王杜娟

(上饒市第二人民醫(yī)院藥劑科，江西 上饒 334000)

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)不斷發(fā)展，越來(lái)越多的中藥被重新發(fā)掘和研究，葛根便是其中之一[1]。同時(shí)伴隨國(guó)民對(duì)醫(yī)療保健的意識(shí)逐步增強(qiáng)，使得眾多人體微量元素的補(bǔ)充早已司空見(jiàn)慣。但“過(guò)猶不及”這一傳統(tǒng)觀念似乎并未引起人們的足夠重視，如鐵的過(guò)量攝入和補(bǔ)充已經(jīng)給人們?cè)斐闪酥T多困擾，而由此導(dǎo)致的眾多疾病也漸被引起重視。鑒于此，筆者將概述葛根素的藥理學(xué)功能，綜述鐵過(guò)載導(dǎo)致的疾病包括心臟相關(guān)疾病如心力衰竭、骨質(zhì)疏松癥(OP)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、糖尿病等；綜述葛根素治療鐵超載相關(guān)疾病，包括心力衰竭、AD等。

1 葛根素的藥理學(xué)作用

大多數(shù)研究表明葛根素具有多種藥理作用，如良好的心腦血管保護(hù)作用、抗癌和抑癌作用。對(duì)神經(jīng)相關(guān)疾病如腦水腫和阿爾茨海默癥(AD)也有很好的緩解作用。在心肌梗塞模型中，葛根素可以抑制心肌梗塞小鼠MCP-1的募集和活化，降低心肌組織中TGF-β1的表達(dá)，可顯著降低心肌梗死后小鼠心肌纖維化[2]，ZHENG等[3]研究認(rèn)為葛根素可以抑制JNK通路的激活進(jìn)而抑制自噬的發(fā)生來(lái)減緩腦缺血再灌注損傷。研究表明，葛根素可以通過(guò)TGF-β1/Smad信號(hào)通路在肝臟疾病，如肝纖維化中降低肝臟毒性[4]。另外，肝癌研究人員發(fā)現(xiàn)葛根素可以激活Keap1/Nrf-2/ARE信號(hào)通路并增加HO-1的表達(dá)以影響小鼠肝癌細(xì)胞的增殖。ZHANG等[5]的研究發(fā)現(xiàn)葛根素可能通過(guò)清除細(xì)胞內(nèi)活性氧(ROS)的方式緩解Aβ25-35誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞損傷和細(xì)胞凋亡進(jìn)一步緩解AD。此外，葛根素還可降低血清中TNF-α表達(dá)水平，刺激骨保護(hù)素(OPG)產(chǎn)生，同時(shí)抑制RANKL和IL-6的產(chǎn)生[6]。糖尿病研究人員發(fā)現(xiàn)，葛根素可以下調(diào)糖尿病大鼠血清MCP-1水平，同時(shí)減少TNF-α、INF-γ及TGF-β1的等炎癥相關(guān)基因的表達(dá)[7-8]。

2 鐵過(guò)載與相關(guān)疾病

2.1 鐵過(guò)載

鐵過(guò)載(Iron Overload，IO)即鐵超負(fù)荷，指人體內(nèi)鐵的供應(yīng)超過(guò)總需求的現(xiàn)象。IO主要分為原發(fā)性和繼發(fā)性2種類型，多發(fā)于輸血、鐮狀型貧血和丙型肝炎，以及過(guò)量攝入鐵、紅肉[9]。過(guò)剩的鐵主要由胞漿內(nèi)聚集的大量自由鐵轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體，通過(guò)Haber-Weiss途徑和Fenton反應(yīng)催化生成大量ROS[10]，細(xì)胞內(nèi)ROS增多，線粒體鈣超載，引起線粒體膜電位(Ψm)失穩(wěn)，線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mPTP)繼續(xù)開(kāi)放，細(xì)胞色素C(Cyt-c)釋放到細(xì)胞質(zhì)中并形成凋亡小體，半胱氨酸蛋白酶(caspase)凋亡途徑被激活，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[11]。

2.2 鐵過(guò)載導(dǎo)致的疾病

人體發(fā)生IO時(shí)，過(guò)多的鐵會(huì)引發(fā)心血管系統(tǒng)、骨骼和關(guān)節(jié)系統(tǒng)及消化系統(tǒng)等諸多方面的疾病。繼發(fā)性IO極易造成血液系統(tǒng)惡性疾病，而輸血相關(guān)性的IO并發(fā)癥主要是心臟、肝臟和內(nèi)分泌器官等相關(guān)損傷[12-13]。心臟相關(guān)疾病中患者最易發(fā)生的是心力衰竭[12-14]。研究表明，依賴輸血者與不依賴輸血者的骨髓增長(zhǎng)異常綜合征(MDS)心臟事件發(fā)生率分別為82.4%和67.1%[14]。

骨質(zhì)疏松癥(OP)是一種以骨量減少為特征的代謝性疾病，由退變引起的骨骼脆性增加，骨骼的顯微結(jié)構(gòu)容易斷裂[15]。研究表明，IO可以導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。如有地中海貧血癥的兒童和青少年血清鐵的水平較高，但其骨密度降低，骨質(zhì)厚度增加，骨礦化作用減弱。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種典型的慢性肝病。近年來(lái)，隨著生活水平的提高，其發(fā)病率逐年增加，但其作用機(jī)制尚未完全闡明。研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者的鐵負(fù)荷水平過(guò)高，而NAFLD與人體鐵代謝紊亂密切相關(guān)[16]。張立加等[17]研究發(fā)現(xiàn)鐵超載與高脂飲食聯(lián)合作用時(shí)，大鼠血清胰島素明顯高于對(duì)照組，并且伴有嚴(yán)重的肝臟脂肪變性。鐵超載后，F(xiàn)PN1和DMT1的表達(dá)水平顯著下降。這些結(jié)果表明，NAFLD降低了大鼠調(diào)節(jié)鐵吸收反饋的能力。

近年來(lái)糖尿病發(fā)病率的上升使糖尿病的病因復(fù)雜化，隨著研究的不斷深入，越來(lái)越多的結(jié)果表明過(guò)量的鐵可能是2型糖尿病的主要危險(xiǎn)因素。鐵過(guò)載會(huì)影響ROS的產(chǎn)生并導(dǎo)致大分子的氧化應(yīng)激損傷，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氧化還原環(huán)境的變化。從而影響氧化還原敏感性、信號(hào)通路的糖異生和轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)。腎臟鐵超負(fù)荷可能是糖尿病患者轉(zhuǎn)歸期間糖尿病腎病的組成部分。盡管腎轉(zhuǎn)錄編碼細(xì)胞中的基因表達(dá)上調(diào)，但糖尿病和腎缺血的大鼠腎鐵負(fù)荷較高[18]。

3 葛根素治療鐵超載相關(guān)疾病

從以上分別對(duì)葛根素和鐵過(guò)載的綜述可以看出，葛根素應(yīng)用于臨床的疾病與鐵過(guò)載引發(fā)的疾病多有重合，這就說(shuō)明葛根素確實(shí)對(duì)鐵過(guò)載引起的疾病有積極的治療作用。葛根素是一種具有一定抗氧化功能的異黃酮化合物，而鐵過(guò)載損傷細(xì)胞主要是由于引起了細(xì)胞內(nèi)氧自由基水平升高和氧化應(yīng)激，所以筆者認(rèn)為葛根素可能對(duì)鐵過(guò)載導(dǎo)致的細(xì)胞損傷有保護(hù)作用。

3.1 葛根素與心力衰竭

鐵過(guò)載心肌病被用來(lái)描述由鐵在心肌中積聚導(dǎo)致的繼發(fā)性心肌病，主要是由于遺傳決定的鐵代謝紊亂或頻繁輸血引起[19]。葛根素已被發(fā)現(xiàn)可以改善心衰，動(dòng)物研究結(jié)果證實(shí)其具有避免細(xì)胞死亡的特性。鐵死亡是一種新定義的鐵依賴性非凋亡性細(xì)胞死亡，其中鐵超負(fù)荷起重要作用，但具體機(jī)制仍不清楚。BABA等[20]的研究中用鐵死亡誘導(dǎo)劑處理成年小鼠心肌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，胰島素信號(hào)通路當(dāng)中一個(gè)關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子正是雷帕霉素(mTOR)的靶標(biāo)，它不僅對(duì)細(xì)胞代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)，同時(shí)也調(diào)節(jié)細(xì)胞存活，在對(duì)抗鐵過(guò)載和鐵死亡以保護(hù)心肌細(xì)胞的過(guò)程中起著重要作用。在Eeasin或異丙腎上腺素(ISO)處理后，LIU等[21]檢測(cè)到了心肌細(xì)胞H9C2類似于鐵死亡的細(xì)胞死亡；此外，還發(fā)現(xiàn)小鼠因大動(dòng)脈緊縮誘發(fā)的心衰，主要特征為細(xì)胞存活率降低，脂質(zhì)過(guò)氧化增加和鐵池不穩(wěn)定。有趣的是，上述現(xiàn)象在使用葛根素治療后被明顯阻斷了。這些結(jié)果表明，葛根素通過(guò)部分緩解鐵死亡，在心衰過(guò)程中抑制了心肌細(xì)胞的喪失。這可能是葛根素作為心衰潛在療法的新機(jī)制。

3.2 葛根素與AD

異常鐵沉積被認(rèn)為發(fā)生在AD早期，出現(xiàn)在神經(jīng)纖維纏結(jié)和老年斑形成之前。有研究[22]表明腦鐵含量與癡呆程度有關(guān)，過(guò)多的腦鐵水平可能通過(guò)啟動(dòng)級(jí)聯(lián)最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，包括葛根素在內(nèi)的另外兩種重要中藥淫羊藿苷、黃芪可以抑制AD小鼠大腦皮層的鐵過(guò)載，改善記憶混亂，但潛在的機(jī)制尚不清楚。ZHANG等[23]對(duì)轉(zhuǎn)基因小鼠(APPswe/PS1ΔE9)的研究中指出給藥后轉(zhuǎn)基因小鼠的丙二醛和鐵含量顯著降低，超氧化物歧化酶活性和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性增加。此外，IL-6、IL-1β和TNF-α的水平都明顯下降。這些結(jié)果說(shuō)明葛根素確實(shí)能夠通過(guò)減少氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)來(lái)減輕鐵過(guò)載。

4 小結(jié)和展望

葛根素研究方興未艾，更多的藥理學(xué)功能和機(jī)制有待進(jìn)一步發(fā)掘和闡釋。目前，它的抗氧化功能可以避免生物體細(xì)胞內(nèi)氧化還原系統(tǒng)受損。鐵過(guò)載相關(guān)疾病的發(fā)生往往也與機(jī)體內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)失衡相關(guān)。前述鐵死亡是當(dāng)前鐵過(guò)載研究的重要組成部分，形態(tài)上表現(xiàn)為線粒體皺縮、膜密度增加、線粒體嵴減少，生化上也與ROS增多密切相關(guān)。所以，利用中藥葛根素，從細(xì)胞水平，再到亞細(xì)胞水平探討葛根素對(duì)抗鐵過(guò)載損傷的分子生物學(xué)機(jī)制是當(dāng)下研究的重要方向，這對(duì)鐵過(guò)載疾病在醫(yī)學(xué)上實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療有重要意義。