陳亞梅,李 凌
(1.南昌大學(xué)研究生院醫(yī)學(xué)部2017級; 2.江西省婦幼保健院腫瘤科,南昌 330006)
宮頸癌是威脅女性健康的第四大常見惡性腫瘤,據(jù)統(tǒng)計宮頸癌每年的新發(fā)病例是98.9/10萬,宮頸癌的病死率大約是30.5/10萬[1]。高危型高危人乳頭瘤病毒(human papillomavirus,HPV)的感染與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),在宮頸高級別上皮內(nèi)瘤變及以上病變(high-grade squamous intraepithelial lesions,HSIL+)中,感染HPV16/18型的女性所占的比例最高,隨著病毒載量的升高,病變發(fā)生的風(fēng)險和相對危險度也隨之升高[2],感染HPV病毒出現(xiàn)癌前病變后直到出現(xiàn)宮頸癌的周期大概是10~20年,這使宮頸癌及癌前病變的早發(fā)現(xiàn)、早治療成為了可能[3]。
在現(xiàn)有的宮頸癌篩查系統(tǒng)中,常見的篩查方法有細(xì)胞學(xué)檢測、HPV檢測、碘染色和醋酸染色(visual inspection with acetic acid and Lugol’s iodine,VIA/VILI)檢測等?,F(xiàn)階段在宮頸癌的篩查中常用的細(xì)胞學(xué)檢測方法是液基薄層細(xì)胞學(xué)(thinprep cytology test,TCT),TCT檢測技術(shù)較傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)可提高細(xì)胞檢測樣品質(zhì)量。HPV檢測包括HPV分型和HPV DNA定量等檢測技術(shù),其中HPV 16/18型檢測具有較高的敏感性和陰性預(yù)測值[4]。HPV和細(xì)胞學(xué)聯(lián)合篩查可增加篩查的靈敏度和特異度,降低宮頸浸潤癌的發(fā)生率和病死率[5]。作為一種以患者為中心的檢測方法,HPV自取樣標(biāo)本對HSIL+的檢出與專業(yè)人員取樣的檢測結(jié)果沒有顯著差異[6]。VIA/VILI在健康經(jīng)濟(jì)評價結(jié)果方面表現(xiàn)最好,在宮頸癌發(fā)病率高的貧困地區(qū),使用VIA/VILI進(jìn)行宮頸癌篩查可增加宮頸癌篩查的參與率[7]。隨著篩查體系的不斷改進(jìn)以及HPV疫苗的接種,發(fā)達(dá)國家的宮頸癌發(fā)病率已呈明顯的下降趨勢[8],而我國宮頸癌的發(fā)病率依然呈現(xiàn)出一個增長的趨勢,據(jù)統(tǒng)計,在中國只有1/5的女性曾接受過宮頸癌篩查[1],同時有研究[9]發(fā)現(xiàn),農(nóng)村的標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于城市,且大多數(shù)宮頸癌在發(fā)現(xiàn)時已發(fā)展至浸潤癌,增加了患者的病死率。本研究通過文獻(xiàn)檢索分析國內(nèi)外的相關(guān)研究,并結(jié)合我國農(nóng)村地區(qū)醫(yī)療資源匱乏、經(jīng)濟(jì)水平落后的現(xiàn)狀,探討適合我國不同衛(wèi)生資源地區(qū)且具有成本效益的篩查以及初篩后分流方案。
1.1.1 細(xì)胞學(xué)檢測
細(xì)胞學(xué)篩查宮頸是降低宮頸癌發(fā)生率較成功的方法,目前仍是大部分國家早期宮頸癌檢測的重要手段,傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)(conventional pap smear,CPS)及液基細(xì)胞學(xué)(liquid based cervical cytology,LBC)是兩種常見的細(xì)胞學(xué)檢測方法,傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)檢查在1943年推出,其主要問題是刮片、涂片和染色不均勻,液基細(xì)胞學(xué)檢測方法較傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)檢測進(jìn)行了改進(jìn),提高了細(xì)胞學(xué)檢測的檢出率,雖然仍有學(xué)者認(rèn)為兩種方法在檢測上皮細(xì)胞異常方面無差異[6],但大部分研究結(jié)果提示液基細(xì)胞學(xué)優(yōu)于傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué),且在檢測宮頸癌治療后復(fù)發(fā)方面,傳統(tǒng)巴氏涂片檢測復(fù)發(fā)的診斷準(zhǔn)確率低于液基細(xì)胞學(xué),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001),且其靈敏度、特異性和準(zhǔn)確度均明顯高于常規(guī)方法,可見,LBC較CPS是一種更好的宮頸癌術(shù)后細(xì)胞學(xué)隨訪方法[10-11]。另據(jù)研究[3]報道,90%的HPV感染屬于一過性感染,好比上呼吸道的一次感冒,感染會在一年內(nèi)自然消除,HPV陽性如果細(xì)胞學(xué)正常無需立刻轉(zhuǎn)診陰道鏡,建議定期復(fù)查HPV,細(xì)胞學(xué)的檢測可減少HPV感染的不必要轉(zhuǎn)診,減少醫(yī)療資源的浪費。TCT篩查與病理組織符合率較高,該技術(shù)簡單易行,且隨著病理分級的增加陽性檢出率增高,可在宮頸癌的篩查中廣泛應(yīng)用[5]。
1.1.2 HPV檢測
HPV檢測是現(xiàn)階段國內(nèi)外宮頸癌篩查的常用篩查方法,其對HSIL+的檢出率較LBC、PAP、VIA/VILI、細(xì)胞學(xué)檢測方法高,且靈敏度高、假陰性率低,可作為農(nóng)村宮頸癌篩查項目的初篩手段[12]。HPV檢測與細(xì)胞學(xué)檢測對HSIL+的檢出率相近,建議對HPV陽性、細(xì)胞學(xué)陰性的女性再次進(jìn)行HPV檢測或進(jìn)一步轉(zhuǎn)診作為隨訪手段[13]?,F(xiàn)有的HPV檢測主要包括以下幾種:
1)HPV DNA檢測。該檢測包括HPV DNA定量檢測和HPV分型檢測。現(xiàn)有的HPV分型檢測技術(shù)主要包括Cobas HPV檢測、HR-HPV檢測、HC-2檢測、careHPV檢測等。國內(nèi)鄭子雯等[14]發(fā)現(xiàn),以HPV16/18型基因分型作為初篩與聯(lián)合篩查方式在檢測HSIL+方面有相似的特異性(96.8%)和PPV(23.9%),HPV DNA檢測靈敏度、特異度較好,篩查費用與時間成本較低,是目前我國農(nóng)村地區(qū)宮頸癌初篩后較適宜的分流方案。WU等[15]在檢出一例高級別病變中,HPV16/18分型檢測的陰道鏡轉(zhuǎn)診次數(shù)和細(xì)胞學(xué)檢查更少。HPV16/18和HPV載量分流方案靈敏度、特異度較好,篩查費用與時間成本較低,是目前我國農(nóng)村地區(qū)HPV初篩后較適宜的分流方案[14]。預(yù)測HSIL+病變隨后的病理診斷方面,HPV16、18型檢測較包含其他高危亞型的HPV檢測具有更高的特異性[5]。
2)HPV mRNA檢測。hrHPV E6/E7 mRNA與HPV分型檢測相比,靈敏度相同、特異度更高、陰道鏡轉(zhuǎn)診率低,CINⅡ+/CINⅢ+檢出率無差別,可用于宮頸癌的機會性篩查。劉曉燕等[16]在一項研究中發(fā)現(xiàn),HPVE6/E7 mRNA對宮頸病變檢出的陽性率隨宮頸病變的加重而呈上升趨勢,HPVE6/E7 mRNA檢測可用于HPV陽性患者的分流,避免對HPV DNA檢測一過性感染患者的過度治療,HPVE6/E7 mRNA聯(lián)合TCT檢測用于宮頸癌的篩查,有助于預(yù)測疾病進(jìn)展的程度。
3)HPV自取樣檢測。自取樣HPV檢測方法是一種以患者為中心的策略,有助于增加篩查意愿低下人群的宮頸癌篩查參與率。CHEN等[17]通過使用不同的檢測方法對自取樣標(biāo)本與臨床醫(yī)生采樣標(biāo)本進(jìn)行檢測,發(fā)現(xiàn)HSIL+的檢出沒有顯著差異(P=0.195),證明自取樣檢測在原發(fā)性宮頸癌篩查中的適用性。REISNER等[18]認(rèn)為,自取樣檢測hrHPV DNA在TM(自我性別定義混淆,生理上定義為女性,自我定義為男性的女性)這一特殊人群中的檢測結(jié)果與正常女性一致。經(jīng)陰道自取樣檢測宮頸癌的方法因其可行性、可接受性和成本價值的優(yōu)勢,使它成為hrHPV檢測的良好替代方案[6]。
4)VIAVILI檢測方法。VIA/VILI是在碘染色和醋酸染色的基礎(chǔ)上,通過目視檢查技術(shù)發(fā)現(xiàn)宮頸病變,VIA/VILI可發(fā)現(xiàn)超過一半的HSIL+病例和所有宮頸癌病例,通過VIA/VILI篩查隨訪1年,HSIL+病灶檢出率明顯提高[19]。但是,XIE等[7]認(rèn)為,VIA/VILI檢測的結(jié)果與操作者的技能呈正相關(guān),應(yīng)當(dāng)對當(dāng)?shù)匦l(wèi)生保健提供者進(jìn)行培訓(xùn),以提高VIA和VILI檢測宮頸癌及癌前病變的可信度。VIA/VILI在健康經(jīng)濟(jì)評價結(jié)果方面表現(xiàn)最好,檢出一例陽性病例成本為8 467.9元人民幣,比TCT低2 450.3元,比HPV檢測低5 755.9元,在宮頸癌發(fā)病率高的貧困地區(qū),推薦使用VIA/VILI進(jìn)行宮頸癌篩查,可增加宮頸癌篩查的參與率,其在醫(yī)療資源匱乏的環(huán)境中檢測的經(jīng)濟(jì)評價結(jié)果最好。
細(xì)胞學(xué)與高危型HPV聯(lián)合檢測較兩種方法單獨應(yīng)用時對HSIL+篩查的靈敏度、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值均為最高,假陰性率最低。趙超等[20]建議,在門診機會性篩查宮頸病變時,聯(lián)合應(yīng)用細(xì)胞學(xué)與高危型HPV檢測以提高檢出率,做好宮頸癌的二級預(yù)防。聯(lián)合篩查相比單獨應(yīng)用HPV或細(xì)胞學(xué)檢測可降低宮頸浸潤癌的遠(yuǎn)期發(fā)病率和病死率,提高宮頸病變患者后期的生活質(zhì)量,且大部分接受宮頸癌聯(lián)合篩查且檢測結(jié)果陰性的女性(80%)在未來5年內(nèi)不需要再接受宮頸癌的篩查,從長遠(yuǎn)利益考慮,聯(lián)合篩查比單獨HPV篩查更有助于節(jié)約醫(yī)療及經(jīng)濟(jì)方面的資源[21]。采用TCT與HPV聯(lián)合篩查宮頸癌,可提高其診斷的準(zhǔn)確性,ASCCP指南認(rèn)為,對HPV陰性ASCUS的女性無需立即轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查,建議在1~2年內(nèi)進(jìn)行細(xì)胞學(xué)或HPV的復(fù)查,并根據(jù)HPV感染的狀況預(yù)測受檢者的發(fā)病風(fēng)險度,決定其篩查間隔,可降低陰道鏡轉(zhuǎn)診率,節(jié)約醫(yī)療資源[22]。ONCINS TOREES等[23]在一項研究中發(fā)現(xiàn),聯(lián)合檢測可發(fā)現(xiàn)小的浸潤性癌前病變,包括局限于單個象限的宮頸癌和微侵襲性癌癥,在228例HSIL+患者中220例患者接受了宮頸錐切手術(shù),術(shù)后僅有14例患者存在持續(xù)性的HPV感染,這一結(jié)果證明,在使用聯(lián)合篩查方法進(jìn)行宮頸癌及癌前病變的篩查后絕大多數(shù)患者達(dá)到了治愈效果,這也正是篩查的目的。張云清等[4]在5583例篩查樣本發(fā)現(xiàn)TCT與HPV聯(lián)合篩查共同陽性患者,與組織病理學(xué)符合率為98.14%,明顯高于單一TCT陽性或高危HPV陽性的符合率,較單一檢測方式顯著提高了宮頸癌病變的陽性檢出率,對宮頸癌防治起到積極有效的作用,HPV初篩TCT分流的方案對于宮頸癌篩查最具有價值,可作為宮頸癌篩查的首選。
宮頸癌初篩后應(yīng)對異常檢測結(jié)果如HPV陽性、細(xì)胞學(xué)異常進(jìn)行分流及轉(zhuǎn)診。
美國陰道鏡和病理學(xué)會(ASCCP)針對意義不明的不典型鱗狀細(xì)胞(atypical squamous cells of undetermined significance,ASCUS)這類最常見的異常細(xì)胞學(xué)結(jié)果制訂了相關(guān)的篩查分流策略,即重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢查、HPV檢測或?qū)Ω唢L(fēng)險人群立即轉(zhuǎn)診陰道鏡[24]。HPV DNA檢測是細(xì)胞學(xué)ASCUS的有效分流方法,HPV分流陰性患者在6個月后隨診細(xì)胞學(xué),HPV分流陽性患者陰道鏡下活檢是處理ASCUS的最佳方法[25]。
對于HPV初篩陽性女性的分離,鄭子雯等[14]在7個農(nóng)村現(xiàn)場進(jìn)行了以人群為基礎(chǔ)的HPV初篩宮頸癌,結(jié)果顯示在農(nóng)村地區(qū)HPV初篩后采用HPV16/18和HPV載量分流的方式,因其靈敏度、特異度較好,僅需一次召回,獲得病理診斷時間短等優(yōu)勢,是目前農(nóng)村地區(qū)較適宜的分流方案。HPV對HSIL+檢測特異性低,常常導(dǎo)致不必要的陰道鏡轉(zhuǎn)診。p16/Ki-67雙免疫細(xì)胞化學(xué)染色是一種有效鑒別宮頸鱗狀細(xì)胞異常標(biāo)志物的檢測方法。其檢測HSIL+在組織學(xué)上的敏感性和特異性高于HPV檢測,用于高危人群篩查可降低篩查的假陽性率和假陰性率,并可識別存在的感染及其相關(guān)的高級別病變[5]。另外,p16免疫組織化學(xué)不受免疫抑制、ART或年齡的影響,可作為艾滋病病毒感染婦女宮頸癌的輔助檢測,增強HPV和VIA對HSIL+特異性和陽性預(yù)測值[26]。
對于高風(fēng)險人群建議進(jìn)行陰道鏡轉(zhuǎn)診,如:HPV陽性,細(xì)胞學(xué)≥ASCUS-US;細(xì)胞學(xué)≥ASCUS-H(atypical squamous cells cannot rule out high grade);HPV陽性肉眼觀察宮頸可疑病變者;HPV16/18初篩陽性12個月復(fù)查HPV持續(xù)陽性者,并根據(jù)之前的風(fēng)險評估和陰道鏡印象進(jìn)行陰道鏡的活檢,充分陰道鏡檢查及鏡下活檢與子宮頸環(huán)形電切術(shù)(loop electrosurgical excision procedure,LEEP)術(shù)后組織病理診斷相符率高達(dá)90%,對宮頸管內(nèi)可能存在異常且陰道鏡結(jié)果不滿意的女性執(zhí)行宮頸管搔刮術(shù)(endocervical curettage,ECC)[13]。
宮頸癌是嚴(yán)重威脅女性健康的一大癌癥,且發(fā)展中國家的發(fā)病率是發(fā)達(dá)國家的5倍之多,發(fā)展中國家宮頸癌的篩查成為了全球?qū)m頸癌篩查工作的重心[9]。在醫(yī)療資源充足地區(qū),采取宮頸癌聯(lián)合篩查可明顯降低宮頸癌的發(fā)病率和病死率,從長遠(yuǎn)利益考慮節(jié)約了醫(yī)療及經(jīng)濟(jì)方面的資源,可作為發(fā)達(dá)國家宮頸癌篩查的首選[21]。在醫(yī)療資源短缺的農(nóng)村地區(qū),可根據(jù)當(dāng)?shù)氐慕?jīng)濟(jì)及醫(yī)療水平采取不同的篩查方法,細(xì)胞學(xué)檢測在發(fā)展中國家實施效率并不高,HPV和VIA/VILI檢測科作為一種替代的篩查方式且適用于發(fā)展中國家,HPV16/18型檢測具有較高的敏感性和陰性預(yù)測值,在初篩方式中具有最佳的成本效益,是中國女性宮頸癌篩查的可行策略[4],但是具體采用HPV檢測或是VIA/VILI檢測取決于當(dāng)?shù)氐慕?jīng)濟(jì)水平是否能夠支付HPV篩查的花費[9]。經(jīng)陰道自取樣的檢測方式較臨床醫(yī)生取樣的方式靈敏度略低,特異度仍高,與VIA檢測方法一樣都可增加篩查的參與人群,可作為一種替代篩查方法適用于醫(yī)療資源缺乏地區(qū)及特殊人群,有助于發(fā)現(xiàn)隱藏在篩查意愿低下婦女中的癌前病變[6]。此外,一種新的實時顯像的腫瘤篩查方法FRD(folate receptor-medicated staining,solution,detection)上皮組織染色技術(shù),其對宮頸病變的篩查結(jié)果與TCT篩查無明顯差異,且具有快速、簡便、成本低等效益優(yōu)勢,尤其適用于欠發(fā)達(dá)及病理醫(yī)生稀缺地區(qū)的宮頸癌篩查,可在我國部分地區(qū)試行[27]。
在醫(yī)療資源充足的城市地區(qū),可采用TCT-HPV聯(lián)合篩查以增加宮頸癌的檢出率,并對HPV陽性細(xì)胞學(xué)≥ASCUS-US;細(xì)胞學(xué)≥ASCUS-H;HPV陽性肉眼觀察宮頸可疑病變者;HPV16/18初篩陽性12個月復(fù)查HPV持續(xù)陽性者進(jìn)行陰道鏡轉(zhuǎn)診,必要時行宮頸管搔刮術(shù)。在醫(yī)療資源充足經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)的城鄉(xiāng)結(jié)合部,可采用HPV或TCT單獨檢測,對檢查結(jié)果異常者進(jìn)一步轉(zhuǎn)診;在醫(yī)療資源條件有限經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)的農(nóng)村地區(qū),可采用經(jīng)陰道自取樣HPV檢測、VIA/VILI、FRD等檢測方法,以增加婦女宮頸癌篩查的參與率,提高宮頸癌的檢出率。