咬合支持喪失后對(duì)其認(rèn)知功能還有進(jìn)一步損害作用[13]。這些都是牙齒缺失可能誘發(fā)老年癡呆的重要機(jī)制。高巍等[14]將大于60歲的老年人作為研究對(duì)象,在排除性別、年齡、社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素、全身健康及煙酒嗜好等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素后,發(fā)現(xiàn)缺牙數(shù)與認(rèn)知功能有顯著相關(guān)性。陳和平等[5]對(duì)160例老年癡呆病人與健康老年人群的牙齒脫落情況進(jìn)行對(duì)比分析,發(fā)現(xiàn)癡呆組失牙數(shù)目明顯多于對(duì)照組。提示我們,牙列缺損或缺失可能是誘發(fā)老年癡呆的危險(xiǎn)因素之一,缺牙越多可能對(duì)老年人認(rèn)知功能損傷越大,二者關(guān)系密不可分。

2 牙列缺損引發(fā)老年癡呆的可能機(jī)制

2.1 咀嚼功能對(duì)腦血流變化的影響 咀嚼運(yùn)動(dòng)前后腦血流的改變是評(píng)價(jià)口腔功能與腦功能關(guān)系的重要指標(biāo)之一[15]。研究發(fā)現(xiàn),老年癡呆病人的腦血流存在異常變化,其雙側(cè)額葉、海馬、顳葉皮質(zhì)及基底核腦的血流速、血容量均明顯低于健康老年人[16]。試驗(yàn)證實(shí),老年人在咀嚼前后的腦血流速與血流量有所不同,咀嚼運(yùn)動(dòng)后大腦中動(dòng)脈的血流速度明顯提高,相應(yīng)腦區(qū)的供血量也會(huì)增加[17]。然而牙齒缺失造成咀嚼運(yùn)動(dòng)的減弱,對(duì)老年人大腦血液供應(yīng)也會(huì)產(chǎn)生異常改變。游離端缺牙的老年人,在無法完成正常咀嚼生理運(yùn)動(dòng)下,其大腦中動(dòng)脈血流速相比無缺牙人群減少[18],與老年癡呆病人腦血流異常變化具有一致性。并且,牙齒缺失聯(lián)合衰老過程和危險(xiǎn)因素可導(dǎo)致突觸發(fā)生、神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)元自身數(shù)量的減少;由于神經(jīng)血管活動(dòng)的減少,導(dǎo)致明顯的腦灌注不足,并引發(fā)神經(jīng)變性的惡性循環(huán)[7]。綜上所述,咀嚼功能與腦血流的變化有直接關(guān)系,牙齒缺失極可能是老年癡呆的病因之一。

2.2 牙列缺損對(duì)基底前腦膽堿能系統(tǒng)及海馬區(qū)乙酰膽堿含量的影響 基底前腦膽堿能系統(tǒng)是與老年性學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)的中樞結(jié)構(gòu)。黃芳等[19]用Morris水迷宮篩選出老年記憶減退鼠和老年記憶正常鼠,拔除單側(cè)磨牙2個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，缺牙后均造成老年鼠前額皮質(zhì)、海馬CA1區(qū)膽堿能纖維的減少。結(jié)果表明,衰老敏感機(jī)體在單側(cè)缺牙后短時(shí)間內(nèi)即可加速基底前腦膽堿能神經(jīng)元損傷。海馬是參與學(xué)習(xí)記憶以及調(diào)節(jié)感情的主要神經(jīng)功能區(qū)域,但也是最容易受衰老影響的腦區(qū)之一。乙酰膽堿是中樞及周邊神經(jīng)系統(tǒng)中常見的神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì),與大腦學(xué)習(xí)記憶和認(rèn)知功能相關(guān)。早在1997年國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)人工制造的無牙頜小鼠,在給予充足營(yíng)養(yǎng)條件下,仍然發(fā)現(xiàn)其空間記憶能力下降,大腦頂皮質(zhì)區(qū)釋放的乙酰膽堿量減少[20]。此后,江青松等[21]發(fā)現(xiàn)大鼠單側(cè)磨牙缺失后腦內(nèi)乙酰膽堿含量下降,且雙側(cè)磨牙缺失后下降更多。老年癡呆病人大腦中,乙酰膽堿遞質(zhì)水平也表現(xiàn)為下降或合成不足。牙列缺損影響神經(jīng)遞質(zhì)含量的改變與老年癡呆表現(xiàn)一致。以上結(jié)果提示我們,牙齒缺失可能是造成機(jī)體學(xué)習(xí)記憶能力下降的機(jī)制之一,且下降的程度可能與牙齒缺失數(shù)目成正比。

2.3 咬合支持喪失對(duì)海馬區(qū)神經(jīng)遞質(zhì)含量的影響 一項(xiàng)日本老年人的前瞻性隊(duì)列研究表明,沒有假牙且剩余牙齒數(shù)量很少的受試者比擁有20顆牙的受試者患全因性癡呆的概率高[22]。大鼠在后牙咬合喪失后,其學(xué)習(xí)記憶能力、空間認(rèn)知能力和對(duì)新異環(huán)境的適應(yīng)性均有下降,且雙側(cè)咬合支持喪失比單側(cè)咬合喪失下降更為嚴(yán)重[23]。進(jìn)一步推測(cè),大腦記憶能力、空間認(rèn)知能力的下降程度可能與后牙咬合支持喪失的程度有一定關(guān)系。海馬區(qū)氨基類神經(jīng)遞質(zhì)水平與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)。江青松等[13]發(fā)現(xiàn)單側(cè)磨牙缺失對(duì)認(rèn)知功能正常大鼠的海馬氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)含量影響不大,對(duì)已有認(rèn)知功能減退的大鼠,其氨基酸類抑制性神經(jīng)遞質(zhì)增加。而這些氨基酸類遞質(zhì)的異?？赡苷T發(fā)多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病[24]。因此,已有認(rèn)知功能減退的大鼠,其咬合支持喪失對(duì)認(rèn)知功能減退有進(jìn)一步加劇作用。我們可以進(jìn)一步推測(cè),牙齒缺失將導(dǎo)致老年癡呆病人大腦氨基酸類抑制性神經(jīng)遞質(zhì)增加,從而加重癡呆病情。此外,小鼠大腦海馬區(qū)會(huì)分泌一種質(zhì)醇激素,該激素可通過影響膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)使小鼠學(xué)習(xí)能力和空間記憶下降。實(shí)驗(yàn)證實(shí),有效的咀嚼可以抑制該激素分泌[25]。

2.4 牙列缺損對(duì)海馬區(qū)神經(jīng)形態(tài)數(shù)目的影響 神經(jīng)形成主要發(fā)生在成年哺乳動(dòng)物的室管膜下層和齒狀回,更準(zhǔn)確來說是在齒狀回亞顆粒細(xì)胞層中[26]。該層中的新生細(xì)胞參與神經(jīng)發(fā)生,與記憶形成密切相關(guān)[27]。1996年洪岸等[28]研究發(fā)現(xiàn),高齡記憶減退鼠與相同年齡正常鼠相比,海馬齒狀回分子層突觸數(shù)密度、面密度明顯減少,單個(gè)突觸平均面積明顯增大,與行為損害明顯相關(guān)。近來實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),與正常組對(duì)比,成年鼠拔牙組新生神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量和密度均較低,且拔牙組的抗原活性和陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)均低于正常對(duì)照組。該研究結(jié)果表明,牙齒脫落損害了小鼠齒狀回神經(jīng)元的分布、結(jié)構(gòu)和神經(jīng)形成能力,認(rèn)為牙齒缺失可能會(huì)對(duì)學(xué)習(xí)和記憶產(chǎn)生負(fù)面影響[29]。APP轉(zhuǎn)基因小鼠是一類壽命較長(zhǎng)且適合于長(zhǎng)期研究牙齒脫落對(duì)老年癡呆發(fā)病機(jī)制影響的小鼠。研究發(fā)現(xiàn),牙齒缺失致使APP小鼠海馬CA1區(qū)椎體細(xì)胞數(shù)量減少,誘導(dǎo)椎體細(xì)胞萎縮。表明牙齒缺失可能導(dǎo)致海馬區(qū)神經(jīng)元丟失、記憶受損;這一過程可能與淀粉樣蛋白水平無關(guān)[12]。江青松等[30]將高齡的大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、單側(cè)磨牙拔除組、雙側(cè)磨牙拔除組,6周后通過透射電鏡觀察大鼠海馬區(qū)神經(jīng)組織形態(tài)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比，拔牙組大鼠海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞核溶解、細(xì)胞膜完整性破壞、一些重要蛋白合成細(xì)胞器消亡以及突觸數(shù)量減少,其中以雙側(cè)磨牙拔除組此種變化更為明顯。這些結(jié)果提示:牙列缺損不僅會(huì)導(dǎo)致機(jī)體海馬區(qū)神經(jīng)元數(shù)量減少,還會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)組織形態(tài)學(xué)發(fā)生一系列退行性病變,從而導(dǎo)致神經(jīng)組織間信息傳遞障礙或者缺失,大腦學(xué)習(xí)記憶能力下降。此外,這些病變的發(fā)生還可能與牙齒缺失的程度有一定關(guān)聯(lián)。

3 修復(fù)缺牙可以預(yù)防老年癡呆的發(fā)生

2007年,在韓國(guó)光州兩個(gè)地區(qū)對(duì)686名≥65歲的社區(qū)居民進(jìn)行了超過2.4年的跟蹤調(diào)查研究。比較了隨訪中有癡呆和無癡呆人群的牙齒健康狀況,結(jié)果發(fā)現(xiàn)較少的牙齒與老年癡呆癥有顯著相關(guān)性,這種關(guān)聯(lián)在沒有假牙的參與者中最強(qiáng)[31]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)期磨牙缺失和粉末飲食導(dǎo)致海馬中腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)的mRNA水平明顯降低,記憶可能丟失,且二者協(xié)同后果更為嚴(yán)重,認(rèn)同維持牙列完整和良好咀嚼對(duì)于預(yù)防認(rèn)知障礙的重要性[32]。牙齒脫落和咀嚼受損是一個(gè)可預(yù)防、可控制的風(fēng)險(xiǎn)因素,保留更多牙齒及較高水平口腔健康,可以減少牙齒缺失帶來的可能潛在的癡呆風(fēng)險(xiǎn)和其他神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病率[7]。因此,我們從早期就應(yīng)維護(hù)口腔健康,及時(shí)修復(fù)缺失牙、恢復(fù)口腔咀嚼功能,對(duì)于預(yù)防老年癡呆極其重要。郭亞娟等[33]研究發(fā)現(xiàn)，可摘局部義齒恢復(fù)了游離端缺牙病人的咀嚼功能,使老年人腦血流量和腦血流速得以增加。無牙頜病人做新義齒修復(fù)后,咬合力明顯增加,腦部供血也相應(yīng)增加[34]。提示我們,修復(fù)缺失牙齒有助于改善大腦神經(jīng)元功能。有報(bào)道證實(shí)，老年牙列缺損病人種植義齒修復(fù)后,口腔健康影響程度量表(OHIP)各成分指標(biāo)分及總分均明顯好于修復(fù)前,生活質(zhì)量明顯改善[35]。此外,咬合功能狀態(tài)好的老年人群日常生活自理能力要高于咬合支持狀態(tài)差者[36]。這些試驗(yàn)結(jié)果表明,老年人及時(shí)修復(fù)缺失牙不但可以增加腦血流量和血流速,對(duì)腦保健、功能運(yùn)轉(zhuǎn)及腦血管疾病有預(yù)防意義,而且可以預(yù)防腦功能退化,從而預(yù)防老年癡呆發(fā)生、改善老年人生活質(zhì)量。

4 展望

預(yù)計(jì)2050年全世界將超過1.13億人遭受老年癡呆的折磨,嚴(yán)重危害老年人健康生活及社會(huì)、家庭和諧[37]。就我國(guó)當(dāng)前現(xiàn)況來看,多數(shù)老年人缺牙這一問題并沒有得到足夠重視和及時(shí)修復(fù),目前老年癡呆診斷及早期防治仍然存在較大困難,且臨床難以治愈,國(guó)內(nèi)外對(duì)于該疾病均還處于研究積累階段[38]。缺牙與老年癡呆的關(guān)系是一種新思路,有助于老年癡呆發(fā)病機(jī)制及防治方法的完善。我們應(yīng)從早期維護(hù)牙齒牙周健康入手,來減少老年癡呆風(fēng)險(xiǎn)。鼓勵(lì)老年人每年定期進(jìn)行全身健康檢查,對(duì)各類疾病做到早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)。對(duì)已有老年癡呆的病人,若有牙齒缺失我們應(yīng)該重視并及時(shí)修復(fù),謹(jǐn)防缺牙加重病人老年癡呆病情,延緩腦老化。對(duì)于沒有老年癡呆的人群,應(yīng)重視維護(hù)口腔健康,保留余留牙并及時(shí)修復(fù)缺牙從而達(dá)到預(yù)防老年癡呆的目的。同時(shí),我們還應(yīng)投入大量研究證實(shí)缺牙與老年癡呆是否有直接相關(guān)性,從而為老年癡呆防治提供更為全面的方案。