天津市薊州區(qū)人民醫(yī)院（301900）王鐵霖

現(xiàn)階段，臨床中在開展經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)時，裸金屬支架的地位依然比較重要，而隨著研究的逐漸深入，藥物洗脫支架開始逐漸應(yīng)用于經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)中，尤其是對于伴糖尿病的患者來講，選擇藥物洗脫支架能有效減少嚴(yán)重心臟不良事件和靶病變血運重建率?，F(xiàn)階段臨床中在采用冠狀動脈支架植入術(shù)治療冠心病伴糖尿病患者時，常用的藥物洗脫支架包括依維莫司洗脫支架、西羅莫司洗脫支架、紫杉醇洗脫支架。本研究主要分析了上述幾種藥物洗脫支架在合并糖尿病的冠心病患者冠狀動脈支架植入術(shù)中的應(yīng)用進(jìn)展，希望能為臨床治療提供指導(dǎo)與幫助，現(xiàn)做如下綜述報道。

1 藥物洗脫支架的藥理學(xué)分析

本文選擇西羅莫司洗脫支架作為代表，對藥物洗脫支架的藥理學(xué)作用進(jìn)行分析。西羅莫司靶蛋白屬于哺乳動物中的mTOR復(fù)合物，在滋養(yǎng)物質(zhì)、生長因子、有絲分裂原多導(dǎo)致的細(xì)胞增殖、細(xì)胞生長以及細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中，西羅莫司靶蛋白的作用非常重要，正因為該物質(zhì)具有這一特點，所以在冠脈介入手術(shù)后的血管再狹窄和修復(fù)中，西羅莫司靶蛋白的角色非常重要。西羅莫司及其衍生物能對mTOR復(fù)合物進(jìn)行有效抑制，進(jìn)而實現(xiàn)相關(guān)的藥理作用。mTOR包括兩種不同類型，其中一種為mTORC1，屬于強(qiáng)效生長調(diào)節(jié)因子，能讓mRNA翻譯、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)合成等代謝過程增強(qiáng)；另外一種則為mTORC2，能對細(xì)胞支架功能進(jìn)行調(diào)節(jié)，而且能讓細(xì)胞生存能力增強(qiáng)。西羅莫司主要是抑制mTORC1，對mTORC2的敏感性則較差[1]。西羅莫司經(jīng)過結(jié)合mTORC1，對其功能進(jìn)行抑制，從而來對細(xì)胞的增值、遷移和成熟進(jìn)行負(fù)性調(diào)節(jié)。在治療冠心病患者時，西羅莫司洗脫支架利用以上作用來對血管平滑肌的遷移和增值進(jìn)行抑制，進(jìn)而讓目標(biāo)血管的內(nèi)皮增生有效減輕，對其再狹窄進(jìn)行有效抑制。

但是，對于糖尿病患者來講，其血管內(nèi)的炎癥介質(zhì)和氧化介質(zhì)較多，同時ERK信號通路表現(xiàn)為異?；钴S，所以，上述作用效果會有所減輕。在平滑肌增值過程中，ERK信號通路所提供的途徑不會受到西羅莫司的抑制，而且這一通路甚至?xí)谝欢ǔ潭壬系挚刮髁_莫司，而這一抵抗作用則可能會降低西羅莫司洗脫支架在冠心病伴糖尿病患者中的效果。

和西羅莫司相比較，紫杉醇的親脂性比較理想，該物質(zhì)會對微管功能造成一定影響，進(jìn)而來對細(xì)胞有絲分裂進(jìn)行抑制，紫杉醇對血管平滑肌增值的抑制作用也得到了廣泛證實，而在作用通路方面，紫杉醇與依維莫司或西羅莫司存在差異，所受糖尿病的影響也存在差異。正因為紫杉醇洗脫支架與依維莫司或西羅莫司洗脫支架的作用機(jī)制不同，進(jìn)而也為臨床比較分析創(chuàng)造了條件。

2 傳統(tǒng)藥物洗脫支架的應(yīng)用分析

在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)逐漸發(fā)展和完善的過程中，藥物洗脫支架因其自身優(yōu)點而開始逐漸取代裸金屬支架；越來越多的臨床研究結(jié)果顯示，不管急性冠脈綜合征患者的病情如何，采用藥物洗脫支架治療的預(yù)后效果均更加理想，而且和紫杉醇洗脫支架相比較，依維莫司洗脫支架、西羅莫司洗脫支架的效果更加理想，尤其是在對主要靶病變終點事件發(fā)病率進(jìn)行改善方面，依維莫司洗脫支架、西羅莫司洗脫支架的優(yōu)勢更加顯著。而對于冠心病伴糖尿病患者來講，現(xiàn)階段有大量的研究比較了其他類型的藥物涂層支架與紫杉醇洗脫支架的效果，然而有關(guān)紫杉醇洗脫支架與依維莫司洗脫支架、西羅莫司洗脫支架的效果差異，現(xiàn)階段還缺乏定論。

2.1 紫杉醇洗脫支架與依維莫司洗脫支架的應(yīng)用分析 有學(xué)者選擇接受經(jīng)皮冠狀動脈介入支架植入術(shù)治療的冠心病患者，比較了紫杉醇洗脫支架與依維莫司洗脫支架的療效，所選患者中部分伴糖尿??；對于非糖尿病患者來講，與紫杉醇洗脫支架組相比較，依維莫司洗脫支架組2年內(nèi)的嚴(yán)重心臟不良事件發(fā)生率顯著降低[2]；而對于糖尿病來講，在安全性以及臨床療效方面，紫杉醇洗脫支架組與依維莫司洗脫支架組則不存在顯著差異。有學(xué)者選擇接受經(jīng)皮冠狀動脈介入支架植入術(shù)治療的冠心病伴糖尿病患者，置入支架包括紫杉醇洗脫支架和依維莫司洗脫支架，手術(shù)后1年內(nèi)，置入依維莫司洗脫支架患者的晚期管腔丟失率和嚴(yán)重心臟不良事件的發(fā)生率更低。

有臨床研究選擇置入紫杉醇洗脫支架或者依維莫司洗脫支架的冠心病伴糖尿病患者，主要臨床終點包括缺血驅(qū)動的靶血管重建、靶血管相關(guān)心肌缺血、靶血管再堵塞，對患者進(jìn)行為期1年時間的隨訪發(fā)現(xiàn)，和紫杉醇洗脫支架患者相比較，依維莫司洗脫支架患者的主要臨床終點發(fā)生率更低[3]；依維莫司洗脫支架患者的缺血驅(qū)動靶血管重建發(fā)生率、靶血管相關(guān)心肌缺血發(fā)生率均顯著低于紫杉醇洗脫支架患者；研究結(jié)果表明，和紫杉醇洗脫支架相比較，依維莫司洗脫支架的預(yù)后更加理想。有學(xué)者通過預(yù)定性亞組分析TUXEDO試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過傾向性匹配發(fā)現(xiàn)，胰島素依賴組和非胰島素依賴組的結(jié)果不存在顯著差異[4]。然而也有臨床研究發(fā)現(xiàn)，對于接受胰島素治療的糖尿病患者來講，與紫杉醇洗脫支架相比較，依維莫司洗脫支架的效果更差。

2.2 紫杉醇洗脫支架與西羅莫司洗脫支架的應(yīng)用分析 有學(xué)者通過回顧性隊列研究，選擇冠心病伴糖尿病患者，同時將其分成胰島素依賴型患者和非胰島素依賴型糖尿病患者，全部患者均接受經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)治療，分別置入紫杉醇洗脫支架、西羅莫司洗脫支架、裸金屬支架，對患者的全因死亡、非致死性靶血管血運重建或者非致死性心肌梗死、嚴(yán)重心臟不良事件、靶血管血運重建的發(fā)生率進(jìn)行比較[5]。對患者進(jìn)行為期2年的隨訪發(fā)現(xiàn)，在非胰島素依賴型糖尿病患者中，西羅莫司洗脫支架組的嚴(yán)重心臟不良事件、靶血管血運重建發(fā)生率并未高于紫杉醇洗脫支架組；但是和胰島素依賴型患者相比，非胰島素依賴型糖尿病患者的遠(yuǎn)期生存率更高。

有學(xué)者選擇西羅莫司洗脫支架和紫杉醇洗脫支架置入術(shù)后患者，對其進(jìn)行半年時間的隨訪發(fā)現(xiàn)，在達(dá)到首要臨床終點的發(fā)生率方面，紫杉醇洗脫支架組顯著高于西羅莫司洗脫支架組；而在隨訪第9個月時，紫杉醇洗脫支架組的靶病變血運重建率也高于西羅莫司洗脫支架組患者；進(jìn)一步隨訪發(fā)現(xiàn)，雖然西羅莫司洗脫支架組患者的嚴(yán)重心臟不良事件、靶病變血運重建發(fā)生率均低于紫杉醇洗脫支架組，但是在隨訪第9個月和2年后，兩組患者的心肌缺血發(fā)生率和臨床病死率卻不存在顯著差異。

總之，通過比較各類型藥物洗脫支架的療效發(fā)現(xiàn)，和紫杉醇洗脫支架相比較，依維莫司洗脫支架的優(yōu)勢比較小。然而在我國這種優(yōu)勢卻會被放大，因為和歐美發(fā)達(dá)國家相比較，我國的冠心病伴糖尿病患者人數(shù)更高，減少患者的再狹窄率，延長其存活時間，則能優(yōu)化患者的醫(yī)療體驗，從而節(jié)約醫(yī)療資源。

3 新型藥物洗脫支架的應(yīng)用分析

現(xiàn)階段，有關(guān)紫杉醇洗脫支架、依維莫司洗脫支架、西羅莫司洗脫支架在冠心病伴糖尿病患者中的優(yōu)劣還無法明確，而且采用上述三種藥物洗脫支架治療糖尿病患者時，均可能發(fā)生相同的問題，如永久聚合物涂層會導(dǎo)致持續(xù)的內(nèi)皮化延遲和血管壁炎癥反應(yīng)，讓支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率增加，而且，嚴(yán)重心臟不良事件和靶病變血運重建的發(fā)生率較高，所以積極研究新型的藥物洗脫支架就顯得非常關(guān)鍵。

3.1 生物降解聚合物藥物洗脫支架 有學(xué)者對冠心病伴糖尿病患者進(jìn)行隨訪，比較了傳統(tǒng)藥物洗脫支架和生物降解聚合物藥物洗脫支架的療效，對患者進(jìn)行為期4年的隨訪發(fā)現(xiàn)，兩組的靶病變血運重建、心肌梗死、心源性死亡的發(fā)生率不存在顯著差異；而和傳統(tǒng)藥物洗脫支架相比較，生物降解聚合物藥物洗脫支架的次要臨床終點發(fā)生率則顯著降低；結(jié)果表明生物可降解支架具有更高的安全性。

3.2 Cre8支架 Cre8支架作為非高分子聚合物型藥物洗脫支架，其管型載體內(nèi)注入Amphilimus，表面選擇i-碳膜覆蓋。有學(xué)者選擇接受Cre8支架治療的患者，并將其分成非糖尿病組和糖尿病組，隨其進(jìn)行1年時間的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組的靶病變再缺血發(fā)生率、心血管不良事件發(fā)生率均較低，而且兩組不存在顯著差異。

3.3 EXCEL2 EXCEL2作為國產(chǎn)的第二代聚合物涂層可降解支架，其安全性和有效性已得到了評估和證實。有學(xué)者通過CREDIT預(yù)設(shè)亞組分析，選擇置入EXCEL2支架的患者，并將其分成非糖尿病組和糖尿病組，臨床終點為臨床缺血齲洞的靶病變血運重建、靶血管心肌梗死、心源性死亡。對患者進(jìn)行為期2年時間的隨訪，結(jié)果顯示，在支架內(nèi)血栓形成、血運重建、心肌梗死、全因死亡方面，兩組患者比較不存在顯著差異。選擇EXCEL2支架治療，能讓糖尿病患者的支架內(nèi)血栓形成、血運重建、支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率顯著降低，和非糖尿病患者相比，存在一定的非劣效性。采用EXCEL2支架治療，術(shù)后6～9個月生物可降解聚合物涂層就能徹底分解，進(jìn)而讓血管壁炎性反應(yīng)有效減輕，而且還能有效減少藥量，所以EXCEL2支架治療的效果比較理想。

對于冠心病患者來講，糖尿病是其高危因素之一，和非糖尿病患者相比，糖尿病患者更容易出現(xiàn)冠心病。和普通冠心病患者相比，冠心病伴糖尿病患者更容易發(fā)生彌散性冠脈疾病，其預(yù)后更不理想。除此之外，和非糖尿病患者相比，支架植入術(shù)后，糖尿病患者更容易發(fā)生再次血運重建和支架內(nèi)再狹窄，因此，患者病死率也更高。越來越多的臨床研究結(jié)果顯示，和裸金屬支架相比較，藥物洗脫支架具有比較顯著的優(yōu)勢。而通過本次分析發(fā)現(xiàn)，和紫杉醇藥物洗脫支架相比較，依維莫司洗脫支架具有更高的安全性和療效，所以，在實際的臨床治療工作中，應(yīng)首先選擇依維莫司洗脫支架。而隨著聚合物涂層可降解支架、生物可降解支架、非高分子聚合物型藥物洗脫支架等的應(yīng)用，也將為冠心病伴糖尿病患者的臨床治療提供新的途徑。