朱其舟，李慧娟，肖仲清，舒寬勇

(江西省婦幼保健院腫瘤科，南昌 330006)

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine tumors，NETs)來源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，是一組極具侵襲性的疾病，常發(fā)生在胃腸道、胰腺和肺部，其他組織器官罕見，發(fā)生于女性生殖道的病例報(bào)道較少[1]。NETs少見于宮頸腫瘤，其具有較強(qiáng)侵襲性及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的特性，因其病理學(xué)特點(diǎn)與小細(xì)胞肺癌相似，治療原則多為借鑒。1997年美國癌癥研究會將宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinoma of the cervix，NECC)分為典型類癌、非典型類癌、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(large-cell neuroendocrine carcinoma of the cervix，LCNEC)、小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(small-cell neuroendocrine carcinoma of the cervix，SCNEC)4類[2]。2014年WHO婦科腫瘤分類將NECC分為低級別和高級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤2類，其中低級別腫瘤包括典型類癌和非典型類癌，而高級別腫瘤包括小細(xì)胞和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌[3]。NECC惡性程度高、侵襲性強(qiáng)且目前并沒有一致公認(rèn)的診療指南，多數(shù)疾病為高級別腫瘤并預(yù)后較差。本文就宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床特征、病理學(xué)特征、診斷與治療及其預(yù)后的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為臨床治療提供參考。

1 臨床特征

NECC約占宮頸腫瘤的0.9%～1.5%，美國每年新發(fā)病例約100～200例，年發(fā)病率約0.06/10000[3]。我國NECC發(fā)病率在宮頸腫瘤中應(yīng)為較低水平，但缺乏大數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)支持。NECC患者一般相對年輕，主要臨床癥狀表現(xiàn)為陰道不規(guī)則出血、性交后陰道出血、盆腔腫塊或者腹痛等，偶爾伴有Cushing綜合征、低血糖癥、類癌綜合征、視覺障礙等一些罕見并發(fā)癥，大部分患者無神經(jīng)內(nèi)分泌相關(guān)癥狀。婦科檢查可發(fā)現(xiàn)宮頸腫瘤(直徑0.5～11 cm)，病變通常較大，有時呈桶狀外觀[4]。該病常伴有淋巴脈管間隙浸潤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，與宮頸鱗狀細(xì)胞癌及腺癌相比，其更容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，有時也伴發(fā)于宮頸鱗癌及腺癌病例中[5]。

2 病理學(xué)特征

普遍認(rèn)為NECC來源于宮頸被覆上皮中的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，或?qū)m頸儲備細(xì)胞經(jīng)由神經(jīng)內(nèi)分泌化生發(fā)展而來。低級別腫瘤發(fā)生可用內(nèi)分泌細(xì)胞增生是癌前病變這一理論來解釋，而高級別腫瘤則與人乳頭狀瘤病毒(HPV)感染有關(guān)，幾乎所有高級別腫瘤中都能檢測到高危型HPV-DNA表達(dá)，其中HPV18型約占13%～82%，HPV16型約占3%～30%[6]。

2.1 低級別腫瘤

典型類癌和非典型類癌在NECC中非常罕見，二者形態(tài)學(xué)和細(xì)胞學(xué)特征類似。類癌腫瘤有豐富細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核，具有精細(xì)顆粒狀染色質(zhì)且核仁可見。通常沒有壞死，核分裂像<2 個·10 HPF-1。非典型類癌特點(diǎn)是細(xì)胞學(xué)異型性更大，有絲分裂活性Ki-67標(biāo)記指數(shù)高于前者，可具有壞死區(qū)域，核分裂像在2～10 個·10 HPF-1[7]。這類腫瘤通常具有高度侵襲性，甚至在早期就發(fā)生亞臨床淋巴和血行轉(zhuǎn)移。

2.2 高級別腫瘤

SCNEC和LCNEC具有相同組織病理學(xué)特征，多具有不規(guī)則融合壞死區(qū)域和大塊毛刺樣中央壞死腫瘤巢，并侵犯周圍血管和神經(jīng)。區(qū)別在于SCNEC由胞質(zhì)較少的小圓細(xì)胞或梭形細(xì)胞組成，核深染、核仁不明顯且常見壞死凋亡和淋巴間隙侵襲，而LCNEC腫瘤細(xì)胞更大，具有更豐富的嗜酸性細(xì)胞質(zhì)和更大的囊泡核且核仁更明顯，有絲分裂活性高，脈管侵襲更為嚴(yán)重，常需要免疫組化協(xié)助診斷[7]?；旌闲透呒墑e腫瘤較少見，但經(jīng)?？砂l(fā)現(xiàn)NECC伴發(fā)其他病理類型上皮內(nèi)病變或浸潤癌，如宮頸腺癌或頸管腺癌，伴發(fā)鱗狀細(xì)胞癌或腺鱗癌較少，原位腺癌或高級別鱗狀上皮內(nèi)病變也時有發(fā)現(xiàn)[8]。

2.3 免疫組化標(biāo)記物

在NETs中，免疫組化檢測常提示嗜鉻粒蛋白(chromogranin，CgA)、神經(jīng)細(xì)胞黏附分子(neural cell adhesion molecular，NCAM或稱CD56)、突觸素(synaptophysin，Syn)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)和PGP9.5呈陽性表達(dá)[9]。其中以NSE、CgA和Syn最有意義，CD56和Syn敏感性較高，但因CD56在其他類型宮頸癌中也有表達(dá)，所以其特異性最低。MC CLUGGAGE等[9]發(fā)現(xiàn)約有52%NECC呈現(xiàn)CgA陽性，在所有病例中CgA、CD56、Syn、PGP9.5至少有1個是陽性的。在REKHI等[10]的研究中。Syn表達(dá)率為59.4%(22/37)，CgA陽性表達(dá)率為72.9%(27/37)，CD56陽性表達(dá)率為100%(8/8)，NSE陽性表達(dá)率為87.5%(7/8)。其他神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物也有表達(dá)，包括血清素、生長抑素、胃泌素和胰高血糖素等[11]。由此可見常規(guī)HE染色和聯(lián)合免疫組化染色對NECC的診斷有很大幫助。

3 診斷

NECC臨床癥狀與常見類型宮頸癌無明顯區(qū)別，通過組織病理活檢可初步診斷，偶爾會在子宮切除后才能夠做出最后診斷。液基細(xì)胞學(xué)也是輔助診斷手段之一，宮頸細(xì)胞學(xué)提示LCNEC表現(xiàn)為大細(xì)胞染色質(zhì)粗糙、核仁明顯、有絲分裂活性強(qiáng)。但需要提出注意的是，疾病在早期時多浸潤間質(zhì)，宮頸上皮細(xì)胞可無腫瘤細(xì)胞存在，宮頸細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果常常為陰性，并且在陰道鏡下也無特異性表現(xiàn)，因此導(dǎo)致此病經(jīng)常無法早期確診。通過上述HPV檢測及免疫組織化學(xué)染色能協(xié)助診斷，在排除其他部位原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌癌轉(zhuǎn)移后，根據(jù)病理學(xué)特性，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物達(dá)2種或2種以上及上皮性組織標(biāo)志物達(dá)1種或1種以上陽性即可確診。SCNEC表現(xiàn)出極具侵襲性的生物學(xué)行為，極高的淋巴和血行播散傾向，甚至早期診斷的患者中也具有高死亡率[12]。骨、腦、肝和骨髓是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最常見的部位[13]。因此SCNEC患者應(yīng)該接受診斷性影像學(xué)檢查以排除骨、肝、腦和骨髓轉(zhuǎn)移。PET-CT則對于低分化腫瘤或胃腸道、胰腺來源的腫瘤診斷有一定的優(yōu)勢。

4 治療

NCCN并沒有發(fā)布針對NECC的診療指南，過去一些專家共識和回顧性研究也并沒有得出一致性推薦的診療策略，但共同建議是采取包括根治性手術(shù)、靜脈化療、放射治療等手段的個體化綜合治療[14]。

低級別NECC發(fā)病罕見，針對該類腫瘤的診治僅有個案報(bào)道。有研究[6]提示順鉑、卡鉑或紫杉醇類藥物對非典型類癌的轉(zhuǎn)移性病變效果不佳，同時也有學(xué)者[15]成功運(yùn)用鏈脲佐菌素和5-氟尿嘧啶進(jìn)行肝臟動脈栓塞化療治療非典型類癌根治性子宮切除術(shù)后的多發(fā)肝轉(zhuǎn)移灶。

在LCNEC治療方面，PENG等[16]報(bào)道了12例病例，其中ⅠA2期2例、ⅠB期9例及ⅡA期1例，所有病例均行根治性子宮切除，繼之8例患者行輔助化療，其中2例同時接受術(shù)后輔助放射治療；有7例患者(58.33%)在術(shù)后的6～24個月出現(xiàn)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)并導(dǎo)致死亡。SATO等[17]對6例ⅠB-ⅡA期LCNEC患者進(jìn)行了根治性手術(shù)+術(shù)后輔助放化療，其中4例(67%)死于腫瘤；1例患者接受了肺葉切除術(shù)和術(shù)后12個月肺轉(zhuǎn)移病灶放療，該患者139個月后仍然存活；另1例患者獲得了術(shù)后12個月無疾病進(jìn)展生存。還有研究[18]提示在62例LCNEC患者的治療中，圍術(shù)期化療對于延長OS是一個獨(dú)立預(yù)后變量(P=0.04)，并且使用鉑類藥物聯(lián)合依托泊苷(P=0.002)或不聯(lián)合依托泊苷(P=0.003)相較其他化療方案相比，生存率顯示出明顯改善。

在SCNEC治療方面報(bào)道相對較多。在VISWANATHAN等[19]報(bào)道的接受放射治療的15例SCNEC病例中，只有2例(13%)在放射野內(nèi)復(fù)發(fā)，但有7例(47%)在放射野外復(fù)發(fā)，尤其是其中5例為腹主動脈旁淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，2例為陰道復(fù)發(fā)。宮頸腫瘤直徑<2 cm的患者在初始治療至復(fù)發(fā)的間隔時間上明顯要長于宮頸腫瘤直徑更大的患者。新輔助化療、術(shù)后輔助化療以及同期放化療均可用于治療SCNEC，最常用的方案包括順鉑+依托泊苷(PE)；長春新堿+多柔比星+阿霉素環(huán)磷酰胺(VAC)；順鉑+長春新堿或長春堿+博來霉素(PVB)；順鉑+多柔比星+依托泊苷(PAE)；順鉑+5-氟尿嘧啶(P-FU)；卡鉑+依托泊苷(CE)，卡鉑+紫杉醇(CP)；順鉑+伊立替康(PI)等。在一項(xiàng)回顧性研究[4]中，34例早期SCNEC患者接受了根治性手術(shù)+輔助化療±同期放療，2年生存率為38%，使用PE和VAC方案化療可取得更好的臨床轉(zhuǎn)歸。YUAN等[20]回顧了23例ⅠB-Ⅱ期SCNEC患者接受根治性子宮切除術(shù)+淋巴結(jié)清掃術(shù)+輔助化療，平均隨訪了23.2個月，接受VAC/PE方案化療的患者生存率為68%，而接受其他方案者為33%(P=0.007)，所有死亡病例都有盆腔外轉(zhuǎn)移。一項(xiàng)日本賓庫癌癥中心的研究[21]對11例SCNEC患者和12例LCNEC患者進(jìn)行治療，其中18例Ⅰ—Ⅱ期患者行根治性子宮切除+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，繼之9例患者行術(shù)后輔助化療，7例患者接受同步放化療，2例患者行單純放療。接受輔助化療的患者與同步放化療組或單純放療組患者相比，獲得了更好的生存率(HR=0.21；95%CI=0.030～1.51)，所有5例Ⅲ—Ⅳ期患者均因腫瘤死亡。COHEN等[22]回顧了188例SCNEC患者，其中135例為Ⅰ—ⅡA期，45例為ⅡB—ⅣA期，8例為ⅣB期疾病。Ⅰ—ⅡA期患者行根治性子宮切除術(shù)的5年生存率為38.2%，而非手術(shù)組則僅為23.8%(P<0.001)。新輔助化療或同期化放療改善了ⅡB—ⅣA期患者的3年生存率(17.8%)，未接受化療患者則僅為12.0%(P=0.04)。該研究證實(shí)在多變量分析中(早期SCNEC除外)，行靜脈化療和根治性子宮切除術(shù)是改善生存率的獨(dú)立預(yù)后變量。

綜上，早期腫瘤治療應(yīng)包括根治性子宮切除+輔助化療或同期放化療；局部晚期腫瘤可進(jìn)行新輔助化療+同期放化療+輔助化療；晚期轉(zhuǎn)移腫瘤可進(jìn)行姑息性化療。有學(xué)者進(jìn)行薈萃分析[23]后得出治療建議：1)宮頸ⅠA、ⅠB1、ⅡA1期NECC患者可行根治性子宮切除術(shù)+盆腔及腹主動脈淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后補(bǔ)充5～6個療程PE方案化療。淋巴結(jié)陽性、宮旁陽性或手術(shù)切緣陽性者補(bǔ)充3個療程PE方案化療+含順鉑同步放化療。2)ⅠB2、ⅡA2期患者可接受3個療程PE方案新輔助化療，隨后進(jìn)行根治性子宮切除術(shù)+盆腔及腹主動脈淋巴結(jié)清掃術(shù)。CR者(宮頸腫瘤消失并淋巴結(jié)陰性)和PR者(殘留病灶<3 mm間質(zhì)浸潤并淋巴結(jié)陰性)可再補(bǔ)充3個療程PE方案輔助化療。殘留病灶>3 mm間質(zhì)浸潤并淋巴結(jié)陰性以及宮頸外殘余病灶伴或不伴淋巴結(jié)陽性者可行含順鉑同步放化療+3個療程PE方案化療。3)ⅡB-ⅣA期患者可行3程PE方案化療+含順鉑同步放化療(包括盆腔和主動脈旁區(qū)域)+3個療程PE方案化療。4)ⅣB期患者以姑息治療為原則，行4～6個療程PE方案化療+盆腔或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的姑息性放療。

5 預(yù)后及隨訪

由于病例數(shù)太少，典型類癌的預(yù)后較難評估；對于非典型類癌來說，通常在早期就出現(xiàn)亞臨床淋巴和血行轉(zhuǎn)移，因而具有高度侵襲性的臨床表現(xiàn)[15]。SCNEC是最常見、最具侵襲性的NECC病理亞型，與其他臟器小細(xì)胞癌顯示出相同的組織學(xué)特征，早期病變時就較易出現(xiàn)淋巴和血行播散，呈現(xiàn)出極具侵襲性的生物學(xué)行為。腫瘤分期是SCNEC的獨(dú)立預(yù)后因子[24]，腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肌層浸潤、脈管間隙癌栓及切緣陽性均與5年生存率相關(guān)[25]。有報(bào)道[24]SCNEC總5年生存率為14%～67%，其中早期患者為30%～60%，中晚期患者為0%～17%。LCNEC較前者少見，中位發(fā)病年齡37～57歲，表現(xiàn)出較具侵襲性的生物學(xué)行為，所以該亞型早期病例就容易復(fù)發(fā)或出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，大部分患者在確診2～3年就因腫瘤死亡[16]。不論采取何種治療方式，患者治療結(jié)束應(yīng)進(jìn)行影像學(xué)評估。此后建議第一年每3個月復(fù)查1次，第二年每6個月復(fù)查1次，第三年后每12個月復(fù)查1次。包括常規(guī)癥狀評估、體格檢查及盆腔檢查、TCT檢測、HPV檢測、陰道鏡檢查等，同時建議定期影像學(xué)檢查，如CT、PET/CT。

6 展望

令臨床醫(yī)生棘手的是，NECC早期患者容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)，晚期患者預(yù)后很差，5年生存率較低，如何能找到更行之有效的治療方案是許多研究者持續(xù)關(guān)注的問題，隨著以分子生物學(xué)和基因遺傳學(xué)為手段的深入研究，人們正逐步在揭示NECC的發(fā)生發(fā)展機(jī)制。以生長抑素受體2A(somatostatin receptor，SSTR2A)、血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)及哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，m-TOR)等相關(guān)信號通路為切入點(diǎn)的基礎(chǔ)和臨床研究正成為熱點(diǎn)[26]，目前m-TOR抑制劑及抗血管生成藥物已先行探索應(yīng)用在NECC治療中，或許精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念有望助力臨床醫(yī)生更好地治療NECC。