米智華(綜述),高 巨(審校)

(揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 江蘇省蘇北人民醫(yī)院 麻醉科,江蘇 揚(yáng)州,225001)

抑郁癥又稱抑郁障礙(DD),是一種以情緒低落、思維遲緩、意志活動(dòng)減退為主要特征的情感性精神障礙(AD),臨床上主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能損害和軀體癥狀[1]。重癥患者可有自殺傾向，給家庭和社會(huì)造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。抑郁癥病因復(fù)雜，目前尚未闡明，普遍認(rèn)為可能與遺傳因素、生物學(xué)因素、社會(huì)心理等多種因素相關(guān)。目前，臨床上應(yīng)用的抗抑郁藥大多存在副作用大、復(fù)發(fā)率高等弊端。電休克治療(ECT)具有效率高、起效快等特點(diǎn)，是目前公認(rèn)的針對重度抑郁癥(MDD)最有效的治療手段[2]。Fraser等[3]指出,ECT治療可導(dǎo)致患者學(xué)習(xí)記憶功能損害。最新研究[4]顯示，免疫激活和細(xì)胞因子產(chǎn)生可能與抑郁癥有關(guān)。炎癥被普遍認(rèn)為是抑郁癥的一種潛在的發(fā)病機(jī)制[5]。Marin等[6]發(fā)現(xiàn)，腸道微生物菌群的變化也與抑郁癥的發(fā)生密切相關(guān)。目前，針刺已經(jīng)廣泛應(yīng)用于抑郁癥的治療，具有副作用小、療效顯著的特點(diǎn)[7]。本研究將重點(diǎn)圍繞抑郁癥的發(fā)病機(jī)制以及針刺在抑郁癥中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 抑郁癥的發(fā)病機(jī)制

1.1 五羥色胺(5-HT)假說

5-羥色胺(5-HT)又稱為血清素(serotonin),是一種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，在生理功能(如睡眠、進(jìn)食、性行為、體溫調(diào)節(jié)、疼痛和認(rèn)知)和病理狀態(tài)(包括情緒障礙、焦慮障礙、精神病和疼痛障礙)中發(fā)揮重要作用[8]。研究[9]表明,5-HT系統(tǒng)參與了抑郁癥的發(fā)病，在抑郁癥的病理生理學(xué)和治療中都發(fā)揮著重要作用。增加血5-HT水平的藥物，如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs),可有效治療抑郁和焦慮。目前，該假說已被廣泛認(rèn)可和接受。

1.2 去甲腎上腺素(NE)假說

去甲腎上腺素(NE)在神經(jīng)系統(tǒng)中扮演著重要的角色，是抑郁癥產(chǎn)生的基礎(chǔ)，其功能失調(diào)是抑郁癥的潛在病因[10]。近年來，關(guān)于去甲腎上腺素系統(tǒng)與重度抑郁癥的關(guān)系已經(jīng)得到研究證實(shí)。去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體(norepinephrine transporter)通常在藍(lán)斑核(locus coeruleus)中結(jié)合，這可以反映去甲腎上腺素的動(dòng)態(tài)變化[11]。動(dòng)物研究[12]表明，在慢性應(yīng)激抑郁癥模型大鼠中，去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體mRNA和蛋白質(zhì)水平的比例增加。Moriguchi等[13]采用MRI和PET掃描重度抑郁癥患者丘腦及其亞區(qū)，發(fā)現(xiàn)在重度抑郁癥患者丘腦及其亞區(qū)的去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體可用性增高，表明選擇與去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體密切相關(guān)的抗抑郁藥物治療重度抑郁癥可能是有益的。因此，去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體已經(jīng)成為重度抑郁癥的一種靶向治療途徑[14]。

1.3 多巴胺(DA)假說

DA系統(tǒng)[15]是個(gè)體發(fā)育期間大腦中最后一個(gè)單胺系統(tǒng)，主要位于中腦，其神經(jīng)元群可投射到特定的大腦區(qū)域[16],在調(diào)節(jié)活動(dòng)狀態(tài)和分別調(diào)制不同回路信息流等方面，具有獨(dú)特的功能。其涉及大腦功能的多個(gè)方面，包括運(yùn)動(dòng)、情感和認(rèn)知。對大腦回路具有重要的穩(wěn)定和整合作用，其破壞可能會(huì)影響功能重要回路的穩(wěn)定性[17]。新近研究[18]表明，多巴胺系統(tǒng)功能障礙與抑郁癥的病理生理改變，抑郁癥中出現(xiàn)的許多癥狀，如快感缺乏和運(yùn)動(dòng)性興奮等，與多巴胺系統(tǒng)功能障礙有關(guān)。

1.4 乙酰膽堿(Ach)假說

1972年，Janowsky等[19]首次提出抑郁癥的Ach假說，認(rèn)為抑郁情緒是由膽堿能系統(tǒng)的活性增加導(dǎo)致的。臨床研究[20]發(fā)現(xiàn)，服用可逆性乙酰膽堿酯酶(AchE)抑制劑毒扁豆堿和其他增加Ach水平的化合物可誘發(fā)抑郁癥狀。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[21]發(fā)現(xiàn)，阻斷小鼠的乙酰膽堿活性可誘發(fā)抑郁樣癥狀，通過服用抗抑郁藥物(如氟西汀)和膽堿能受體拮抗劑可逆轉(zhuǎn)這些癥狀。有關(guān)膽堿能受體抗抑郁作用的研究大多集中在毒蕈堿受體(mAChRs),尤其是毒蕈堿受體激動(dòng)劑東莨菪堿能夠快速誘導(dǎo)抗抑郁作用[22]。Mineur等[23]研究結(jié)果表明，在雄性小鼠海馬中α7煙堿乙酰膽堿受體(α7nAChRs)可以部分參與上調(diào)海馬Ach信號(hào)水平，導(dǎo)致抑郁樣行為。然而，其他機(jī)制也有助于增強(qiáng)Ach信號(hào)對抑郁行為的影響。

1.5 γ-氨基丁酸(GABA)假說

GABA是動(dòng)物神經(jīng)組織中一種重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，它參與多種代謝活動(dòng)，具有很高的生理活性。實(shí)驗(yàn)[24]證實(shí)，其功能改變對潛在的抑制性精神疾病(包括重度抑郁癥、雙相障礙、精神分裂癥)起主導(dǎo)作用。在抑郁癥患者的腦脊液(CSF)和血漿中，GABA水平下降[25]。難治性抑郁癥(TRD)患者中，GABA水平降低更為顯著[26]。影像學(xué)檢查[27]發(fā)現(xiàn)，采用SSRIs、ECT、經(jīng)顱磁刺激(TMS)和認(rèn)知行為治療(CBT)后，腦組織中GABA的水平升高，進(jìn)一步證實(shí)GABA在抑郁癥中的作用。

1.6 氧化應(yīng)激與神經(jīng)炎癥

研究[28]表明，促炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)參與重度抑郁癥的病理生理過程。這些細(xì)胞因子不僅會(huì)促進(jìn)神經(jīng)炎癥[29]，還會(huì)影響突觸可塑性、神經(jīng)遞質(zhì)代謝，最終調(diào)節(jié)情緒[30]。動(dòng)物研究[31]表明，外部壓力可導(dǎo)致核轉(zhuǎn)錄因子-kB(NF-kB)、IL-6和TNF-α在大腦中的表達(dá)增加，并因此導(dǎo)致嚙齒類動(dòng)物的不良行為變化，如食欲減退和快感缺乏[32]。越來越多的證據(jù)[33]表明，氧化應(yīng)激在壓力相關(guān)疾病(如MDD)的病理改變中起著至關(guān)重要的作用。評價(jià)重度抑郁癥氧化應(yīng)激的臨床研究[34]顯示，血液中抗氧化酶水平不足，如超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GPx),而脂質(zhì)過氧化標(biāo)志物丙二醛(MDA)的水平升高。氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展過程中，起著重要的作用。

1.7 腸道微生物菌群失調(diào)

腸道微生物菌群是包括細(xì)菌在內(nèi)的數(shù)以萬億計(jì)的微生物的集合，它們棲息在人類宿主體內(nèi)并與宿主相互作用，其作用范圍廣泛，即有對人體有益的細(xì)菌，又有對人體有害的細(xì)菌[35],也更具體地指微生物群及其遺傳物質(zhì)的集合[36]。除了分解其他不可消化的食物物質(zhì)和產(chǎn)生微量營養(yǎng)素外，腸道微生物群還可影響下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)[37],產(chǎn)生神經(jīng)活性物質(zhì)，如GABA[38]以及短鏈脂肪酸(SCFAs)[39],影響免疫系統(tǒng)和腸道屏障[40]。越來越多的文獻(xiàn)[41-42]支持并描述了腸-腦軸，并闡明了腸道微生物菌群功能障礙在重度抑郁癥中的可能作用，其與抑郁癥之間的聯(lián)系已經(jīng)在炎癥狀態(tài)和腸道屏障健康的研究中得到證實(shí)。將MDD患者腸道微生物群移植到無菌或缺乏微生物群的嚙齒類動(dòng)物身上，會(huì)導(dǎo)致抑郁樣表現(xiàn)，包括快感缺乏和焦慮樣行為，而在接受健康對照組微生物群移植的小鼠中沒有出現(xiàn)[43]。因此，腸道微生物菌群已經(jīng)成為重度抑郁癥病理生理學(xué)研究的一個(gè)新領(lǐng)域[44]。

2 針灸治療抑郁癥的研究進(jìn)展

國傳統(tǒng)的治療方法，已被廣泛應(yīng)用于抑郁癥的輔助治療，取得了顯著的效果。臨床上常用的有手針、針和耳針。電針(EA)是針灸的一種改進(jìn)方法，將插入的針與電極連接，以傳遞脈沖電流。研究[45]表明，針灸或電針治療可以緩解抑郁癥狀，副作用少，但其作用機(jī)制復(fù)雜，目前還未完全闡明，可能機(jī)制如下。

2.1 電針與神經(jīng)炎癥

近年來，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)在抑郁癥病理、生理過程中的作用被逐步認(rèn)識(shí)[46],BDNF可促進(jìn)大腦邊緣系統(tǒng)不同區(qū)域之間的連接，在脊柱的形成和突觸的可塑性中起著關(guān)鍵作用[47]。研究[48]發(fā)現(xiàn),IL-6的過表達(dá)可導(dǎo)致患者抑郁樣行為，可能與BDNF水平改變有關(guān)。EA可以通過調(diào)控Ras-MAPK-ERK通路來提高BDNF水平，從而減輕ERK1/2的磷酸化[47]。在慢性束縛應(yīng)激(CRS)大鼠模型中,EA可以調(diào)節(jié)大鼠海馬CA3區(qū)IL-6和IL-1的表達(dá)，恢復(fù)BDNF水平[49]。在嚙齒動(dòng)物的海馬和下丘腦中，細(xì)胞因子及其受體如IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α和一些其他生長因子局部密度最高[50]。EA已被證明具有逆轉(zhuǎn)興奮性毒性和凋亡的作用。EA對海馬CA3區(qū)域具有保護(hù)作用，包括降低突觸前谷氨酸合成和釋放，阻斷突觸后興奮性氨基酸受體，終止過度興奮性受體抑制谷氨酸釋放引起的病理連鎖反應(yīng)。其主要作用靶點(diǎn)可能是N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA受體)，可以通過抑制NMDA受體來降低鈣離子流入[51]。此外,EA可以通過參與Ras-MKK-JNK信號(hào)通路，降低Capase-3水平，增加Bcl-2與Bad的比值來減輕細(xì)胞凋亡[52]。在慢性收縮損傷(CCI)模型中，大鼠表現(xiàn)出明顯的抑郁和焦慮樣行為。持續(xù)EA治療不僅可以阻斷CCI誘導(dǎo)的行為缺陷，還可以逆轉(zhuǎn)CCI大鼠海馬中磷酸化NMDA受體1(pNR1)水平降低，提示EA治療具有潛在的抗抑郁和抗焦慮作用[53]。

2.2 電針與下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸

最新研究[54]認(rèn)為，HPA軸是應(yīng)激反應(yīng)和抑郁癥狀的最終共同通路，EA可以減輕應(yīng)激刺激引起的HPA功能的過度興奮[55]，且抑郁癥患者的HPA軸活性明顯增高，表現(xiàn)為下丘腦室旁核促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)神經(jīng)元數(shù)量顯著增加，血清促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(ACTH)和皮質(zhì)醇(CORT)水平升高[56]。慢性疲勞綜合征(CFS)大鼠下丘腦CRH mRNA表達(dá)增加，血漿ACTH和CORT水平升高，表明持續(xù)21 d的慢性應(yīng)激可顯著激活HPA軸，HPA軸亢進(jìn)與抑郁相關(guān)。EA干預(yù)后，大鼠下丘腦CRH mRNA表達(dá)降低，血漿ACTH和CORT水平降低[57]。證實(shí)EA可緩解CUMS大鼠HPA軸的過度興奮，達(dá)到緩解抑郁癥的作用[58]。

2.3 電針與海馬功能改變

既往研究發(fā)現(xiàn)，海馬體(hippocampus)是參與學(xué)習(xí)、記憶、行為和情感的腦組織結(jié)構(gòu)，也是應(yīng)激性損傷的一個(gè)重要靶點(diǎn)[59]。海馬齒狀回亞顆粒區(qū)(SGZ)是成年哺乳動(dòng)物神經(jīng)干細(xì)胞(NSC)再生的地方。Mo等[60]發(fā)現(xiàn)，在慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激模型(CUMS)大鼠模型中,EA可上調(diào)海馬SGZ區(qū)甘丙肽(Gal)表達(dá)，起到抗抑郁作用。此外，海馬背側(cè)甘丙肽2型受體(GalR2)受體的激活促進(jìn)認(rèn)知，而海馬腹側(cè)甘丙肽1型受體(GalR1)的激活則影響認(rèn)知能力[61]。EA可激活海馬背側(cè)的GalR2，保護(hù)和促進(jìn)認(rèn)知功能的形成，進(jìn)而達(dá)到抗抑郁的目的[62]。

3 展 望

抑郁癥自被人們認(rèn)識(shí)以來，其發(fā)病機(jī)制和治療方法一直是醫(yī)學(xué)研究的難點(diǎn)和熱點(diǎn)。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)行了相關(guān)的藥物治療，取得了一定的效果。但是，藥物的副作用始終是限制其廣泛應(yīng)用的重要因素。電休克治療是近年來治療難治性抑郁癥的有效方法，但依然存在治療后認(rèn)知、學(xué)習(xí)記憶能力改變等副作用，影響患者的治療效果。針刺具有廣泛的抗炎、改善學(xué)習(xí)、認(rèn)知、記憶等腦功能保護(hù)效應(yīng)，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于抗抑郁治療。然而，針刺起效緩慢，患者依從性不高，限制了其廣泛應(yīng)用。因此，將針刺與傳統(tǒng)抗抑郁藥物或者電休克治療相結(jié)合，或許將成為未來治療抑郁癥的新方向。