田建輝，席志超，羅 斌，闕祖俊，徐宏喜，劉嘉湘

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院 上海 200032；2.上海市中醫(yī)藥研究院中醫(yī)腫瘤研究所上海 200032；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院 上海 201203；4.中藥創(chuàng)新藥物研發(fā)上海高校工程研究中心 上海 201203）

2018 年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)最新數(shù)據(jù)表明，惡性腫瘤已經(jīng)成為全球第二位致死性疾病。肺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]，約70%的肺癌患者確診時已屬中晚期，失去手術(shù)機(jī)會。盡管肺癌患者經(jīng)過綜合治療有一定近期療效，但是這些以“消瘤”為目標(biāo)的治療策略，忽略了人體內(nèi)在的抗癌能力，綜合治療效果并不理想。國醫(yī)大師劉嘉湘基于大量臨床實踐，將中華文明特有的健康疾病觀融入到腫瘤發(fā)病規(guī)律的探索。在上世紀(jì)70年代首先提出“扶正”為主治療癌癥的觀點，建立了以人為本、扶正為主、病證結(jié)合為特色的肺癌綜合防治體系，將干預(yù)的重點從“人患之癌”轉(zhuǎn)變到“患癌之人”，顯著提高了治療效果，5年生存率達(dá)到24.22%[2-5]。歷經(jīng)長期系統(tǒng)研究和總結(jié)，逐漸形成了完整的“道、法、術(shù)、理”完整的“扶正治癌”學(xué)術(shù)思想體系。從免疫衰老、免疫監(jiān)視、免疫逃逸以及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等角度揭示肺癌患者“正氣虧虛”的生物學(xué)基礎(chǔ)和“扶正治癌”防治肺癌的免疫調(diào)控機(jī)制，促進(jìn)了肺癌發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識[6-8]。系列研究成果確立了中醫(yī)藥在惡性腫瘤綜合治療中的重要地位，提高了惡性腫瘤的整體療效，促進(jìn)了中醫(yī)腫瘤學(xué)科的發(fā)展，取得了良好的社會效益。

1“扶正治癌”學(xué)術(shù)思想體系的形成與發(fā)展

20 世紀(jì)60 年代中西醫(yī)治療癌癥均以“攻毒”“殺瘤”為主，其主要治療策略是減輕腫瘤負(fù)荷，患者短期有一定療效，但總體的生存不佳[9]。劉嘉湘教授在長期實踐的基礎(chǔ)上，結(jié)合中醫(yī)學(xué)對惡性腫瘤的認(rèn)識，于1972年最先提出“扶正法”治療腫瘤的觀點，并逐步完善和形成了“道、法、術(shù)、理”完整的“扶正治癌”學(xué)術(shù)思想體系。其“道”為“以人為本，人瘤并重”，提示癌癥治療目標(biāo)是提高“人”的生活質(zhì)量、延長其生存期為主要目的，消減局部之“瘤”不能以損傷整體正氣為代價；其“法”為“扶正治癌，辨證論治”，堅持辨證論治為主的個體化治療，扶正為主，佐以祛邪，恢復(fù)陰陽平衡；其“術(shù)”是“形神并調(diào)，內(nèi)外兼治”，要有機(jī)整合各種中西醫(yī)內(nèi)外治法、重視心身調(diào)攝達(dá)到扶正目的；其“理”為“調(diào)控免疫，精準(zhǔn)治癌”，通過辨證達(dá)到精準(zhǔn)治療，以提高患者免疫功能治療腫瘤[10-13]。這一理論及學(xué)術(shù)思想與2018年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎獲的獲獎理由——“解除免疫抑制治療腫瘤的療法”的理念高度契合。

2“扶正治癌”指導(dǎo)肺癌治療顯著提高療效

劉嘉湘積極引入循證醫(yī)學(xué)研究方法，先后承擔(dān)國家“六五”、“七五”、“八五”、“十一五”國家科技部科研計劃項目，系統(tǒng)研究扶正方藥治療肺癌的療效。采用隨機(jī)對照方法研究中醫(yī)扶正法為主辨證治療晚期III、IV 期原發(fā)性肺腺癌的臨床療效，結(jié)果顯示，中醫(yī)治療組病灶縮小穩(wěn)定率為67.83%，治后1、3、5 年遠(yuǎn)期生存率分別為60.94%、31.86%和24.22%，中位生存期417天（13.9 月）；化療組病灶縮小穩(wěn)定率為48.12%，治后1、3、5 年生存率分別為36.67%、24.56%和0%，中位生存期為256天（8.8個月），中醫(yī)治療組治后生存質(zhì)量及免疫功能的改善等均優(yōu)于同期化療對照組，5 年生存率顯著提高[14]。

研究還發(fā)現(xiàn)“扶正治癌”學(xué)術(shù)思想指導(dǎo)的中醫(yī)藥治療具有明確防治肺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的作用。研究課題對187 例III 期晚期非小細(xì)胞肺癌患者遠(yuǎn)處（指對側(cè)肺、肝、骨、腦、皮下等）轉(zhuǎn)移情況分析發(fā)現(xiàn)，益肺抗瘤飲組的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為23.52%，益肺抗瘤飲聯(lián)合化療組為20.00%，單純化療組為35.71%，證實益肺抗瘤飲單獨或聯(lián)合化療具有顯著的預(yù)防轉(zhuǎn)移作用[15]。

3 扶正治癌的科學(xué)基礎(chǔ)

3.1 延緩免疫衰老是“扶正治癌”預(yù)防腫瘤發(fā)病的重要機(jī)制

“扶正治癌”學(xué)術(shù)思想認(rèn)為人體正氣虧虛是腫瘤發(fā)病的重要基礎(chǔ)。常見實體瘤如肺癌、胃癌、腸癌、肝癌等普遍是從40歲開始進(jìn)入發(fā)病高峰期，提示惡性腫瘤是在人體衰老基礎(chǔ)上的一種疾病?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗氛撌觯骸澳凶印?五八，腎氣衰，發(fā)墮齒槁”、“女子……五七，陽明脈衰，面始焦，發(fā)始墮”、“年四十而陰氣自半也，起居衰也”，提示人至中年，先天腎氣和后天脾胃之氣均開始衰敗，整體機(jī)能開始由盛轉(zhuǎn)衰是惡性腫瘤高發(fā)的病理基礎(chǔ)。

研究發(fā)現(xiàn)增齡引起的胸腺萎縮是產(chǎn)生免疫衰老（Immunosenescence）的關(guān)鍵機(jī)制，是誘導(dǎo)惡性腫瘤發(fā)生的重要基礎(chǔ)[16]，其顯著特點是初始T 細(xì)胞的減少和CD8+記憶T細(xì)胞的增加[17]。田建輝[18]等發(fā)現(xiàn)健康人群隨著年齡增高出現(xiàn)典型的免疫衰老表現(xiàn)。此外，本課題組研究發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方金復(fù)康口服液具有降低D-半乳糖誘導(dǎo)的免疫衰老小鼠肺癌移植瘤模型發(fā)病率及延緩免疫器官（胸腺、脾臟等）衰老的作用，證實干預(yù)免疫衰老具有預(yù)防腫瘤發(fā)生的作用[19]。上述研究證實免疫衰老導(dǎo)致的免疫監(jiān)視、免疫殺傷功能下降，可能導(dǎo)致循環(huán)腫瘤細(xì)胞的逃逸，誘導(dǎo)腫瘤轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)。故延緩免疫衰老可能是“扶正治癌”防治轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制。

3.2 調(diào)控“免疫編輯”是“扶正治癌”防治肺癌的重要科學(xué)內(nèi)涵

腫瘤免疫治療始于20 世紀(jì)初，但直到2002 年Schreiber等提出腫瘤“免疫編輯（Cancer Immunoediting）”理論，推進(jìn)腫瘤免疫治療研究迅速進(jìn)展[20,21]；2012 年Chen提出腫瘤免疫周期的概念，認(rèn)為腫瘤免疫發(fā)生是級聯(lián)反應(yīng)，要持續(xù)保持免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的識別功能[22]；2018 年P(guān)D1/PD-L1 制劑聯(lián)合化療治療肺癌顯著臨床獲益，已經(jīng)成為晚期肺癌的一線治療方案，充分證實了免疫治療的巨大潛力[23]。

腫瘤免疫治療理論和臨床治療逐步成熟，證實了腫瘤治療理念由“消瘤”逐漸向調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境轉(zhuǎn)變，體現(xiàn)了以恢復(fù)機(jī)體自我抗病能力抑制腫瘤生長的策略取得臨床顯效。

劉嘉湘教授自上世紀(jì)70 年代提出“扶正法”學(xué)術(shù)觀點后，就開始從免疫角度研究肺癌發(fā)病的機(jī)理，大量的臨床研究與基礎(chǔ)研究證實免疫衰老、免疫編輯、神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫等功能的紊亂是惡性腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵原因。首先，在1985年開始研究虛證肺癌患者外周血中微量元素及免疫細(xì)胞在患者生存中的作用[24]；接著以免疫系統(tǒng)中T 淋巴細(xì)胞為主展開了中醫(yī)藥“扶正法”改善晚期患者生存期的機(jī)制研究[25]；通過前瞻性隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)益肺抗瘤飲單獨和與化療應(yīng)用可顯著提高自然殺傷細(xì)胞和效應(yīng)T 細(xì)胞活性和細(xì)胞數(shù)（CD3）、輔助性T細(xì)胞（CD4）、CD4/CD8比值，降低抑制性T 細(xì)胞（CD8），提高CD4/CD8 比值。益氣養(yǎng)陰解毒方可提高干擾素（Interferons，IFN）、腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor，TNF）和IL-2 表達(dá)，降低血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、腫瘤生長因子-β（Tumor grow factor，TGF-β）、可溶性細(xì)胞毒淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（Soluble cytolytic T lymphocyteassociated antigen，sCTLA-4）、程序性死亡受體-1/配體-1（Programmed cell death protein 1/Legend，PD-1/L1）等免疫逃逸相關(guān)因子的水平[26]；其次，以神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)為切入點，研究扶正中藥對機(jī)體內(nèi)環(huán)境中免疫水平的整體干預(yù),發(fā)現(xiàn)扶正方藥有增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能和促進(jìn)淋巴因子分泌作用，且與降低神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的下行通道β-內(nèi)啡肽、雌二醇的含量，消除細(xì)胞免疫功能的抑制有關(guān)[27]；并對免疫系統(tǒng)中Th1/Th2的平衡、細(xì)胞因子之間的相互作用展開研究，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥存在多途徑、多靶點干預(yù)免疫系統(tǒng)的特征[28,29]；采用建立的一系列的體內(nèi)外研究平臺中，發(fā)現(xiàn)“扶正法”指導(dǎo)下的中藥復(fù)方具有逆轉(zhuǎn)免疫逃逸的作用，同時可以增強(qiáng)外周免疫T 細(xì)胞對循環(huán)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，以及干預(yù)IDO調(diào)控免疫微環(huán)境的作用[18,30,31]。

綜上所述，“扶正治癌”理論指導(dǎo)下的中醫(yī)綜合治療方法，對惡性腫瘤發(fā)病過程中免疫系統(tǒng)的免疫清除、免疫平衡及免疫逃逸等階段均具有一定的干預(yù)作用，同時也具有延緩免疫衰老的作用，揭示了中醫(yī)藥防治惡性腫瘤的機(jī)制之一可能是通過干預(yù)免疫系統(tǒng)，達(dá)到提高自身的抗病能力的，從而延長臨床生存時間。

3.3 干預(yù)腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡或衰老是“扶正治癌”的重要作用機(jī)制

干預(yù)腫瘤細(xì)胞增殖，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡和衰老也是“扶正治癌”的重要作用機(jī)制。體外研究發(fā)現(xiàn)扶正中藥新方能全面抑制肺腺癌細(xì)胞DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成，影響腫瘤細(xì)胞周期的進(jìn)程；對SPC-A-1 肺腺癌和Lewis 肺癌細(xì)胞阻滯作用是發(fā)生于G0/G1 期至S 期之間，從而降低進(jìn)入增殖周期細(xì)胞的比例[32]。H3K4Me3表觀遺傳分析顯示，金復(fù)康可通過改變肺癌細(xì)胞H3K4Me3 組蛋白修飾水平，進(jìn)而抑制肺癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)肺癌細(xì)胞凋亡。此外，金復(fù)康還通過調(diào)控肺癌細(xì)胞多聚腺苷酸化修飾，進(jìn)而起到抗腫瘤的作用。金復(fù)康可通過激活A(yù)IFM2基因的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞毒作用；以及通過活化Fas 和DR4 的表達(dá)進(jìn)而誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡[33]。此外，金復(fù)康口服液可以通過干預(yù)耐藥相關(guān)蛋白而顯著抑制Lewis肺癌Sca-1+干細(xì)胞亞群增殖[34]；金復(fù)康口服液通過調(diào)控p16/RB 信號通路誘導(dǎo)人肺癌循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC-TJH-01 細(xì)胞）發(fā)生衰老[35]。

4“扶正治癌”指導(dǎo)惡性腫瘤防治研究

4.1“扶正治癌”思想指導(dǎo)下創(chuàng)新肺癌發(fā)病的核心病機(jī)—“正虛伏毒”假說為預(yù)防肺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移提供理論依據(jù)

惡性腫瘤的早期干預(yù)具有重要臨床意義。例如Ⅰa 期非NSCLC 術(shù)后患者的5 年生存期為73%，及至Ⅲa期急劇下降至24%，而Ⅳ期患者的生存期劇降至4%左右[36]。但是針對早期肺癌術(shù)后患者，不論是化療、靶向治療、免疫治療，均未有突破性進(jìn)展。其根本原因是無論肺癌高危患者還是術(shù)后患者，臨床上均不能檢出明確的病灶，而現(xiàn)有的臨床治療常規(guī)方法手術(shù)、放療和化療、免疫靶向治療等均針對具體腫瘤病灶干預(yù)。因此，缺乏成熟的指導(dǎo)理論是主要的制約因素。

筆者基于“扶正治癌”的學(xué)術(shù)思想指導(dǎo)，積極融合現(xiàn)代腫瘤學(xué)最新進(jìn)展和中醫(yī)學(xué)對惡性腫瘤發(fā)病的獨特認(rèn)識，將免疫衰老、免疫逃逸、慢性炎癥、循環(huán)腫瘤細(xì)胞（Circulating tumor cells,CTCs）、腫瘤干細(xì)胞（Cancer stem cell,CSC））以及靜止期腫瘤細(xì)胞和肺癌的整體病程聯(lián)系起來，并根據(jù)惡性腫瘤發(fā)病隱匿、病勢纏綿、病情復(fù)雜、病程遷延的特點，提出“正虛伏毒”為肺癌發(fā)病的核心病機(jī)，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中處于關(guān)鍵環(huán)節(jié)[37]。其中“正虛”主要是免疫功能紊亂，如免疫衰老、免疫逃逸；而“伏毒（邪）”指患者體內(nèi)存在CSCs和CTCs、靜止期腫瘤細(xì)胞等，具有“毒自內(nèi)生，深伏血道，內(nèi)藏臟腑，流注全身，伺機(jī)為患，正盛則伏而不發(fā)，正虛則出而為病”的特征。并進(jìn)行臨床研究驗證發(fā)現(xiàn)健康人隨著年齡增高并發(fā)免疫衰老現(xiàn)象[19]，臨床研究發(fā)現(xiàn)具有免疫抑制功能的髓源性抑制細(xì)胞與非小細(xì)胞肺癌的臨床分期密切相關(guān)[38]，提示免疫衰老和免疫逃逸是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要基礎(chǔ)。發(fā)現(xiàn)“伏毒”循環(huán)腫瘤細(xì)胞與非小細(xì)胞肺癌的臨床分期具有正相關(guān)[39]，而采用金復(fù)康口服液可以抑制CTC 細(xì)胞克隆的形成，誘導(dǎo)CTC細(xì)胞發(fā)生凋，將CTC細(xì)胞增殖阻滯在S期。

“正虛伏毒”的觀點提示，在臨床上沒有明顯臨床癥狀時也要考慮不斷扶助正氣以清透伏毒而防治其發(fā)病。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的角度理解則是調(diào)控免疫功能，逆轉(zhuǎn)免疫逃逸，促進(jìn)CTC、CSC 或靜止期腫瘤細(xì)胞的清除，從而預(yù)防腫瘤的發(fā)生發(fā)展；近期李稍等研究1446種中藥成分，結(jié)論表明扶正中藥抗腫瘤的主要作用機(jī)制是對腫瘤微環(huán)境的調(diào)控和預(yù)防惡性腫瘤發(fā)生，而非直接殺死腫瘤細(xì)胞[40]。表明中醫(yī)扶正藥物對靜止期腫瘤細(xì)胞的調(diào)控，在腫瘤防治領(lǐng)域?qū)@示出巨大的發(fā)展?jié)摿Γ@將進(jìn)一步論證“正虛伏毒”的觀點。

4.2 靶向靜止期癌細(xì)胞或?qū)⒊蔀槟[瘤防治的新策略，是落實“治未病”方針的重要切入點

靜止期癌細(xì)胞是指暫停細(xì)胞分裂，處于G0期的癌細(xì)胞，目前已在多種腫瘤中證實了其存在[41-43]。靜止期癌細(xì)胞具有耗能低、對放化療不敏感等生物學(xué)特征，多種類型的腫瘤細(xì)胞均可以進(jìn)入靜止期以促進(jìn)自身的存活，包括：腫瘤細(xì)胞[44]、腫瘤干細(xì)胞[45]和循環(huán)腫瘤細(xì)胞[46]等。靜止期癌細(xì)胞不但會造成放化療的失敗，一旦重新激活之后會造成癌癥的惡化、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)[47]。這些潛伏的靜止期癌細(xì)胞參與構(gòu)成了“伏毒”，機(jī)體正氣不足時便伺機(jī)為患。

近年來，靜止期癌細(xì)胞在惡性腫瘤防治中的重要性已經(jīng)得到越來越多的關(guān)注，癌細(xì)胞在靜止期和增殖期相互轉(zhuǎn)換過程中的影響因素和分子機(jī)理，以及靶向靜止期癌細(xì)胞的藥物研究都已經(jīng)有了一些進(jìn)展。中醫(yī)藥在腫瘤患者手術(shù)或放化療后的無病階段使用極為普遍，臨床發(fā)現(xiàn)其具有增效減毒和延長患者中位生存期的輔助治療作用。目前已經(jīng)證實中藥中的成分具有多重抑制靜止期癌細(xì)胞的作用，例如，相對于增殖期的乳腺癌細(xì)胞，靈芝（Ganoderma lucidum）中含有的兩個化合物ergosterol peroxide 和ganodermanondiol 可以更加敏感地殺死靜止期乳腺癌細(xì)胞，具有一定的特異性[48]。此外，云南藤黃（Garcinia yunnanensis Hu）中的藤黃酮K（Guttiferone K）對靜止期前列腺癌細(xì)胞的重新激活具有很好的抑制作用，其主要的作用機(jī)理是通過穩(wěn)定FBXW7蛋白來加速c-MYC 蛋白的降解。動物實驗也證明預(yù)防性給予Guttiferone K 可以顯著性抑制靜止期PC-3 細(xì)胞形成腫瘤的大小和生長速度，提示Guttiferone K具有潛在的延緩前列腺癌復(fù)發(fā)的作用[49]。

總體來說，對于靜止期癌細(xì)胞的生物學(xué)特征及藥物發(fā)現(xiàn)的研究領(lǐng)域，還處于初期階段。若能系統(tǒng)地闡明癌細(xì)胞進(jìn)出靜止期的關(guān)鍵機(jī)制，并基于此開發(fā)靶向靜止期癌細(xì)胞的治療藥物，將會為預(yù)防腫瘤惡化、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及提升放化療作用提供新的策略，可以達(dá)到瘥后防復(fù)的作用。

目前研究初步揭示“扶正治癌”方藥具有對機(jī)體免疫機(jī)能調(diào)控和靜止期腫瘤細(xì)胞干預(yù)的雙重作用，但具體的調(diào)控規(guī)律尚待深入探索。建議更深入開展靜止期腫瘤細(xì)胞的理論、臨床和基礎(chǔ)研究，充分認(rèn)識其在腫瘤發(fā)病中與周圍環(huán)境相互作用促進(jìn)腫瘤發(fā)病的重要作用和機(jī)制，進(jìn)而尋找干預(yù)的靶點和途徑，有望大大提高腫瘤防治的總體療效。