首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院 那開憲

北京市朝陽區(qū)八里莊第二社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心 張桂云

高血壓是臨床常見病、多發(fā)病，已成為多種心腦血管疾病發(fā)生發(fā)展的主要危險因素之一。高血壓病以血壓升高為特點(diǎn)，動脈壓持續(xù)性升高，會引發(fā)全身小動脈硬化，影響心、腎、腦等組織器官的血液供應(yīng)，造成器官損害。因此，選擇一種能夠有效降壓、同時對靶器官有保護(hù)作用的藥物至關(guān)重要[1]。在所有的降壓藥物中鈣拮抗劑降壓作用迅速而強(qiáng)力，降壓療效和降壓幅度相對較強(qiáng)；其劑量與療效呈正相關(guān)關(guān)系；與其他類型降壓藥物聯(lián)合應(yīng)用，能夠明顯增強(qiáng)降壓作用；鈣拮抗劑較少有治療禁忌證，對血脂、血糖等代謝無明顯影響；長期控制血壓的能力和服藥依從性較好。因此，鈣拮抗劑在臨床上應(yīng)用十分廣泛。以往人們對于高血壓伴微量蛋白尿、高血壓伴蛋白尿或高血壓伴腎功能不全的患者降壓治療，不加選擇性地應(yīng)用鈣拮抗劑，這是不對的，因?yàn)椴皇撬械拟}拮抗劑都有腎臟保護(hù)作用。

病例

李先生，72歲，其父親、母親均有高血壓。30年前，李某陪父親、母親看病，無意中母親請醫(yī)生順便給李某測血壓，發(fā)現(xiàn)其血壓高（150/100mmHg），爾后多次在社區(qū)醫(yī)院及家里測量血壓均高（140～160mmHg/90～106mmHg），由于無癥狀，加之工作忙碌，未服用任何降壓藥物。10年前，李某因頭暈、頭痛、心悸、氣短、胸悶三天，到一家三級醫(yī)院看病。血壓180/110mmHg，心電圖示Ⅱ、Ⅲ、AVF及V5、V6導(dǎo)聯(lián)T波倒置，醫(yī)生建議他住院治療。住院期間，查血生化示總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇高，尿常規(guī)正常，頸動脈超聲示動脈硬化，雙側(cè)頸動脈多發(fā)斑塊，做腦MRI示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)多發(fā)腦梗死，做心臟冠狀動脈造影示右冠狀動脈近端狹窄60%～70%。診斷腦梗死、高血壓、冠心病、高脂血癥，給予靜點(diǎn)舒血寧，口服拜新同、舒降之、消心痛、萬爽力、血栓心脈寧治療。出院后一直服用這些藥物治療，血脂、血壓控制滿意，無心臟不適。

5年前，李某自己發(fā)現(xiàn)尿中泡沫多，到醫(yī)院檢查，發(fā)現(xiàn)尿微量蛋白，尿常規(guī)尿蛋白兩個加號，做24小時尿蛋白定量示尿蛋白3.0g/d（正常小于0.15g/d），肝腎功能正常。醫(yī)生建議停絡(luò)合喜，改用纈沙坦治療。自從服用纈沙坦80mg/d降壓治療，李某血壓控制不滿意（150～170mmHg/90～100mmHg），醫(yī)生加用拜新同30mg/d，血壓得以控制，多次檢查尿常規(guī)均示尿蛋白1～2個加號，尿24小時尿蛋白定量示尿蛋白4.0～4.5g/d（正常小于0.15g/d），腎功能正常。由于尿蛋白較前增加，醫(yī)生在上述藥物基礎(chǔ)上去掉血栓心脈寧，服用金水寶治療。

聽朋友及媒體講，腎功能不全就是從出現(xiàn)尿微量蛋白開始到出現(xiàn)尿蛋白一步一步發(fā)展來的，李某十分擔(dān)心自己也會發(fā)生腎功能不全。一天，他找筆者看病，詢問能不能盡快消除他的尿蛋白。筆者細(xì)致地看了他的一系列檢查后，告訴他，盡管他高血壓40年，幸運(yùn)的是目前他肝腎功能沒有問題。尿蛋白的發(fā)生與長期高血壓有關(guān)，建議停用拜新同，而服用鹽酸貝尼地平降壓治療。因?yàn)榘菪峦瑑H擴(kuò)張腎小球入球小動脈，對腎小球出球小動脈無擴(kuò)張作用，不能夠有效降低腎小球內(nèi)壓力，腎小球內(nèi)壓力增加，導(dǎo)致尿蛋白的滲出增加，故拜新同對他來講沒有起到腎臟保護(hù)作用。相反，鹽酸貝尼地平不僅能夠同等程度擴(kuò)張腎小球入球小動脈和擴(kuò)張腎小球出球小動脈，有效降低腎小球內(nèi)壓力，起到降壓的同時也能夠較好保護(hù)腎臟作用。

李某說，他許多病友都服用絡(luò)合喜，為何筆者不建議自己用絡(luò)合喜呢？筆者告訴他，絡(luò)合喜與拜新同都是屬于傳統(tǒng)的二氫吡啶類藥物，均沒有擴(kuò)張腎小球出球小動脈的作用，導(dǎo)致腎小球內(nèi)壓力增加，促進(jìn)尿蛋白滲出。絡(luò)合喜與拜新同一樣，盡管有降壓作用，但是無腎臟保護(hù)作用。纈沙坦具有降壓及腎臟保護(hù)作用，與鹽酸貝尼地平聯(lián)合用藥不僅有效降壓，更有益于對腎臟的保護(hù)作用。經(jīng)過筆者的耐心說服，李某同意筆者的治療意見。

3個月后李某尿蛋白開始有下降趨勢，6個月后尿蛋白下降明顯，一年后尿常規(guī)已看不到尿蛋白了，做尿24小時蛋白定量尿蛋白1.0g/d（正常小于0.15g/d）。李某感到十分高興。

高血壓與腎臟關(guān)系

腎臟與高血壓密切相關(guān)，腎臟是血壓調(diào)節(jié)的重要器官，腎臟可通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)調(diào)節(jié)機(jī)體血壓，同時，腎臟也是高血壓損害的重要靶器官。長期的高血壓可使腎臟微小動脈內(nèi)膜受損，持續(xù)痙攣，導(dǎo)致硬化、狹窄，繼而發(fā)生腎臟缺血、萎縮，造成進(jìn)行性腎功能不全，而腎功能不全時可以因腎臟對體液平衡調(diào)節(jié)以及血管活性物質(zhì)等代謝障礙，加劇了高血壓的嚴(yán)重程度，造成腎損害與高血壓之間的惡性循環(huán)[2]。腎小球內(nèi)壓升高和高濾過是加速腎單位損害和產(chǎn)生臨床蛋白尿的重要因素。

傳統(tǒng)二氫吡啶類藥物為什么無腎臟保護(hù)作用

傳統(tǒng)的二氫吡啶類鈣拮抗劑（如氨氯地平和硝苯地平）僅作用于L型鈣通道，通過阻滯心肌鈣依賴性的興奮-收縮偶聯(lián)并在離子通道水平選擇性阻滯鈣離子進(jìn)人細(xì)胞內(nèi)，從而使心肌及血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度減少，降低阻力血管的收縮反應(yīng)性，二氫吡啶類鈣拮抗劑還可減輕血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）和α腎上腺素受體介導(dǎo)的縮血管效應(yīng)。因此，二氫吡啶類鈣拮抗劑可降低血壓，還可使心臟作功減少、降低氧耗、使心肌收縮力減弱，呈負(fù)性肌力作用。二氫吡啶類鈣拮抗劑起效較快，容易激發(fā)短期反射性交感活性增強(qiáng)；它可通過阻滯分布在腎小球入球小動脈上的L型鈣通道擴(kuò)張入球小動脈，但對分布在出球小動脈上的T型鈣通道沒有阻滯作用，因此不能擴(kuò)張腎小球出球小動脈，不能降低腎內(nèi)壓，反而會增加尿白蛋白的排泄，無腎臟保護(hù)作用[3]。

鹽酸貝尼地平與其他的二氫吡啶類鈣拮抗劑有什么不同

鹽酸貝尼地平為一種長效的新型二氫吡啶類鈣拮抗劑，與其他的二氫吡啶類鈣拮抗劑不同點(diǎn)在于鹽酸貝尼地平具有獨(dú)特的生化特征：①對二氫吡啶結(jié)合位點(diǎn)（如在鈣通道中的結(jié)合位點(diǎn)）與細(xì)胞膜具有高度親和力，為膜控型分子長效鈣拮抗劑；②全面阻斷3種亞型鈣通道的作用，有效降低腎內(nèi)壓，從而有效保護(hù)腎臟功能，顯著改善高血壓患者的腎功能預(yù)后；③具有高度的血管選擇性，鹽酸貝尼地平的血管選擇性指數(shù)（心肌/血管的IC50）是硝苯地平的14.4倍，是氨氯地平的19倍。并可有效增加一氧化氮產(chǎn)物，保護(hù)心血管[5]。臨床研究還顯示，鹽酸貝尼地平還具有改善胰島素敏感性和血管內(nèi)皮功能的作用[2][4][5]。

正是由于鹽酸貝尼地平的上述特點(diǎn)，在臨床上，它有益于高血壓合并冠心病、高血壓合并腎功能損害患者和老年高血壓患者的降壓治療。在臨床應(yīng)用中，鹽酸貝尼地平耐受性好、不良反應(yīng)發(fā)生率低。在一項(xiàng)評價鹽酸貝尼地平對中國穩(wěn)定型心絞痛患者臨床療效和安全性的多中心研究中[6]，鹽酸貝尼地平藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為10.1%，硝苯地平組為13.9%，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），兩組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生；該試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，硝苯地平組心率顯著加快，鹽酸貝尼地平組無顯著變化，原因?yàn)辂}酸貝尼地平不但能阻斷L型鈣離子通道，同時還能阻斷N型及T型通道。特別是T型通道阻斷后，竇房結(jié)受抑制，N型通道阻斷，降低了兒茶酚胺水平，即降低了交感神經(jīng)張力，所以不會產(chǎn)生一般鈣拮抗劑所存在的反射性心動過速現(xiàn)象。

鹽酸貝尼地平如何保護(hù)腎臟功能

鹽酸貝尼地平同時具有L型、N型和T型三亞型通道阻滯作用。鹽酸貝尼地平競爭性的與細(xì)胞膜L型通道的DHP結(jié)合部位相結(jié)合，抑制鈣離子內(nèi)流，達(dá)到擴(kuò)張外周血管、降低血壓的作用；通過阻斷T型通道而保護(hù)心腎功能，并阻滯N型通道降低反射性交感神經(jīng)興奮[2][4]。

鹽酸貝尼地平與T型、L型和N型鈣通道具有良好的結(jié)合效率，尤其對T型通道的阻滯作用最為顯著[2]。鹽酸貝尼地平通過阻斷T型鈣通道，能同等程度地擴(kuò)張腎小球入球小動脈及出球小動脈，在改善腎血流量時不升高腎小球?yàn)V過率，可有效降低腎小球內(nèi)壓，進(jìn)而抑制尿蛋白分泌，起到保護(hù)腎臟和抑制高血壓患者慢性腎臟病進(jìn)展的作用[2][4]。因此，鹽酸貝尼地平這種獨(dú)特的不同于其他鈣拮抗劑的L/N/T型三通道阻滯作用，可有效保護(hù)腎臟，顯著改善高血壓患者的腎功能預(yù)后，對高血壓合并慢性腎臟?。–KD）患者具有非常重要的意義。