天津市安寧醫(yī)院（300300）張自萍

抑郁癥屬于心理障礙中的一個亞型，具有較高致殘率以及復發(fā)率。該疾病的預后欠佳，且有文獻指出，僅通過單一抗抑郁藥物對其進行治療后，完全緩解率約為30.00%，15.00%左右的患者最終將死于自殺[1]。此外，在完全緩解的群體中，仍有30.00%左右的患者可能在12個月內復發(fā)，同時有過一次發(fā)作者中，50.00%的患者可再發(fā)；有過二次發(fā)作者中，再次發(fā)作的概率約為70.00%；而有過三次發(fā)作者中均存在復發(fā)風險。

1 阿戈美拉汀的作用機制

阿戈美拉汀屬于5-羥色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）2c受體拮抗劑，同時又為褪黑激素受體（Melatonin，MT）1型與2型激動劑。該藥物與5-HT2c受體的結合部位多集中于人體大腦的前額葉皮質、海馬以及杏仁核，其對5-HT2B受體與5-HT1A受體同樣具有親和力[2]。此外，阿戈美拉汀對MT1以及MT2的親和力較為相似，均可有效抑制環(huán)腺苷酸（Cyclic adenosine monophosphate，cAMP）合成，同時可劑量依賴性對視交叉上核（Suprachiasmatic nucleus，SCN）神經元點燃率產生抑制效果，進而產生類似褪黑激素的效果。

促使晝夜節(jié)律時相前移為阿戈美拉汀藥物的主要作用，特別在白晝-黑夜轉換時較為顯著。5-HT的合成存在高度晝夜節(jié)律，而SCN的5-HT2C受體可進一步對晝夜節(jié)律的非光感以及光感調控給予整合。阿戈美拉汀作為5-HT2c受體拮抗劑，其可有效增加慢波睡眠，利于緩解抑郁癥，減少性功能不良反應，同時可改善廣泛性焦慮障礙者中存在的焦慮癥狀，而褪黑素能效應可進一步減少睡眠后覺醒次數，增加睡眠總時間，控制體溫，并前移24h心率最低值時相。除此之外，阿戈美拉汀還表現(xiàn)為多巴胺（Dopamine，DA）、去甲腎上腺素（Norepinephrin，NE）的失控效應，而于正常生理條件下，5-HT2c受體的激活可有效抑制DA以及NE的釋放。該藥物通過阻斷該協(xié)同作用，可有效促使DA以及NE水平增加，同時可促使藍斑核NE激活狀態(tài)加速，但其對紋狀體以及伏隔核DA并無明顯影響。而前額葉皮質內DA以及NE水平的上升可進一步抑制5-HT2c受體對機體內5-HT的結合再攝取。該藥物對褪黑素能以及5-HT能通路產生的雙重作用，可在一定程度上發(fā)揮激活效應，以進一步啟動神經能通路。故阿戈美拉汀的半衰期僅2.3h，每日只需服用1次，便可達到良好的治療效果。為此，與其他安慰劑或抗抑郁藥物相較而言，阿戈美拉汀可有效減少不良反應。除此之外，長期服用該藥物，可促使海馬腹側齒狀回細胞增生以及神經元再生。

2 阿戈美拉汀的藥理學特性

阿戈美拉汀經口服后，具有吸收迅速等特征，且吸收度不低于78.00%，1～2h內，血藥濃度即可達至峰值，同時該藥物與血漿蛋白的結合率約為95.00%。有文獻指出，于正常人體血漿中，該藥物與α1酸性糖蛋白的結合率為36.00%，與清蛋白的結合率為35.00%，體內分布適中[3]。該藥物于人體肝臟中多經2C9以及P4501A2同工酶代謝，而后經過羥基化（2C9）與脫甲基（1A2）的作用下，產生兩種代謝產物，而該代謝產物對5-HT2c受體存在的親和性與阿戈美拉汀母藥相當。而后可形成3，4-二氫二醇對5-HT2c受體無親和力，但對褪黑激素受體存在較低親和力。約24h后，該藥物約有61.00%～81.00%可經過尿液排泄，當其分解為3，4-二氫二醇后，部分通過糞便排出體外。

3 臨床應用情況

阿戈美拉汀具有抗焦慮、抗抑郁、調節(jié)生物鐘、調整睡眠節(jié)律的多種效果，有研究指出將該藥物與其他類抗抑郁藥物進行對照研究，結果顯示，該藥物起效較快，促催眠效果明顯，且不良反應較少[4]。也有文獻指出，服用劑量25mg/d與50mg/d的抗抑郁效果均優(yōu)于安慰劑[5]。此外，與安慰劑相較而言，阿戈美拉汀利于提高覺醒期生長激素水平，究其原因可能與生長軸肌肉生長以及骨新陳代謝存在密切關聯(lián)。

3.1 起始治療 該藥物劑量可依據患者病情嚴重程度、藥物相關不良反應以及生命質量影響等多個方面所決定，成年抑郁癥患者服用劑量可從25mg/d開始，連續(xù)服用14～28d后，若效果不理想，可調整為50mg/d。總而言之，該藥物的用藥策略具有個體化差異性，需要臨床依據患者實際情況、耐受情況等實施。

3.2 換藥 任何藥物于足療程、足劑量的規(guī)范性治療后，若仍無療效，則需考慮接受聯(lián)合用藥或者換藥。目前，臨床尚無關于阿戈美拉汀聯(lián)合其他藥物治療的數據，但從病理學特性方面而言，該藥物與其他藥物之間產生的相互作用較小，由此認為，無論是將其他抗抑郁藥物換為阿戈美拉汀，還是將阿戈美拉汀調整為其他抗抑郁藥物，均不會產生明顯的負面影響，尤其阿戈美拉汀不會促使5-HT水平增加，同時也不會產生5-HT綜合征。有文獻指出，CYP4501A2以及2C9抑制劑氟伏沙明可在一定程度上提升阿戈美拉汀的血藥濃度，若患者需從服用氟伏沙明調整為阿戈美拉汀時，需逐漸減少氟伏沙明用藥劑量，而后于完全停藥后3d開始服用阿戈美拉汀，以有效控制或減少撤藥反應[6]。

3.3 停藥 臨床上，于停止使用抗抑郁藥物后，均可能出現(xiàn)不同程度的撤藥反應，為緩解該類癥狀，大部分用藥指南中，均叮囑患者在治療結束后緩慢停藥。有研究對阿戈美拉汀以及帕羅西汀撤藥反應進行研究，將其換為安慰劑后，后者撤藥反應高于未撤藥者，而前者撤藥后并無明顯變化[7]。此外，還有文獻指出，抑郁患者經阿戈美拉汀治療1～2個月后，隨機決定為其換為安慰劑或繼續(xù)服用，結果顯示，被觀察者中均未出現(xiàn)較為明顯的撤藥反應[8]。由此說明，與其他抗抑郁藥物相較而言，阿戈美拉汀撤藥反應較低，治療結束后，無需接受緩慢停藥，但若停藥后出現(xiàn)病情惡化等現(xiàn)象，需立即到院就診，咨詢醫(yī)生。

3.4 安全性以及耐受性 阿戈美拉汀的常見不良反應包括乏力、惡心、頭痛等，但不良反應發(fā)生率較低，此外經長期治療后，患者不良反應發(fā)生率更低。對于肝腎功能不全的抑郁癥患者，其體內血藥濃度將增加70～140倍，但活動性肝病、肝硬化或存在肝損害潛在風險的抑郁癥患者因謹慎使用；而腎功能不全者，體內血藥濃度可增加25.00%左右[9]。此外，吸煙可對CYP4501A2同工酶產生誘導作用，促使血藥濃度降低，突然停止吸煙，可致使血藥濃度發(fā)生改變，但該藥物并不會對CYP450酶活性產生影響，與其他藥物合用具有一定安全性。

4 總結

阿戈美拉汀作為新型抗抑郁藥物，其臨床特性不同于過去臨床常用的抗抑郁藥物，其優(yōu)勢在于促催眠作用較佳、不良反應較少、藥物間相互作用較小、耐受性良好，同時無撤藥反應。雖研究結果較為樂觀，但現(xiàn)階段學術界對該藥物的研究與報道較少，尚無藥物12個月隨訪研究數據，且缺乏17歲以下群體以及老年群體的臨床研究數據。