盧姣云 張清媛

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)是一組高度異質(zhì)性疾病，具有獨(dú)特的病理特征和遺傳學(xué)改變，是非霍奇金淋巴瘤(NHL)最常見(jiàn)的亞型，占成人NHL的30%～40%。目前在歐洲和美國(guó)，NHL的年發(fā)病率約為15～20/10萬(wàn)，約占西方國(guó)家所有惡性腫瘤的5%[1]。在亞洲，DLBCL的發(fā)病率約為3.26/10萬(wàn)[2]。DLBCL具有侵襲性，占侵襲性淋巴瘤的80%，大約60%的DLBCL患者疾病進(jìn)展為晚期(Ⅲ期或Ⅳ期)。DLBCL患者的預(yù)后很大程度上取決于臨床病理特征、遺傳學(xué)特征和對(duì)治療的反應(yīng)。國(guó)際預(yù)后指數(shù)(IPI)是DLBCL最常用的預(yù)后指標(biāo)[3]。但評(píng)估IPI需要計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)或氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描/ CT(PET/CT)和骨髓檢查。骨髓檢查有時(shí)難以進(jìn)行，特別是在老年患者或嚴(yán)重疾病患者中。此外，CT無(wú)法觀察到小的轉(zhuǎn)移性病變，例如胃腸道、肝臟或皮膚，因此對(duì)結(jié)外病變的評(píng)分可能不可靠。這使得在某些情況下難以準(zhǔn)確計(jì)算IPI評(píng)分。另外IPI評(píng)分是在引入利妥昔單抗臨床治療之前提出的，盡管利妥昔單抗靶向治療已經(jīng)明顯改善了DLBCL常規(guī)CHOP方案(環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿和潑尼松)的治療結(jié)果，但仍有超過(guò)1/3的患者在2～3年內(nèi)復(fù)發(fā)。雖然已有研究預(yù)測(cè)利妥昔單抗+ CHOP(R-CHOP)治療DLBCL患者的預(yù)后，例如突變分析、免疫組織化學(xué)分析、基因表達(dá)譜分析和早期中期分析與成像等[4]，但這些檢測(cè)方法成本高，不易廣泛使用，需要進(jìn)一步驗(yàn)證，故急需探索更簡(jiǎn)單可靠、特異敏感的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)志物用于預(yù)測(cè)DLBCL的臨床預(yù)后，且這些標(biāo)志物還可能指導(dǎo)DLBCL的臨床治療。

1 中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)

NLR是系統(tǒng)性炎癥的生物標(biāo)志物，最近被確定為多種實(shí)體瘤和惡性血液病的預(yù)后因素[5-6]。中性粒細(xì)胞通過(guò)促腫瘤作用或抗腫瘤作用來(lái)調(diào)節(jié)腫瘤預(yù)后。腫瘤相關(guān)的中性粒細(xì)胞(TAN)通過(guò)以下途徑參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展：產(chǎn)生活性氧自由基(ROS)導(dǎo)致基因組的不穩(wěn)定性增加、分泌精氨酸酶-1/白細(xì)胞介素(IL)-10誘導(dǎo)免疫抑制、增加血管生成。因此，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)通常與多種實(shí)體瘤的不良事件相關(guān)[7]。TAN也可通過(guò)以下途徑參與腫瘤消退：產(chǎn)生ROS誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡、表達(dá)腫瘤壞死因子超家族(TRAIL)的凋亡配體、介導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞毒性。最近發(fā)現(xiàn)大部分DLBCL以CXCL-8/IL-8依賴性方式募集血液中性粒細(xì)胞[8]。在DLBCL患者中，所有TAN均產(chǎn)生促腫瘤因子，即一種誘導(dǎo)增殖性配體，并且該腫瘤細(xì)胞表達(dá)存活因子，這預(yù)示著CHOP方案治療的患者預(yù)后不良[9]。淋巴細(xì)胞減少表明病情嚴(yán)重，與腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TILs)中腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸有關(guān)[10]。Manfroi等[11]分析基因表達(dá)數(shù)據(jù)和相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，浸潤(rùn)性中性粒細(xì)胞對(duì)DLBCL具有腫瘤促進(jìn)作用，且足以影響患者的生存。Mu等[12]對(duì)11項(xiàng)共2515名DLBCL患者的試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析得出結(jié)論，NLR高的患者較NLR低的患者預(yù)后更差，表明NLR對(duì)DLBCL患者具有預(yù)后價(jià)值。故由此可認(rèn)為高NLR預(yù)示DLBCL患者預(yù)后不良。

2 治療前C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平

炎癥在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。CRP是最重要的急性期蛋白質(zhì)之一，是通過(guò)炎癥刺激機(jī)體引起細(xì)胞因子水平升高后促使肝臟產(chǎn)生[13]。炎癥與癌癥之間的相關(guān)性已被認(rèn)可。有研究表明，CRP水平升高是某些實(shí)體瘤的預(yù)后影響因素，如結(jié)直腸癌、上尿路上皮癌和食管癌[14-16]，CRP/白蛋白比值(CAR)也在幾種癌癥的預(yù)后中起到重要作用，即高CAR表明存活率較低[17]。2014年，改良國(guó)際預(yù)后指數(shù)(NCCN-IPI)被提議用于評(píng)估接受R-CHOP方案治療患者的預(yù)后，且有研究表明NCCN-IPI和CRP均為DLBCL患者的獨(dú)立預(yù)后因素，其中一項(xiàng)研究顯示血清CRP水平升高可提高NCCN-IPI的預(yù)后價(jià)值，尤其是對(duì)于中風(fēng)險(xiǎn)組的患者，Wang等的另一項(xiàng)研究也提示CRP水平升高與NCCN-IPI相關(guān)[6，18]。此外，最近的一項(xiàng)評(píng)價(jià)治療前CRP水平對(duì)DLBCL患者預(yù)后價(jià)值的Meta分析表明，治療前高CRP水平與較差的OS(HR=2.66，95%CI：1.95～3.64，P<0.001)以及較差的PFS(HR=2.19，95%CI：1.72～2.78，P<0.001)有關(guān)，且在敏感性分析和亞組分析中，按年份、區(qū)域、樣本大小和截止值分類，治療前CRP的預(yù)后價(jià)值保持穩(wěn)定可靠[19]。因此，治療前CRP是DLBCL患者的重要預(yù)后標(biāo)志物，并可用作臨床實(shí)踐中新穎簡(jiǎn)便且相對(duì)檢測(cè)費(fèi)用低的預(yù)后指標(biāo)，治療前CRP與IPI或NCCN-IPI結(jié)合可以更好的預(yù)測(cè)預(yù)后并區(qū)分出存活率差的患者亞組，指導(dǎo)臨床治療。由此可認(rèn)為治療前高CRP水平與DLBCL患者不良預(yù)后有關(guān)，且與NCCN-IPI評(píng)分結(jié)合，可以更好地服務(wù)于臨床。

3 血紅蛋白水平和血小板計(jì)數(shù)

Matsumoto等[20]最近的研究表明，貧血程度為Hb處于8.0 g/dl～10.0 g/dl的DLBCL患者比非貧血DLBCL患者或者貧血程度為Hb處于正常值下限至10.0 g/dl(正常值下限：女性為11.3 g/dl，男性為13.8 g/dl)的DLBCL患者的PFS差(P<0.0029)，且在單因素及多因素分析中均發(fā)現(xiàn)Hb<10.0 g/dl是DLBCL的一個(gè)總體預(yù)后因素。Hong等[21]也發(fā)現(xiàn)治療前貧血是接受R-CHOP治療的DLBCL患者中周圍神經(jīng)病變的預(yù)測(cè)因子。彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤未分類型(DLBCL NOS)因其表面特征性表達(dá)、組織學(xué)及臨床特征，是極具侵襲性的淋巴瘤。血小板減少癥是DLBCL NOS患者預(yù)后較差的因素。Ochi等[22]已提出用基于血小板計(jì)數(shù)和血清白蛋白水平的血小板白蛋白(PA)評(píng)分來(lái)判斷DLBCL的預(yù)后。Nakayama 等分析發(fā)現(xiàn)，比較貧血患者與非貧血患者，3年總生存率為46%vs. 75%(P=0.0117)，無(wú)進(jìn)展生存率為36%vs. 65%(P=0.0286)，與非血小板減少癥患者相比，血小板減少癥患者的總生存率更差(38%vs. 67%，P=0.0102)；多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析顯示，Hb水平和血小板計(jì)數(shù)是OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，故提出應(yīng)用基于Hb水平和血小板計(jì)數(shù)的新型HP指數(shù)作為DLBCL NOS患者預(yù)測(cè)預(yù)后的工具，根據(jù)Hb<120 g/L或血小板計(jì)數(shù)<135×109/L得1分將89名未治療DLBCL NOS患者分為三組，得2分的患者為高HP指數(shù)組(n=8)；得1分的患者為中HP指數(shù)組(n=39)；而得0分的患者為低HP指數(shù)組(n=42)。就性別而言，女性患者可能比男性患者的HP指數(shù)高，就年齡、臨床分期、IPI評(píng)分而言無(wú)差異，結(jié)果顯示，HP指數(shù)高、中、低組的3年總生存率分別為30%、52%、79%(P=0.0025)，可見(jiàn)HP指數(shù)越高，預(yù)后越差[23]。由于Hb和血小板計(jì)數(shù)是標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)，易于測(cè)量，成本低，在臨床工作中可重復(fù)性高，故可認(rèn)為Hb和血小板計(jì)數(shù)很可能作為DLBCL患者的預(yù)后指標(biāo)。

4 治療前白蛋白與球蛋白的比值(AGR)

已有證據(jù)表明全身營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和炎癥狀態(tài)與癌癥進(jìn)展相關(guān)。在血清蛋白中，白蛋白和球蛋白的變化反映了慢性炎癥狀態(tài)或營(yíng)養(yǎng)不良。白蛋白是負(fù)性急性期蛋白，其在幾種炎癥條件下會(huì)被修飾[24]。在炎癥反應(yīng)期間細(xì)胞因子(如IL-6和腫瘤壞死因子)水平升高，可以抑制肝細(xì)胞中白蛋白的合成[25]。血清白蛋白水平是幾種實(shí)體瘤[26]和血液系統(tǒng)惡性腫瘤[27-28]的預(yù)后標(biāo)志物。球蛋白與許多急性期蛋白質(zhì)相關(guān)，例如α1-抗胰蛋白酶、α2-巨球蛋白和結(jié)合珠蛋白。炎癥期間的高球蛋白血癥與幾種惡性腫瘤的預(yù)后不良有關(guān)[29]。治療前AGR主要用于多發(fā)性骨髓瘤和其他免疫增殖性疾病的臨床指標(biāo)。此外，治療前AGR已被用于預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌[30]、食管癌[31]、胃癌[32]和腎細(xì)胞癌[33]患者的臨床預(yù)后。

Kim等回顧性分析2004年—2017年接受一線R-CHOP治療的232例DLBCL患者的資料。將治療前AGR值以1.22為界把患者分為治療前高AGR組(≥1.22)和治療前低AGR組(<1.22)，發(fā)現(xiàn)治療前低AGR組的完全緩解率低于治療前高AGR組(59.1%vs. 81.3%，P<0.001)，治療前低AGR組的治療相關(guān)死亡率高于治療前高AGR組(14.0%vs. 4.3%，P=0.009)。與治療前高AGR組(中位OS=148.83個(gè)月；95%CI：76.26～221.41個(gè)月，P<0.001)相比，治療前低AGR組(中位OS=26.87個(gè)月；95%CI：4.19～49.55個(gè)月)OS降低。與治療前高AGR組(中位PFS=148.83個(gè)月；95%CI：76.21～221.45個(gè)月)相比，治療前低AGR組(中位PFS=14.29個(gè)月；95%CI：2.58～26.01個(gè)月)的PFS也下降。在多因素分析中，治療前低AGR是OS和PFS的獨(dú)立預(yù)后不良因素。故認(rèn)為治療前AGR可用于預(yù)測(cè)用R-CHOP方案治療的DLBCL患者的治療反應(yīng)、治療相關(guān)毒性和預(yù)后[34]。Yue等也發(fā)現(xiàn)治療前AGR結(jié)合Ann Arbor分期和DLBCL原始細(xì)胞數(shù)可以更好地評(píng)價(jià)DLBCL患者的臨床預(yù)后[35]。由此可見(jiàn)治療前AGR可作為DLBCL患者的臨床預(yù)后的預(yù)測(cè)，且治療前AGR越高，患者預(yù)后越好。

5 血清可溶性白細(xì)胞介素-2受體(sIL-2R)水平

白細(xì)胞介素-2受體(IL-2R)在細(xì)胞膜上表達(dá)并誘導(dǎo)單核細(xì)胞活化，它由α、β和γ三個(gè)亞基組成。sIL-2R是α鏈裂解產(chǎn)生的IL-2R同種型。先前也報(bào)道過(guò)診斷時(shí)升高的sIL-2R水平與包括DLBCL在內(nèi)的一些淋巴瘤預(yù)后不良有關(guān)，但這些研究包括不同年齡的患者[36-38]。Umino等回顧性分析了178例新診斷為DLBCL且年齡≥60歲的患者，根據(jù)受試者工作特征曲線下的面積確定sIL-2R水平的截止值為1280 U/mL，與低sIL-2R組相比，高sIL-2R組顯示出較差的5年無(wú)進(jìn)展生存率(36.2%vs. 86.1%，P<0.001)和5年總生存率(49.7%vs. 83.8%，P<0.001)。多因素分析顯示，高sIL-2R水平是PFS(HR=5.65，P<0.001)和OS(HR=2.99，P=0.001)的重要預(yù)后因素[36]。因此得出，高sIL-2R水平與預(yù)后不良相關(guān)，且在診斷時(shí)測(cè)量sIL-2R水平在臨床上有利于鑒定預(yù)后不良的老年DLBCL患者。

6 小結(jié)與展望

除了傳統(tǒng)的IPI評(píng)分系統(tǒng)及其各種調(diào)整版本外，近期已發(fā)現(xiàn)了多種實(shí)驗(yàn)室預(yù)后標(biāo)志物，這類標(biāo)志物在臨床工作中簡(jiǎn)單易行且價(jià)格相對(duì)較低，患者依從性相對(duì)較好。此外尚有許多分子生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)DLBCL的預(yù)后。Ma等[39]發(fā)現(xiàn)DLBCL組織中低Mda-7/IL-24表達(dá)和高C-myb表達(dá)與預(yù)后不良有關(guān)；Moreno等[40]在過(guò)量表達(dá)CXCR4的DLBCL患者中觀察到CXCR7受體是DLBCL患者的良好預(yù)后因素；Wu等[41]發(fā)現(xiàn)潛伏膜蛋白1(LMP1)的表達(dá)是DLBCL患者PFS和OS的獨(dú)立因子，miR-155與DLBCL患者的PFS相關(guān)。由特定解剖部位引起的結(jié)外DLBCL[42-44]、患者自身疾病[45-47]以及R-CHOP方案的劑量[48]也均會(huì)影響DLBCL的預(yù)后，并在臨床工作中幫助判斷患者的預(yù)后。但需要進(jìn)一步完善目前提出的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的計(jì)算方法，更深入的明確各項(xiàng)指標(biāo)的采血時(shí)間，明確各項(xiàng)指標(biāo)更精確的適用人群，探索與傳統(tǒng)IPI評(píng)分更好的連接點(diǎn)。隨著精準(zhǔn)治療的發(fā)展，相信會(huì)有更多新穎、方便經(jīng)濟(jì)且特異靈敏的預(yù)后指標(biāo)被發(fā)現(xiàn)，以進(jìn)一步完善DLBCL的預(yù)后評(píng)價(jià)系統(tǒng)并改良危險(xiǎn)分層，為DLBCL患者的臨床治療提供指導(dǎo)作用，造福更多的患者。