程慶礫

膽固醇代謝異常是發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵因素，經(jīng)典的“百年膽固醇理論”指出，在一定范圍內(nèi)只要降低膽固醇，就能降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)的風(fēng)險(xiǎn)。他汀由于其強(qiáng)有效的降膽固醇作用和降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的效應(yīng)，目前已被各種臨床診治指南推崇為防治血脂異常和ASCVD的基石藥物。

慢性腎臟病(CKD)患者常合并脂質(zhì)代謝異常，臨床觀察發(fā)現(xiàn)他汀能顯著降低CKD患者的總死亡率和主要心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，他汀還能減少血管緊張素Ⅱ反應(yīng)性的醛固酮分泌，具有降低尿蛋白水平的作用。此外，不少研究還發(fā)現(xiàn)他汀可劑量依賴(lài)性地預(yù)防和治療對(duì)比劑腎病。因此，近年來(lái)，他汀在CKD患者治療中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。

大型薈萃分析的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，他汀對(duì)不同分期CKD 患者的療效存在著較大的差異：他汀對(duì)CKD 1～4 期患者ASCVD的防治作用是安全、有效的，但在CKD 5期及透析患者中應(yīng)用他汀并不能改善患者的預(yù)后，甚至表現(xiàn)為“逆流行病學(xué)”現(xiàn)象，即患者血清膽固醇水平越低，病死率反而越高。

事實(shí)上，CKD患者血脂異常的表型在CKD進(jìn)展過(guò)程中表現(xiàn)為不典型性和不均質(zhì)性，CKD患者的血脂異常最初主要表現(xiàn)為高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的降低和三酰甘油(TG)水平的升高，而低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平可升高或不升高，但LDL-C的組分之一——小而密LDL-C明顯增多。因此，CKD患者在病變?cè)缙诩淳哂休^高的ASCVD發(fā)生率，不少CKD患者在進(jìn)展為終末期腎病之前就可能死于ASCVD，這類(lèi)患者如能早期使用他汀治療則可顯著獲益；而CKD 5期或依賴(lài)透析患者的血脂紊亂主要表現(xiàn)為T(mén)G水平的升高，總膽固醇和LDL-C水平并不升高甚至降低。此外，這類(lèi)患者的心血管死亡多為水、電解質(zhì)、酸堿代謝紊亂或血流動(dòng)力學(xué)異常引起的心律失常、心力衰竭或心源性猝死所致，僅不足25%的心血管死亡是由ASCVD所致，故他汀治療并不能完全改善這類(lèi)患者的預(yù)后，而且在腎功能異常的情況下，他汀相關(guān)的不良反應(yīng)明顯增多，可能使此類(lèi)患者的病情進(jìn)一步加重。

目前的研究表明，只有確診的ASCVD患者、原發(fā)性LDL-C水平升高且≥190 mg/dl、40～75歲已確診糖尿病或10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)≥7.5% 且LDL-C為70～189 mg/dl的人群才能從他汀的治療中獲益。由此可見(jiàn)，即使是CKD 1～4期患者在使用他汀之前也應(yīng)評(píng)估其ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)和LDL-C的水平，對(duì)于75歲以上的患者無(wú)論使用何種劑量他汀，均應(yīng)仔細(xì)平衡他汀潛在的不良反應(yīng)和可能的獲益。CKD患者在使用環(huán)孢素、CYP3A4酶抑制劑如葡萄柚汁等藥物或食物時(shí)可使他汀血藥濃度升高，明顯增加其發(fā)生橫紋肌溶解等嚴(yán)重不良反應(yīng)的概率。

迄今為止，尚無(wú)足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明常規(guī)使用他汀可作為減少蛋白尿或保護(hù)腎功能的藥物，而且大劑量他汀對(duì)血管、腎臟的損傷及發(fā)生橫紋肌溶解等嚴(yán)重不良反應(yīng)還時(shí)有報(bào)道。因此，在未獲得嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难C醫(yī)學(xué)證據(jù)之前，僅將他汀作為降膽固醇治療的藥物是明智之選。

最近的研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者高TG血癥主要是由脂蛋白脂酶介導(dǎo)的極低密度脂蛋白和TG的脂解效率降低所致，而HDL-C缺乏或功能障礙及氧化應(yīng)激損傷等可直接影響高TG血癥的發(fā)生和發(fā)展。因此，恢復(fù)和改善HDL-C的水平和質(zhì)量、減少氧化應(yīng)激損傷可能是治療CKD患者血脂異常未來(lái)的方向。