作者單位：516000廣東省惠州市，廣東省惠州市中心人民醫(yī)院老干科

心房顫動(dòng)(房顫)是老年病人中一類常見(jiàn)的心律失常,血栓栓塞性并發(fā)癥是其致死、致殘的主要原因。腦卒中為房顫的主要危害,抗凝治療預(yù)防卒中非常重要。高危卒中風(fēng)險(xiǎn)的房顫病人長(zhǎng)期應(yīng)用華法林治療可以有效降低血栓栓塞事件危險(xiǎn)性[1]。然而,在服用華法林過(guò)程中需要經(jīng)常性監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo),并且該藥的作用強(qiáng)度易受多種藥物和食物的影響,為臨床普遍應(yīng)用帶來(lái)諸多不便。因老年病人行動(dòng)不便,常需服用多種藥物,復(fù)診監(jiān)測(cè)凝血功能不規(guī)律,服用華法林抗凝治療依從性不高,且出血風(fēng)險(xiǎn)較大，故需探索更為方便、安全、可靠的抗凝藥物。利伐沙班為新一代抗凝藥物,具有穩(wěn)定的藥代動(dòng)力學(xué)特性,幾乎不與食物或藥物發(fā)生相互作用,不需監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR),是一種比較理想的新型口服抗凝藥[2]。近幾年多個(gè)國(guó)內(nèi)外專家共識(shí)或指南推薦利伐沙班用于非瓣膜性房顫預(yù)防卒中[3-4]。利伐沙班用于房顫的劑量為20 mg/d,腎功能輕度不全可減量為15 mg/d[5]。但是無(wú)高齡老人抗凝治療效果的大型臨床試驗(yàn),也沒(méi)有指南或?qū)＜夜沧R(shí)明確老年人群使用利伐沙班劑量標(biāo)準(zhǔn)。本試驗(yàn)探索小劑量利伐沙班(10 mg/d)治療老年非瓣膜性房顫病人的效果,對(duì)比分析其抗凝療效和用藥安全性情況,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年6月到2017年1月期間本院收治的老年非瓣膜性房顫病人80例作為觀察對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥60歲;(2)2011年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)關(guān)于心房纖顫的血栓栓塞危險(xiǎn)評(píng)估CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2;(3)行超聲心動(dòng)圖、十二導(dǎo)聯(lián)常規(guī)心電圖、動(dòng)態(tài)心電圖等檢查確診為非瓣膜性房顫;(4)自愿參與本研究并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并消化性潰瘍者;(2)肝腎功能嚴(yán)重不全者;(3)合并出血性疾病者;(4)出血性傾向或血小板減少者;(5)有卒中病史者;(6)服用了除阿司匹林以外的非甾體消炎藥和雙嘧達(dá)莫的病人。病人隨機(jī)分為對(duì)照組(40例)和觀察組(40例)。觀察組男25例,女15例,年齡 61～82歲,平均(71.52±10.46)歲；對(duì)照組男23例,女17例,年齡 62～82歲,平均(71.48±10.03)歲;觀察組持續(xù)房顫27例,陣發(fā)性房顫3例;對(duì)照組持續(xù)房顫27例,陣發(fā)性房顫3例，觀察組合并高血壓6例,對(duì)照組5例;觀察組合并2型糖尿病7例,對(duì)照組8例;觀察組合并冠心病13例,對(duì)照組15例。2組在年齡、性別、病情嚴(yán)重度,合并癥等方面,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 抗凝治療及監(jiān)測(cè)方法 對(duì)照組口服華法林抗凝治療:華法林鈉片(齊魯制藥,國(guó)藥準(zhǔn)字H37021314,2.5 mg),起始劑量為2.5 mg,睡前服用,并根據(jù)INR調(diào)整計(jì)量,以便盡快達(dá)標(biāo),開(kāi)始2～3 d監(jiān)測(cè)INR,2～3次的INR穩(wěn)定在2.0～3.0時(shí),每2～4周復(fù)查INR,適當(dāng)調(diào)整華法林用量使INR穩(wěn)定在2.0～3.0,同時(shí)囑病人盡量避免食物或藥物對(duì)華法林的影響。觀察組口服小劑量利伐沙班抗凝治療:利伐沙班片(拜瑞妥,德國(guó) Bayer Schering Pharma AG,注冊(cè)證號(hào):H20100464,10 mg),口服,10 mg/次,早餐后服用,1次/d,如果發(fā)生漏服,立即補(bǔ)服,次日照常服用。2組均持續(xù)治療12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 腦卒中事件監(jiān)測(cè):隨診中觀察抗凝治療的效果和安全性,即了解病人有無(wú)腦血管和周圍血管血栓栓塞、全身任何一部位的出血以及可能與利伐沙班和華法林有關(guān)的不良反應(yīng),如遇到出血或其他可能影響INR水平的情況,隨時(shí)監(jiān)測(cè)凝血功能,必要時(shí)調(diào)整華法林劑量。隨訪期間對(duì)病人的原有疾病按照當(dāng)前統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行治療,如原有高血壓、糖尿病、冠心病、心力衰竭等疾病的病人繼續(xù)服用相應(yīng)的治療藥物,隨訪12個(gè)月,觀察腦卒中(缺血性、出血性)發(fā)生率。

1.3.2 不良反應(yīng)情況監(jiān)測(cè):2組病人每3個(gè)月來(lái)院復(fù)查血壓,血尿常規(guī),凝血指標(biāo),肝、腎功能等指標(biāo),并監(jiān)測(cè)2組是否出現(xiàn)肉眼可見(jiàn)血尿/鏡下血尿、黑便、咯/嘔血、牙齦、皮膚黏膜出血等出血事件,統(tǒng)計(jì)2組病人治療期間不良反應(yīng)事件發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20. 0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析所有數(shù)據(jù),計(jì)量資料比較采用成組t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn),P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組腦卒中發(fā)生率比較 治療期間,觀察組無(wú)病人停藥,對(duì)照組2例病人無(wú)法按時(shí)隨訪監(jiān)測(cè)凝血功能,自行停用華法林,退出試驗(yàn)。對(duì)照組出現(xiàn)2例缺血性腦卒中,觀察組2例缺血性腦卒中,1例出血性腦卒中,2組間腦卒中發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 2組用藥期間安全性評(píng)估 2組病人治療期間均未出現(xiàn)死亡者,且未見(jiàn)嚴(yán)重出血事件。觀察組出現(xiàn)皮下/黏膜輕微出血2例,鏡下血尿1例,不良反應(yīng)發(fā)生率為7.5%(3/40);對(duì)照組出現(xiàn)皮下/黏膜輕微出血3例,鏡下血尿2例,肉眼可見(jiàn)血尿1例,大便潛血陽(yáng)性1例,不良反應(yīng)發(fā)生率為18.4%(7/38),2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

房顫病人心房激動(dòng)頻率可達(dá) 350～600 次/min, 無(wú)效的顫動(dòng)使舒張及收縮功能異常導(dǎo)致心房血流受阻,加之心內(nèi)膜受損、炎癥因子激活導(dǎo)致凝血功能異常,共同促進(jìn)了房顫病人血栓形成,顯著增加了腦卒中的發(fā)病率和病死率[6]?？鼓欠款澲委煹幕?維生素 K 拮抗劑(VKAs)華法林是臨床上最常用的口服抗凝藥,使卒中的發(fā)生率減少62%,死亡率降低25%[7]。 薈萃分析表明,新型口服抗凝藥物利伐沙班與華法林相比,可使房顫病人發(fā)生卒中及系統(tǒng)性栓塞危險(xiǎn)下降12%[8]。利伐沙班可直接口服,與食物和藥物的相互作用極小,具有起效迅速、劑量固定、無(wú)需監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)和調(diào)整劑量等優(yōu)點(diǎn)[8],用藥方法簡(jiǎn)單,每日只需服用1次即可。與華法林相比,利伐沙班能提供更持久及理想的抗凝效果。

本次觀察發(fā)現(xiàn),治療期間2組腦卒中發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?？梢?jiàn)在老年病人中,小劑量利伐沙班(10 mg)預(yù)防腦卒中效果與華法林鈉相當(dāng)。進(jìn)一步分析老年病人用藥安全性發(fā)現(xiàn),觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為7.5%,對(duì)照組為18.4%,2組不良反應(yīng)發(fā)生率雖差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但利伐沙班組不良反應(yīng)發(fā)生率較華法林組下降了10.9%,且利伐沙班組老年病人無(wú)中斷服藥情況,病人依從性好。

本研究證實(shí)了利伐沙班10 mg/d的劑量預(yù)防腦卒中或栓塞效果明顯,與華法林相當(dāng),不增加不良反應(yīng)發(fā)生率,依從性好。小劑量利伐沙班(10 mg/d)能在老年人群中發(fā)揮抗凝作用,原因可能為:(1)老年人臟器功能退化,肝腎功能減退,使得藥物代謝緩慢,藥物需要量減少;(2)老年人多伴有骨質(zhì)疏松、體質(zhì)量下降,對(duì)于藥物需要量減少;(3)種族、人群不同,對(duì)于中國(guó)人種可能利伐沙班只需要10 mg/d就能發(fā)揮足夠抗凝作用。綜上所述,小劑量利伐沙班可以預(yù)防老年心房顫動(dòng)病人腦卒中和栓塞,臨床應(yīng)用安全可靠,依從性高,有助于改善病人預(yù)后。但本研究受到樣本量的限制無(wú)法全面推廣,希望進(jìn)一步有更多、更大的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。