汪媛媛，鞏強進(jìn)，張念志

變 應(yīng) 性 支 氣 管 肺 曲 霉 病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）又稱過敏性支氣管肺曲霉病，是由寄生在氣道內(nèi)的曲霉菌引發(fā)的一種變態(tài)反應(yīng)性炎癥［1］，而曲霉菌屬絲狀真菌，是一種條件致病性真菌，常在機體抵抗力低下時經(jīng)皮膚黏膜損傷部位或呼吸道進(jìn)入血液循環(huán)及其他組織而致?。?］。ABPA的主要臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、咳膿痰、喘息、咯血等，若得不到及時、有效治療則會導(dǎo)致雙肺廣泛纖維化或瘢痕形成［3］，嚴(yán)重時還會對肺功能造成影響。由于ABPA的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，因此臨床診斷較為困難，易出現(xiàn)誤診等。本文分析了1例ABPA患者的診治經(jīng)過，以期提高臨床對ABPA的認(rèn)識，現(xiàn)報道如下。

1 病例簡介

患者，女，72歲，因“反復(fù)咳嗽、咳痰、氣喘2年余，再發(fā)1個月”而于2018-04-19入住安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院。患者2年余前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳痰、氣喘等癥狀，經(jīng)抗感染、解痙平喘等對癥治療后病情好轉(zhuǎn)，但患者臨床癥狀反復(fù)出現(xiàn)并多次入院就診，并經(jīng)治療好轉(zhuǎn)后出院、自行停藥?；颊?個月前再次出現(xiàn)咳嗽、咳痰、氣喘等癥狀，自行口服止咳平喘藥物無好轉(zhuǎn)，遂入院就診?；颊咦允鰺o發(fā)熱、皮疹，納食可，夜寐欠佳，小便正常，大便稀、4～5次/d，近期體質(zhì)量降低5 kg。既往史：高血壓、冠心病病史10余年，有磺胺類藥物過敏史。查體：體溫36.7 ℃，心率78次/min，呼吸頻率 20 次 /min，血壓 156/86 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；意識清，精神可，口唇無發(fā)紺，呼吸稍促，雙肺呼吸音粗、可聞及哮鳴音，心率78次/min、律齊，雙下肢無水腫；舌紅，苔薄黃，脈滑數(shù)。

患者2017-05-12實驗室檢查結(jié)果：白細(xì)胞計數(shù)為6.2×109/L〔參考范圍：（4.0～10.0）×109/L〕，紅細(xì)胞計數(shù)為4.0×1012/L〔參考范圍：（4.0～5.0）×1012/L〕，血紅蛋白為 111 g/L（參考范圍：110～150 g/L），血小板計數(shù)為280×109/L〔參考范圍：（100～300）×109/L〕，中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)為52.7%（參考范圍：50.0%～70.0%），淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)為26.7%（參考范圍：20.0%～40.0%），單核細(xì)胞分?jǐn)?shù)為5.8%（參考范圍：3.0%～8.0%），嗜酸粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)為14.0%（參考范圍：0.5%～5.0%），嗜堿粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)為0.8%（參考范圍：0～1.0%），中性粒細(xì)胞計數(shù)為3.2×109/L〔參考范圍：（2.0～7.0）×109/L）〕，血細(xì)胞比容為33.1%（參考范圍：37.0%～48.0%）；1，3-β-D葡聚糖陽性；免疫球蛋白E（IgE）為 495 U/ml（參考范圍：20～200 U/ml）；肺功能檢查結(jié)果示中度阻塞性通氣功能障礙、小氣道異常。初步診斷：（1）支氣管哮喘；（2）慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）；（3）ABPA；（4）支氣管擴張癥、氣道高反應(yīng)性（AHR）。

患者本次入院第2天實驗室檢查結(jié)果：白細(xì)胞計數(shù)為6.5×109/L，紅細(xì)胞計數(shù)為4.5×1012/L，血紅蛋白為129 g/L，血小板計數(shù)為369×109/L，中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)為42.5%，淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)為30.4%，單核細(xì)胞分?jǐn)?shù)為7.2%，嗜酸粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)為17.9%，嗜堿粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)為2.0%，中性粒細(xì)胞計數(shù)為2.8×109/L，血細(xì)胞比容為40.3%；1，3-β-D葡聚糖陽性；IgE為636 U/ml；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）為16 U/L（參考值＜35 U/L），天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）為23 U/L（參考范圍：13～35 U/L），ALT/AST為1.44，堿性磷酸酶為100 U/L（參考范圍：50～135 U/L），谷氨酰轉(zhuǎn)移酶為 21 U/L（參考范圍：10～50 U/L），總膽紅素為9.0 μmol/L（參考范圍：3.4～17.1 μmol/L）；尿素氮為6.2 mmol/L（參考范圍：2.9～7.5 mmol/L），清蛋白為45 g/L（參考范圍：35～51 g/L），肌酐為 64 μmol/L（參考范圍：44～97 μmol/L）；煙曲霉免疫球蛋白G（IgG）抗體陰性，煙曲霉免疫球蛋白G（IgM）抗體陰性，過敏原特異性IgE（sIgE）抗體為0.44 kUA/L。最終診斷：（1）真菌致敏性重癥哮喘（SAFS）；（2）AECOPD；（3）ABPA；（4）嗜酸性肉芽腫性血管炎（EGPA）/變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（AGPA）/ Churg-strauss綜合征（CSS）。遂給予甲潑尼龍（Pfizer Italia Srl生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20150245）抗炎、平喘，40 mg/次，1次/d；布地奈德福莫特羅粉吸入劑（AstraZeneca AB生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20140458）解痙、平喘，2吸/次，2次/d；伊曲康唑（康芝藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20080494）抗真菌治療，0.2 g/次，2次/d。患者咳痰、喘息癥狀好轉(zhuǎn)后改用潑尼松（浙江仙琚制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H33021207）治療，35 mg/次，1 次 /d，每 2～4 周減量 5 mg；采用伊曲康唑進(jìn)行序貫治療［3］，0.2 g/次，1次/d，后患者咳嗽、咳痰、氣喘等癥狀得到良好控制，目前仍在隨訪中。

2 討論

2.1 ABPA的臨床表現(xiàn) ABPA在臨床上較為少見，常表現(xiàn)為慢性支氣管哮喘或肺部反復(fù)出現(xiàn)陰影，多伴有支氣管擴張癥。ABPA好發(fā)于哮喘患者，有研究結(jié)果顯示，哮喘患者ABPA發(fā)生率為1.0%～3.5%，在連續(xù)就診的哮喘患者中ABPA發(fā)生率約為2.5%，而在哮喘?？苹蚴呛粑鼘？凭驮\的哮喘患者中ABPA發(fā)生率約為12.9%［4］。ABPA的臨床表現(xiàn)多樣但缺乏特異性，臨床診斷較為困難，咳棕褐色黏凍樣痰栓或合并支氣管擴張癥、出現(xiàn)不同程度咯血可作為ABPA的特征性表現(xiàn)［5-6］，但部分ABPA患者無明顯癥狀或僅在急性加重期出現(xiàn)咯血、咳嗽、咳大量黃黏痰等，易導(dǎo)致漏診或誤診。本例患者主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、氣喘等癥狀，且患者自述無發(fā)熱、皮疹，由于其缺乏特異性臨床表現(xiàn)而導(dǎo)致誤診。

2.2 ABPA的診斷 目前，ABPA的診斷依據(jù)主要包括以下3項：（1）存在相關(guān)疾病如哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張癥、肺囊性纖維化等；（2）必需條件：首先為煙曲霉特異性IgE≥0.35 kUA/L或煙曲霉皮試速發(fā)反應(yīng)陽性，其次為血清總IgE水平增高（＞1 000 U/ml）；（3）其他條件：首先為血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)＞0.5×109/L，其次為影像學(xué)檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)與ABPA一致的肺部陰影［7～8］，最后為血清煙曲霉特異性IgG抗體或沉淀素陽性?；颊呔邆渖鲜龅?、2項與第3項中至少2條可確診為ABPA。

趙學(xué)娟等［9］研究認(rèn)為，血清總IgE水平升高及外周血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)增多可作為診斷ABPA的有效參考指標(biāo)，且血清總IgE水平及臨床癥狀變化可反映ABPA治療效果或病情變化，煙曲霉IgG沉淀素與煙曲霉特異性IgE抗體可作為臨床診斷ABPA的敏感指標(biāo)；ABPA早期主要表現(xiàn)為可逆性阻塞性通氣功能障礙，晚期主要表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙、固定氣流受限及彌散障礙等，結(jié)合胸部CT檢查結(jié)果中支氣管黏液栓、肺內(nèi)浸潤、中心性支氣管擴張及局限性肺不張等可確診ABPA，其中支氣管黏液栓及中心性支氣管擴張是ABPA的主要影像學(xué)特征。此外，ABPA還需與肺結(jié)核、過敏性肺炎進(jìn)行鑒別診斷：肺結(jié)核通常伴有結(jié)核中毒癥狀，肺部浸潤影主要位于上葉，痰抗酸染色、結(jié)核抗體為陽性，抗結(jié)核治療有效；過敏性肺炎則多有明確的家族史、職業(yè)暴露史或變應(yīng)原接觸史，影像學(xué)表現(xiàn)多樣。本例患者結(jié)合既往實驗室檢查結(jié)果、臨床表現(xiàn)及既往史進(jìn)行了初步診斷，本次入院后再次行實驗室檢查并檢出特異性免疫球蛋白E（sIgE）陽性，最終明確診斷。

2.3 ABPA的誤診原因 雒志明等［10］研究結(jié)果顯示，ABPA初診誤診率為90.32%，其中約29.03%誤診為細(xì)菌性肺炎，居誤診疾病首位；非白細(xì)胞計數(shù)減少的肺曲霉菌感染臨床表現(xiàn)缺乏特異性是導(dǎo)致ABPA誤診的主要原因，加之臨床醫(yī)生對ABPA認(rèn)識不足，因此其誤診率居高不下，提示臨床醫(yī)生接診抗感染治療效果不理想的慢性呼吸道疾病患者時應(yīng)注意排除肺曲霉菌感染。彭娟等［11］研究認(rèn)為，除ABPA臨床表現(xiàn)缺乏特異性、臨床醫(yī)生對ABPA認(rèn)識不足外，病原學(xué)檢測結(jié)果陽性率不高及醫(yī)院未開展曲霉菌抗原皮膚試驗或血清曲霉菌特異抗體檢測等也是導(dǎo)致ABPA誤診的重要原因，并建議對哮喘患者尤其是難治性哮喘或哮喘控制不佳者進(jìn)行定期隨訪、曲霉菌抗原皮膚試驗等，曲霉菌抗原皮膚試驗陽性者進(jìn)一步檢測血清總IgE水平，而血清總IgE水平＞500 kU/L時需進(jìn)一步完善相關(guān)檢查以排除ABPA、減少ABPA的漏診及誤診。

2.4 ABPA的治療 ABPA的療程較長且治療效果不甚理想，治療費用較高，因此治療過程中應(yīng)盡量控制危險因素、減少廣譜抗生素的應(yīng)用、規(guī)范使用抗生素并盡量縮短療程；肺部疾病患者抗感染治療效果不佳時要積極明確診斷以減少ABPA的漏診、誤診，避免肺間質(zhì)纖維化或支氣管擴張癥等的發(fā)生。目前，臨床多采用藥物治療ABPA，其中口服糖皮質(zhì)激素如甲潑尼龍、潑尼松等是臨床治療ABPA的基本藥物，可有效抑制炎性反應(yīng)及曲霉菌抗原所致免疫反應(yīng)，減低血清IgE水平并有效緩解哮喘癥狀、控制疾病進(jìn)展。研究表明，甲潑尼龍可有效抑制免疫反應(yīng)及炎性反應(yīng)，減少血管擴張、炎性病灶周圍免疫活性細(xì)胞數(shù)量、前列腺素及其相關(guān)物質(zhì)的產(chǎn)生，有效穩(wěn)定溶酶體膜并抑制其吞噬作用［12］；潑尼松具有抗過敏、抗炎作用，可有效抑制結(jié)締組織增生，降低毛細(xì)血管壁及細(xì)胞膜通透性，有利于減少炎性滲出。伊曲康唑為三唑類高效廣譜抗真菌藥物，可有效清除ABPA患者支氣管內(nèi)定植的曲霉菌，降低血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)及煙曲霉IgG沉淀素水平，減輕免疫反應(yīng)并改善肺功能；此外，伊曲康唑還可有效減少糖皮質(zhì)激素在肝臟的代謝并增強糖皮質(zhì)激素作用，有利于減少糖皮質(zhì)激素用量，對有效防控ABPA具有重要作用。本例患者采用甲潑尼龍、布地奈德福莫特羅粉吸入劑、伊曲康唑治療后病情得到有效控制并逐漸好轉(zhuǎn)，治療效果較理想。

綜上所述，ABPA在臨床上較為少見，由于缺乏特異性臨床表現(xiàn)、臨床醫(yī)生對該病認(rèn)識不足等而易誤診、漏診，因此臨床醫(yī)生接診抗感染治療效果不理想的慢性呼吸道疾病患者時應(yīng)注意排除肺曲霉菌感染，早期診斷ABPA以提高患者治療效果，改善患者預(yù)后。