孫 焱，李 丹，曹 雯，霍介格

（1.南京中醫(yī)藥大學第三臨床醫(yī)學院 南京 210023；2.南京中醫(yī)藥大學附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 南京 210028）

奧沙利鉑（oxaliplatin，OXA）是第三代鉑類抗腫瘤藥物，具有抗瘤譜廣，消化道反應、骨髓抑制等副反應輕的優(yōu)點，為臨床治療消化系統(tǒng)腫瘤的常用藥物[1]。OXA與氟尿嘧啶（5-FU）有較好的協(xié)同作用，二者聯(lián)合使用的FOLFOX方案是結(jié)直腸癌標準化療方案[2]。奧沙利鉑相關(guān)周圍神經(jīng)病變（Oxaliplatin-induced peripheral neuropathy，OIPN）是OXA 的主要副作用，發(fā)生率可高達89%[3]。目前OIPN 的產(chǎn)生機制不明，NCCN 指南暫無推薦治療，調(diào)整化療劑量是預防OIPN的有效方法。

1 現(xiàn)代醫(yī)學對OIPN的認識

OIPN 的臨床表現(xiàn)有急性與慢性之區(qū)別。急性神經(jīng)病變是在首次給藥數(shù)小時至2天內(nèi)出現(xiàn)冷觸發(fā)性手足、口周、咽喉的感覺異常和肌肉痙攣；慢性神經(jīng)病變則表現(xiàn)為持續(xù)性手足麻木、刺痛、或感覺異常，甚至精細動作困難，它是由于鉑類化合物在背根神經(jīng)節(jié)累積導致神經(jīng)元萎縮和凋亡，其癥狀發(fā)生與OXA的總累積劑量有關(guān)[4]。有65-98% 的患者在第1次治療期間和之后立即出現(xiàn)冷誘導或冷加重的神經(jīng)性疼痛癥狀，越早出現(xiàn)癥狀的患者在隨后的治療周期中更容易出現(xiàn)日益嚴重的神經(jīng)病變[5]。

OIPN的發(fā)生機制尚無定論，目前多認為急性神經(jīng)病變的機制為OXA 代謝產(chǎn)物草酸離子與鈣和鎂發(fā)生螯合反應，改變了鈉離子通道，引起不應期延長，導致感覺-運動神經(jīng)元傳導亢進，使周圍神經(jīng)出現(xiàn)暫時性的敏感性和興奮性升高[6]。慢性神經(jīng)病變與鉑蓄積有關(guān)，蓄積于背根神經(jīng)節(jié)的鉑類達到一定劑量后，通過水合作用與神經(jīng)元DNA 形成復合物，導致神經(jīng)元凋亡，從而出現(xiàn)持續(xù)性四肢感覺異常[7]。

目前臨床防治OIPN的主要方法有保護神經(jīng)、影響離子通道、鎮(zhèn)靜止痛等。神經(jīng)保護劑如還原型谷胱甘肽、氨磷汀、維生素B等均被報道對OIPN有預防作用[8-10]，但臨床證據(jù)級別不高。影響離子通道的藥物如鈣鎂合劑在現(xiàn)有Ⅲ期臨床研究和系統(tǒng)評價結(jié)果中，均顯示其對OIPN 無預防作用[11,12]。鎮(zhèn)靜類藥物如文拉法辛對OIPN 的防治作用尚存在爭議[13]?？傮w上目前臨床尚無特異性干預方法。

2 中醫(yī)學對OIPN的認識

OIPN 以四肢感覺異常、麻木刺痛為主要臨床表現(xiàn)，與中醫(yī)的肌膚麻木不仁之癥相一致，屬中醫(yī)學“痹證”、“血痹”、“不仁”之病，目前多數(shù)醫(yī)家認為OIPN 屬“血痹”范疇[14,15]?！鹅`樞·九針》：“邪入于陰，則為血痹”，這里的“陰”指陰血，這句話簡要闡釋了血痹的病機在于邪毒入侵血脈，損傷氣血，致血行不暢，四末失養(yǎng)。OIPN有遇冷觸發(fā)或加重的特點，故認為其病機還與陰寒凝滯相關(guān)，臨床常以活血通絡(luò)、益氣養(yǎng)血、溫經(jīng)散寒為治療原則。中醫(yī)對于OIPN的防治方法較多，臨床療效顯著，除內(nèi)服中藥外，還有中藥外治、針灸等。

外治法是中醫(yī)防治疾病的重要方法，《內(nèi)經(jīng)》載：“上之下之，摩之浴之，薄之劫之，開之發(fā)之，適事為故”[16]，指出按摩、藥液洗浴是治療疾病的方法之一。仲景在《金匱要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證第一》中云：“四肢才覺重滯，即導引、吐納、針灸、膏摩，勿令九竅閉塞”[17]，認為在疾病早期用外治法能夠治療疾病，預防傳變。清代醫(yī)家吳尚先認為:“外治之理即內(nèi)治之理，外治之藥即內(nèi)治之藥，所異者法耳”[18]。中藥外治是將中藥外用于局部，其優(yōu)勢在于提高了局部藥物濃度，使藥物直達病所。目前，中藥外治被臨床廣泛用于防治OIPN，并有較好的療效。

3 中醫(yī)外治治法

3.1 活血化瘀法

徐敏等[19]認為OIPN屬中醫(yī)學“痹證”范疇，其病機以正虛為本，氣滯血瘀為標，以自擬活血化瘀外洗方取得較好療效。研究將40例接受OXA化療的腫瘤患者,隨機分為治療組和對照組各20例，治療組以活血化瘀方外洗，對照組無干預措施；結(jié)果顯示，治療組OIPN發(fā)生率為25% ，對照組為60% ，兩組差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。袁野[20]認為OIPN 由營血虧虛，因虛生風而致四肢手足的麻木，運用“治風先治血，血行風自滅”的方法，自擬活血通經(jīng)湯外用防治OIPN，將55例使用OXA 化療患者隨機分為治療組27 例及對照組28 例，治療組以活血通經(jīng)湯泡洗，對照組僅以溫水浸泡四肢，治療組OIPN的發(fā)病率為48.1% ，對照組神經(jīng)毒性的發(fā)病率為82.1% ，兩組差異存在統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。湯秀紅[21]認為本病由于正氣不足、邪毒內(nèi)侵而致血瘀、血虛為患，并將40例OXA化療患者隨機分為治療組和對照組各20 例，治療組給予自擬活血通絡(luò)方外洗，對照組予甲鈷胺肌注；結(jié)果顯示，治療組有效率為75% ，對照組僅為35% ，兩組對比有顯著差異（P<0.05），表明該活血通絡(luò)外洗方療效優(yōu)于甲鈷胺。中醫(yī)外治常用的活血化瘀藥有紅花、川芎、姜黃、延胡索等。研究表明，紅花中的羥基紅花黃色素（HSYA）能夠抑制血小板活化，改善局部微循環(huán)，從而發(fā)揮發(fā)揮保護神經(jīng)細胞的作用[22]；姜黃中的姜黃素可減輕線粒體功能障礙所導致的氧化應激，從而緩解OIPN[23]；川芎嗪能夠增強Nrf2 調(diào)節(jié)谷胱甘肽，并抑制缺氧誘導的因子NOX2 以增加活性氧產(chǎn)生，改善氧化應激，保護神經(jīng)活性[24]；延胡索素可通過激動和拮抗多巴胺D受體減輕慢性神經(jīng)痛[25]。

3.2 溫經(jīng)散寒法

吳盛[26]結(jié)合OIPN遇冷加重的特點，認為本病證屬陽虛寒凝經(jīng)脈，將60例接受OXA化療的患者分為治療組和對照組各30 例，治療組以自擬溫經(jīng)通絡(luò)方外洗，對照組無干預措施，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組Ⅲ-Ⅳ級感覺神經(jīng)毒性級發(fā)生率為3.4% ，對照組Ⅲ-Ⅳ級感覺神經(jīng)毒性發(fā)生率為11.7% ，差異有統(tǒng)計學意義，而2 組總神經(jīng)毒性發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。楊春娣[27]應用具有溫經(jīng)散寒功效的外洗方防治OXA所致神經(jīng)病變，并指出本病主要病機為寒凝經(jīng)脈，當以“溫經(jīng)散寒”為治療大法，根據(jù)此治法自擬桂枝細辛湯外洗用于OXA化療患者，結(jié)果顯示化療后中藥熏洗組出現(xiàn)神經(jīng)毒性程度輕于單純化療組（P<0.05）。黃維娜等[28]將溫陽與活血并用，將79 例OXA 化療患者分為中藥組40 例和對照組39例，中藥組以桂枝、川芎、紅花、桑枝、牛膝五味中藥煎湯外洗，對照組以溫水浸泡四肢，評價療效發(fā)現(xiàn)中藥組神經(jīng)毒性發(fā)生率為55.0% ，與對照組發(fā)生率（79.5% ）相比有明顯差異（P<0.05）。溫經(jīng)散寒常用桂枝、肉桂、附子等，桂枝和肉桂中的桂皮醛可抑制NO生成及iNOS 和COX-2 的蛋白表達，起保護神經(jīng)的作用[29]；附子及其有效成分尼奧寧（neoline）能有效減輕OXA誘導的DRG神經(jīng)元中神經(jīng)突伸長的減少，緩解小鼠的冷痛和機械痛的癥狀[30]。

3.3 益氣養(yǎng)血法

孫一予等[31]認為麻為血痹，木為氣虛，OIPN 麻木兼見，故為氣血兩虛。唐武軍等[32]認為OIPN病機為氣血虧虛，痰瘀阻滯導致經(jīng)絡(luò)不通，自擬養(yǎng)血溫經(jīng)通絡(luò)泡洗方用于54 例OXA 化療患者，對照組51 例給予單純化療，化療結(jié)束后兩組比較，發(fā)生率和嚴重程度均明顯降低（P<0.05）。黃振步等[33]認為OIPN屬于“血痹”范疇，其病機以氣血兩虛為本，并觀察仲景治療血痹之黃芪桂枝五物湯之療效，將60例使用OXA化療的患者分為治療組和對照組各30 例，治療組以該方熏洗足部，對照組以單純化療，發(fā)現(xiàn)研究組神經(jīng)毒性發(fā)生率為26.7% ,對照組為83.3% ,兩者差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01），同時，研究組與對照組相比，感覺神經(jīng)傳導速度下降幅度較?。≒<0.01），而兩組運動神經(jīng)傳導速度治療前后無明顯差異，提示黃芪桂枝五物湯外洗主要作用于感覺神經(jīng)，而對運動神經(jīng)無明顯影響。Cheng等[34]發(fā)現(xiàn)黃芪桂枝五物湯提取物AC591 能夠下調(diào)炎癥和免疫反應，減輕背根神經(jīng)節(jié)的損傷。益氣養(yǎng)血常用中藥有黃芪、桂枝、當歸、人參等，黃芪水醇提取物對奧沙利鉑誘導的脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)和DNA氧化有保護作用[35]；當歸中的綠原酸、槲皮素和木犀草素可保護神經(jīng)2A 細胞，并清除羥自由基和細胞內(nèi)活性氧，以達到抗氧化應激、保護神經(jīng)細胞的作用；人參中的人參皂苷能夠回升NGF 水平，減少DRG 細胞的凋亡，減緩鉑蓄積導致的神經(jīng)毒性[36]。

3.4 祛濕通絡(luò)法

姜靖雯等[37]認為化療藥物屬于外邪濕毒，濕毒內(nèi)侵導致瘀阻血脈，故見四肢麻木疼痛，臨床觀察具有祛風濕通經(jīng)絡(luò)的四藤一仙湯外洗對OIPN的預防作用，將150例接受OXA化療的患者隨機分為預防組和對照組各75 例，治療組予四藤一仙湯外洗，對照組以單純化療，結(jié)果顯示預防組的OIPN 發(fā)生率、嚴重程度較對照組有顯著降低，且預防組患者OXA累積劑量高于對照組（P<0.05），故得出結(jié)論：四藤一仙湯外洗能夠降低OIPN 發(fā)生率、減輕嚴重程度、增加患者對OXA的耐受劑量。侯愛畫等[38]用濕熱浸淫，氣滯血瘀解釋OIPN的病機,治療以清熱化濕,活血通絡(luò)為法，將66 例患者隨機分為治療組32例及對照組34例，治療組予化療加柏川熏洗液外洗，對照組予單純化療，結(jié)果治療組神經(jīng)毒性發(fā)生率較對照組明顯降低（P<0.05）。祛濕通絡(luò)常用中藥有黃柏、雞血藤、忍冬藤、威靈仙等，雞血藤提取物SCE通過減少JNK和p38MAPK神經(jīng)膠質(zhì)細胞活化，減輕氧化應激和細胞凋亡，并且能夠提高腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的水平；黃柏中的小檗堿可逆轉(zhuǎn)Aβ 25-35 誘導的神經(jīng)細胞凋亡[39]，具有神經(jīng)細胞保護作用，其作用靶點及對OIPN 的治療效果尚需進一步研究；目前忍冬藤、威靈仙對OIPN的作用機制尚不明確，可能與其抗炎作用有關(guān)[40,41]。

4 中醫(yī)外治方法

4.1 中藥外洗

中藥外洗是用中藥水煎劑或中藥顆粒溶解于熱水中浸泡手足的方法，藥物通過受熱打開的毛孔，更易進入血液循環(huán)，是目前臨床最常用的中藥外治法。李丹青等[42]觀察溫經(jīng)活血方外洗防治OIPN的臨床療效，將65例結(jié)直腸癌患者隨機分為試驗組及對照組，對照組單純化療，試驗組以溫經(jīng)活血方溫浴四肢，結(jié)果發(fā)現(xiàn)溫經(jīng)活血方外洗可顯著降低OIPN 的發(fā)生率（P<0.05）。一項納入了180例接受OXA化療患者的隨機對照研究亦得出相似結(jié)果，研究用自擬通痹湯熏洗患者四肢，減少了OIPN的發(fā)生率，減輕了其反應程度[43]。方燦途等[44]用雙筋龍湯泡洗與化療同用，結(jié)果顯示中藥組患者神經(jīng)毒性發(fā)生率、分級均低于安慰劑組，差異具有統(tǒng)計學意義。此外，郭蕓婷[45]、張靜[46]、葉富英[47]、倪紅[48]、楊中[49]等均用自擬方預防OIPN，都在不同程度上降低了OIPN發(fā)生率，獲得較好療效。

中藥外洗不僅在預防OIPN上有良好效果，有研究顯示亦可用于OIPN的治療。韓蕓[50]將60例OIPN患者隨機治療組和對照組，兩組均使用彌可保注射液肌肉注射，治療組同時用具有溫經(jīng)活血，解毒化瘀功效的“雪蓮通絡(luò)湯”熏洗OIPN 四肢，結(jié)果顯示治療組、對照組有效率分別為86.67% 和50.00% ，治療組對奧沙利鉑神經(jīng)毒性作用治療效果明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），表明“雪蓮通絡(luò)湯”能夠緩解OIPN的癥狀，其治療作用有待進一步開發(fā)。劉新平[51]等自擬溫經(jīng)活血方外洗治療35例OIPN患者，2周后觀察周圍神經(jīng)毒性分級變化，結(jié)果為治愈10例，有效19例，無效6例，總有效率為82.9% ，表明該自擬方對OIPN具有較好緩解作用。

4.2 中藥熏蒸

中藥熏蒸療法是將中藥湯劑用煮沸，使產(chǎn)生的蒸汽熏蒸局部或全身，其原理與中藥泡洗類似，將熱和藥物同時作用于體表，腠理舒張，促進經(jīng)皮吸收，并可加速血液循環(huán)。經(jīng)臨床試驗證實，中藥熏蒸對OIPN具有防治作用。許麗妍[52]將50 例需用OXA 化療的腫瘤患者，隨機分為對照組和治療組各25 例，在化療的同時給予對照組熱水袋暖手，治療組在對照組基礎(chǔ)上使用溫陽活血中藥熏蒸，發(fā)現(xiàn)治療組OIPN發(fā)生率明顯低于對照組，且發(fā)生時間晚，持續(xù)時間短（P<0.05），此研究表明中藥熏蒸對OIPN 有一定預防作用。中藥熏蒸緩解OIPN 癥狀的作用被另一項研究證實。周惠[53]將74例已出現(xiàn)OIPN的患者隨機分成兩組，兩組均口服維生素B類，治療組在此基礎(chǔ)上加通絡(luò)活血中藥熏蒸治療，發(fā)現(xiàn)治療組總有效率為89.5% ，對照組為58.3% ，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義，得出結(jié)論：局部中藥熏蒸治療OIPN療效顯著，提高了患者化療的完成度。

4.3 中藥涂擦

中藥涂擦是將中藥制成水劑、膏劑、油劑、酊劑等，直接涂于患處的治療方法，具有便捷、安全、有效的特點。王曉燕[54]等用中藥涂擦的方法防治OIPN 取得滿意效果，將64 例正在接受OXA 化療的患者，隨機分為治療組和對照組各32例，分別予中藥和安慰劑涂擦手足。研究者根據(jù)入組時OIPN 的嚴重程度分組評估效果，發(fā)現(xiàn)僅起初無癥狀組及感覺異常伴功能障礙組的療效有統(tǒng)計學差異，表明中藥涂擦更適合用于預防OIPN、輔助治療嚴重的OIPN。此研究根據(jù)患者入組前情況進行分類比較，得出結(jié)果更具有臨床指導價值，然而樣本量偏小，其結(jié)果有待更大樣本研究驗證。

4.4 中藥貼敷

中藥貼敷是將制成膏狀的中藥，外敷于穴位或患處的治療方法，是中醫(yī)外治經(jīng)典方法之一，源自《五十二病方》[55]中“以薊印其中顛”之法。中藥貼敷通過藥物作用于皮部，刺激局部腧穴，通過經(jīng)絡(luò)傳導，以調(diào)節(jié)相應的臟腑，臨床不僅常用于外傷、局部皮膚關(guān)節(jié)神經(jīng)及骨病，還可用于呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等內(nèi)科疾病。吳燕[56]等將120 例FOLFOX 方案化療病人隨機分為治療組和對照組各60 例，在化療的同時，治療組以自擬溫經(jīng)活血方貼敷于上下肢穴位，對照組僅以熱水袋暖手，結(jié)果顯示治療組OIPN的發(fā)生率、發(fā)生程度均低于對照組，且治療組發(fā)生時間較對照組晚，持續(xù)時間較短，差異具有統(tǒng)計學意義。在預防OIPN方面，穴位貼敷具有一定效果。唐玉英[57]為研究自制如意金黃膏外敷對OIPN 的治療作用，將85 例患者隨機分為治療組45 例和觀察組40 例，兩組均常規(guī)應用B 族維生素，治療組加用自制如意金黃膏外敷于化療穿刺點上方，觀察組使用熱水袋熱敷，治療組癥狀緩解率明顯高于對照組（P<0.01），表明如意金黃膏外敷對OIPN 癥狀具有良好療效，可用于緩解患者癥狀。

4.5 中藥竹罐

中藥竹罐療法是將竹罐與中藥湯劑一同煮沸，后取出竹罐，迅速甩凈沸水滴后，立即緊扣于腧穴或患處，利用空氣熱脹冷縮的原理，使竹罐吸附于局部的治療方法。為了獲得較好的吸附力，常選用口徑如拇指粗細的竹罐。用中藥竹罐將熱力、藥力、竹罐吸附力同時作用于患肢，可達到活血化瘀、溫通經(jīng)絡(luò)之效。華燕[58]將用FOLFOX 方案化療的168例患者隨機分為觀察組和對照組各84例，觀察組化療期間每天用中藥竹罐拔于四肢下端，留罐15 min，對照組用熱水袋暖手，4周期后觀察患者OIPN 反應發(fā)生率，觀察組為13.1% ，對照組為53.6% ，效果顯著（P < 0.05），指出中藥竹罐療法有活血通絡(luò)、修復神經(jīng)損傷的作用，對預防OIPN有效。

4.6 針灸療法

針灸是中醫(yī)外治的重要方法之一?，F(xiàn)代研究表明，針灸具有調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)激素的釋放、激活下行疼痛抑制通路、抑制炎癥因子的釋放的作用[59-61]。一項前瞻性隊列研究用激光針灸療法治療17名OIPN患者，結(jié)果顯示，患者經(jīng)治療后周圍神經(jīng)病變的各項癥狀評分均減低，觸摸檢測閾值、冷觸發(fā)性疼痛消退潛伏期均有明顯改善（P<0.05），表明激光針灸能明顯緩解OIPN癥狀的發(fā)生率和嚴重程度[62]。然而，另一項針刺治療OIPN 的隨機對照試驗卻得到陰性結(jié)果。王彬[63]將60例使用含OXA化療方案治療的大腸癌患者隨機分為治療組和對照組各30例，治療組針刺手足陽明經(jīng)俞穴，對照組肌注腺苷鈷胺。結(jié)果顯示，兩組感覺、運動神經(jīng)障礙總有效率比較均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），由此可得針刺治療大腸癌患者OXA 化療引起的周圍神經(jīng)病變療效與腺普鉆胺肌注無差別。許煒茹等[64]通過觀察針刺對32 例紫杉醇或OXA 引起周圍神經(jīng)病變患者的影響,發(fā)現(xiàn)紫杉醇引起感覺神經(jīng)障礙的總有效率為88% ，OXA 的總有效率為39% ，針刺治療OXA 引起的感覺神經(jīng)障礙較紫杉醇的總有效率低。目前，關(guān)于針刺治療OIPN的各研究之間結(jié)果差異大，這可能與針刺的方法及選取的穴位差異有關(guān)。針刺對于不同化療藥物引起的周圍神經(jīng)病變的療效是否存在差異仍有待進一步研究。

5 結(jié)語

中醫(yī)外治具有安全、簡便、有效的特點，能夠降低OIPN 發(fā)生率，并緩解其臨床癥狀，被臨床廣泛使用。然而目前關(guān)于中醫(yī)外治OIPN 的臨床研究仍存在諸多不足。一是中醫(yī)對OIPN證候的認識不統(tǒng)一，在上述的臨床研究中對OIPN 的中醫(yī)證候缺乏系統(tǒng)性認識和處理；二是所用的外治方亦多依據(jù)個人經(jīng)驗選方，療效參差不一。三是所納入的研究多為單中心、小樣本的療效觀察，缺少隨機、盲法的實施，所得出的結(jié)果證據(jù)質(zhì)量不高，整體缺乏設(shè)計嚴謹、多中心、大樣本的隨機對照試驗進一步檢驗。另外，中醫(yī)外治方法各有特色，如中藥外洗以溫水洗浴四肢，促進局部血液循環(huán)，可有效預防化療所致神經(jīng)毒性[65]；中藥貼敷以藥物持續(xù)作用于局部，藥力持久；針刺能夠?qū)е聝?nèi)啡肽和腦啡肽的釋放[66]，起效迅速。但是這些不同外治法的適應癥是否存在不同，或者不同的療法之間是否有協(xié)同作用，目前尚缺乏相關(guān)的臨床研究支持。

外治為中醫(yī)的特色療法，近年來對中醫(yī)外治法防治OIPN的臨床研究也逐增多，但對于中藥外治法作用機制的研究較少。然而，僅有少量的研究提示，中藥外用溫經(jīng)通絡(luò)散改善OIPN 的機制可能與抑制脊髓背角星形膠質(zhì)細胞活化，進而抑制其介導的傷害性信號傳遞有關(guān)[67]。中藥外用防治OIPN 的研究主要是以中藥復方為主，其起效中藥及效應成份、作用靶點、不同給藥途徑的藥代動力學差別等方面有待于進一步探究。今后需要在總結(jié)經(jīng)驗與科學研究的基礎(chǔ)上，進一步提高臨床研究的水平，以期為臨床提供更高級別的臨床證據(jù)，另外相應的基礎(chǔ)研究也有待加強，以深入探討其可能的機制，為臨床上更好運用中醫(yī)外治療法防治OIPN提供實驗依據(jù)。