耿旭紅 王玥瑩 馬瀟桐 潘爍

內(nèi)分泌治療(endocrine therapy，ET)在激素敏感性腫瘤的治療中起重要作用。激素敏感性腫瘤由激素分泌異?；蚣に厥荏w表達(dá)異常介導(dǎo)，通常存在于性激素敏感器官，如乳腺、子宮內(nèi)膜和前列腺。雌二醇和黃體酮是乳腺癌增殖的主要驅(qū)動(dòng)因素，雄激素是前列腺癌增殖的驅(qū)動(dòng)因素，內(nèi)分泌治療藥物通過(guò)減少性激素產(chǎn)生或阻斷受體與配體結(jié)合而干擾性激素激活途徑，降低激素對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的刺激，從而延緩腫瘤進(jìn)展，提高腫瘤患者的生存率。但隨著激素介導(dǎo)治療使用增加，心律失常發(fā)生率逐漸升高，但并未得到臨床醫(yī)生的重視[1-2]。心電圖QTc間期是按心率校正的QT間期，是反映心臟去極和復(fù)極作用的指標(biāo)，QTc間期延長(zhǎng)代表心臟復(fù)極延遲，惡性心律失常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。QTc間期>480 ms易誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速(torsade de pointes，TdP)。對(duì)于乳腺癌患者而言，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective ER modulators，SERM)和芳香酶抑制劑(aromatase inhibitor，AI)可能通過(guò)對(duì)心臟的雌二醇樣作用引起獲得性長(zhǎng)QT綜合征(acquired long-QT syndrome，aLQTS)和TdP。治療前列腺癌的雄激素剝奪療法(androgen deprivation therapy，ADT)包括采用藥物或手術(shù)降低體內(nèi)雄激素水平，這是前列腺癌綜合治療中重要的一環(huán)，ADT藥物與aLQTS和TdP相關(guān)，而且阿比特龍可能引起心房顫動(dòng)。本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外現(xiàn)有研究進(jìn)展，就激素敏感性腫瘤(主要包括乳腺癌和前列腺癌)內(nèi)分泌治療相關(guān)心電圖變化進(jìn)行綜述。

1 乳腺癌的內(nèi)分泌治療

1.1 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑

SERM與雌激素競(jìng)爭(zhēng)激素受體，阻斷雌激素相關(guān)基因的表達(dá)，使癌細(xì)胞維持在G1期，從而減慢癌細(xì)胞分裂和生長(zhǎng)。使用免疫組織化學(xué)測(cè)定雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)表達(dá)情況，可以預(yù)測(cè)患者預(yù)后及內(nèi)分泌治療效果。若乳腺癌細(xì)胞呈ER和PR陽(yáng)性，則表明癌細(xì)胞生長(zhǎng)受內(nèi)分泌調(diào)控，對(duì)內(nèi)分泌治療多有療效反應(yīng)，預(yù)后相對(duì)較好。

他莫昔芬是乳腺癌患者使用最廣泛的SERM之一，通過(guò)與ER高親和力結(jié)合而在ER+乳腺癌患者中起作用。他莫昔芬可能延長(zhǎng)心臟復(fù)極，誘發(fā)aLQT，可能導(dǎo)致致命性心律失常[3]。兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)在小兒惡性膠質(zhì)瘤和晚期上皮腫瘤患者中使用高劑量他莫昔芬(80～680 mg·m-2·d-1)，高達(dá)40%的患者發(fā)生QTc間期延長(zhǎng)≥10%，10%的患者存在明顯的QTc間期延長(zhǎng)≥20%，1名患者因室性早搏、aLQTS而猝死[4-5]。第2代SERM藥物托瑞米芬與他莫昔芬具有相似的抗癌活性，但研究發(fā)現(xiàn)托瑞米芬會(huì)以劑量和濃度相關(guān)的方式延長(zhǎng)QTc間期(+7～+65 ms，20～300 mg給藥)，因此美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)發(fā)出關(guān)于托瑞米芬的aLQT和TdP風(fēng)險(xiǎn)警告[6]。He等[7]研究發(fā)現(xiàn)，他莫昔芬可以阻斷大鼠心肌細(xì)胞的鈉離子和鉀離子通道，這合理解釋了他莫昔芬引起QTc間期延長(zhǎng)的電生理機(jī)制。

盡管SERM已廣泛應(yīng)用于乳腺癌患者，但關(guān)于其誘導(dǎo)TdP、aLQTS以及室性心律失常的文獻(xiàn)報(bào)道仍然較少，電生理機(jī)制也尚不明確?！?016 ESC癌癥治療與心血管毒性指南》[8]建議，腫瘤治療前、中、后期均應(yīng)對(duì)QTc間期及致QTc間期延長(zhǎng)危險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)估，并嚴(yán)格控制危險(xiǎn)因素?？傊?，這些證據(jù)表明SERM具有誘導(dǎo)惡性心律失常的傾向，使用SERM的腫瘤患者應(yīng)進(jìn)行心電監(jiān)測(cè)，尤其對(duì)于合并TdP危險(xiǎn)因素的患者。

1.2 芳香酶抑制劑

絕經(jīng)前女性雌激素主要在性器官中合成，包括卵巢、黃體和胎盤(pán)；絕經(jīng)后，雌激素在外周組織中通過(guò)芳香酶輔助合成。AI可有效抑制絕經(jīng)后女性外周組織中(如皮下脂肪、腎上腺或腫瘤內(nèi))雌激素合成，是絕經(jīng)后女性晚期乳腺癌的一線(xiàn)治療和輔助治療藥物，但其心臟安全性始終存在爭(zhēng)議。阿那曲唑、依西美坦和來(lái)曲唑是絕經(jīng)后ER+乳腺癌患者常用的AI類(lèi)藥物。Grouthier等[2]的研究對(duì)比了AI和SERM相關(guān)aLQT、TdP和室性心律失常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，SERM誘發(fā)aLQT的風(fēng)險(xiǎn)高于AI[26/8318vs. 11/14851，OR=4.2(2.11～8.55)，P<0.001]，與AI相比，SERM發(fā)生TdP和室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)也更高[6/8318vs. 2/14851,OR=5.4(1.29～26.15)，P=0.02；16/8318vs. 12/14851，OR=2.38(1.15～4.94)，P=0.02]。Kurokawa等[9]的研究顯示，基因敲除芳香酶的小鼠體內(nèi)，雌二醇減弱鉀通道阻斷劑的QTc間期延長(zhǎng)效應(yīng)，使小鼠QTc間期明顯縮短。此外，已證實(shí)高劑量阿那曲唑可導(dǎo)致犬QTc間期縮短[10]。一項(xiàng)薈萃分析納入19項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究(n=62345)，將他莫昔芬和AI相關(guān)的心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行比較，與他莫昔芬相比，AI使心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加19%(RR=1.19，95%CI=1.07～1.34)；但與安慰劑相比，AI的心血管風(fēng)險(xiǎn)并沒(méi)有增加(RR=1.01，95%CI=0.85～1.20)；與安慰劑或不治療相比，他莫昔芬與33%的患者心血管風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)(RR=0.67，95%CI=0.45～0.98)，所以AI引起心血管事件風(fēng)險(xiǎn)可能是他莫昔芬的心臟保護(hù)作用的結(jié)果[11]。女性雌二醇可延長(zhǎng)QTc間期，AI因降低體內(nèi)雌激素水平而可能縮短QTc間期[12]。因此，對(duì)于患有乳腺癌并有aLQTS/TdP風(fēng)險(xiǎn)的女性而言，AI可作為他莫昔芬的替代藥物。

2 前列腺癌的內(nèi)分泌治療

2.1 雄激素受體拮抗劑

由于雄激素具有縮短心室復(fù)極持續(xù)時(shí)間的作用，男性QTc間期相對(duì)較短，TdP發(fā)生率低于女性。雄激素受體拮抗劑通過(guò)阻斷雄激素與受體結(jié)合使其無(wú)法發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，從而切斷雄激素促前列腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的作用[13]，但同時(shí)也阻斷了雄激素加速心室復(fù)極的作用。比卡魯胺、氟他胺、尼魯他胺、恩雜魯胺和阿帕魯特胺是目前常用雄激素受體拮抗劑。前列腺癌患者中，ADT使QTc間期延長(zhǎng)10～20 ms，ADT相關(guān)TdP和猝死的病例僅限于個(gè)案報(bào)道[12,14-15]。Salem等[16]的研究發(fā)現(xiàn)入選的10種ADT藥物中有7種與aLQTS、TdP或猝死獨(dú)立相關(guān)(OR=1.4～4.7；P<0.05)，這7種藥物包括雄激素受體拮抗劑比卡魯胺，促性腺激素釋放激素(Gonadotropin-Releasing Hormone，GnRH)拮抗劑地加瑞克，GnRH激動(dòng)劑亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林，5a-還原酶抑制劑非那雄胺、度他雄胺；與其他ADT藥物相比，雄激素受體拮抗劑恩雜魯胺可導(dǎo)致更多死亡。Gagliano-Juc等[15]在一項(xiàng)為期6個(gè)月的前瞻性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，與曾接受前列腺切除術(shù)且未使用ADT藥物的對(duì)照組男性患者相比，使用ADT藥物與QTc間期延長(zhǎng)7.4 ms獨(dú)立相關(guān)(95%CI=0.08～14.7，P=0.048)，還與QRS縮短2.4 ms獨(dú)立相關(guān)(95%CI=4.64～20.23，P=0.031)。因此，接受恩雜魯胺和其他ADT藥物治療的男性患者具有aLQTS、TdP以及猝死的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑和拮抗劑

GnRH激動(dòng)劑使垂體前葉黃體生成素初始激增，通過(guò)給予激動(dòng)劑連續(xù)刺激導(dǎo)致受體耗盡和對(duì)內(nèi)源性GnRH脫敏；GnRH拮抗劑通過(guò)不可逆的結(jié)合GnRH受體，抑制卵泡刺激素和黃體生成素分泌，兩者通過(guò)干擾GnRH受體途徑來(lái)誘導(dǎo)GnRH的持續(xù)減少或阻斷GnRH受體的信號(hào)傳導(dǎo)，最終達(dá)到減少雄激素生成的目的。雄激素具有縮短動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間和縮短QTc間期的作用。幾項(xiàng)研究觀察到性腺功能減退癥的成年男性QTc間期延長(zhǎng)，發(fā)生率明顯高于對(duì)照組和一般健康人群[17-18]。臨床常用GnRH激動(dòng)劑包括戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林和組氨瑞林，GnRH拮抗劑包括地加瑞克和阿巴瑞克等。GnRH激動(dòng)劑和拮抗劑與QT間期增加10～20 ms相關(guān)[15,19-20]，均具有FDA發(fā)出的誘發(fā)aLQT的警告。雖然最新的歐洲心臟病學(xué)會(huì)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)關(guān)于癌癥治療和心血管毒性的立場(chǎng)文件中并未提及使用ADT可能導(dǎo)致aLQTS[8,21]，但地加瑞克和亮丙瑞林是可能存在TdP風(fēng)險(xiǎn)的ADT藥物。

2.3 CYP17抑制劑

CYP17是細(xì)胞色素P450酶的一種亞型，在腎上腺水平參與雄激素的生物合成，對(duì)于雄激素合成至關(guān)重要，阿比特龍就是CYP17的有效抑制劑，通過(guò)抑制該酶以抑制雄激素生成而發(fā)揮抗腫瘤作用。為了完全阻斷雄激素的合成，F(xiàn)DA要求將阿比特龍與GnRH激動(dòng)劑或雙側(cè)睪丸切除術(shù)聯(lián)合應(yīng)用，但這也增加了心律失常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在患有轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌的患者中，對(duì)兩項(xiàng)中位隨訪(fǎng)時(shí)間至少為30個(gè)月的研究進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與ADT單藥治療相比，ADT+阿比特龍聯(lián)合治療會(huì)增加心臟疾病患病風(fēng)險(xiǎn)(患病率：4.0%vs.1.2%，HR=2.93，95%CI=1.74～4.93)，絕大多數(shù)患心房顫動(dòng)[22]。Salem等[23]研究了性腺功能減退癥和ADT對(duì)QTc間期延長(zhǎng)和TdP風(fēng)險(xiǎn)的影響，與其他ADT藥物相比(LQT 0.11%，TdP 0.03%)，地加瑞克和阿比特龍對(duì)aLQTS(地加瑞克0.52%，阿比特龍0.15%)和TdP(地加瑞克0.26%，阿比特龍0.11%)的報(bào)告率最高，與ADT使用者和所有其他男性相比，由內(nèi)分泌疾病引起的性腺功能減退癥與aLQTS/TdP的相關(guān)性最高(0.33%vs. 0.19%vs. 0.06%，P<0.0001)，通過(guò)睪酮替代療法糾正性腺功能減退可以治療或預(yù)防aLQTS/TdP。在使用內(nèi)分泌藥物治療腫瘤的方案中已經(jīng)報(bào)道了包括心房顫動(dòng)及aLQTS/TdP的電生理變化，由于內(nèi)源性和外源性激素對(duì)心室復(fù)極有明顯影響，男性睪酮具有QTc間期縮短效應(yīng)，可解釋一系列前列腺癌內(nèi)分泌治療藥物導(dǎo)致的心臟電生理變化現(xiàn)象。

3 展望

內(nèi)分泌治療是激素敏感性腫瘤(如乳腺癌和前列腺癌)治療的基石。與AI相比，SERM更易誘發(fā)aLQT、TdP以及室性心律失常。ADT通過(guò)阻斷雄激素縮短心室復(fù)極的作用而可能誘發(fā)aLQT和TdP。目前對(duì)于內(nèi)分泌治療藥物致心電圖變化的研究仍然較少，機(jī)制尚不明確，故未引起足夠重視。筆者對(duì)1例使用ADT的前列腺癌患者長(zhǎng)期隨訪(fǎng)，該患者用藥2年后出現(xiàn)QTc間期明顯延長(zhǎng)。因此，建議臨床醫(yī)生對(duì)采用內(nèi)分泌治療的腫瘤患者進(jìn)行長(zhǎng)期觀察、隨訪(fǎng)，尤其重視高危腫瘤患者(如合并先天性長(zhǎng)QT綜合征、因腹瀉和嘔吐導(dǎo)致血鉀過(guò)低以及與其他延長(zhǎng)QTc間期藥物聯(lián)用)內(nèi)分泌治療相關(guān)TdP[24]。此外，建議臨床醫(yī)生進(jìn)行心電圖監(jiān)測(cè)，必要時(shí)進(jìn)行24 h動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。未來(lái)仍應(yīng)不斷推進(jìn)內(nèi)分泌治療藥物相關(guān)心律失常的研究，取得更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，進(jìn)一步制定指南以預(yù)防、監(jiān)測(cè)和管理內(nèi)分泌治療藥物的心臟毒性。