黃旭華，何 俊，高秀梅＊＊

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院 天津 301617；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)省部共建教育部重點(diǎn)方劑學(xué)實(shí)驗(yàn)室 天津 301617）

近年來，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已建立人類腸道菌群與胃腸道疾病、免疫性疾病、骨質(zhì)疏松癥、心腦血管疾病、代謝性疾病、惡性腫瘤及精神類疾病的相互關(guān)系[1-8]，而中藥對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用及其機(jī)制等菌群研究進(jìn)展，需貫穿現(xiàn)代科學(xué)研究與中醫(yī)傳統(tǒng)思維[9]，即從辨病、辯證、辨人體質(zhì)等診斷思維了解腸道菌群相關(guān)特征及變化。

腸道菌群在人體形成的微生物生態(tài)系統(tǒng)對(duì)營養(yǎng)的吸收、有機(jī)化合物的合成、獲得性免疫系統(tǒng)的形成、及人體對(duì)病原體的防護(hù)能力發(fā)揮高度專屬性作用，對(duì)宿主健康有著重要的影響[10-13]。中醫(yī)體質(zhì)是先天遺傳和后天獲得所形成的形態(tài)結(jié)構(gòu)、機(jī)體功能活動(dòng)個(gè)體特征，與心理性格相關(guān)，也是證得以產(chǎn)生的背景和重要物質(zhì)基礎(chǔ)；而中醫(yī)證候是疾病發(fā)生和演變過程中某一階段所具有的病理特點(diǎn)及規(guī)律[14,15]。本文通過查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)，探討人類腸道菌群是否與中醫(yī)體質(zhì)、證型存在相互關(guān)系，以及其相關(guān)研究的發(fā)展現(xiàn)狀。

1 體質(zhì)與腸道菌群關(guān)系

《中醫(yī)體質(zhì)分類及判定》[15]將人體質(zhì)分為9 種，即平和質(zhì)、氣虛質(zhì)、陽虛質(zhì)、陰虛質(zhì)、痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)、瘀血質(zhì)、氣郁質(zhì)、及特稟質(zhì)。人的體質(zhì)隨著生命過程、環(huán)境因素、稟賦遺傳因素、形神構(gòu)成因素而變化，為體質(zhì)四個(gè)基本原理[16]。人的腸道菌群也隨著生命不同階段、地理環(huán)境[17]、基因表達(dá)而有所不同。故腸道菌群與體質(zhì)或許存在一定的共同點(diǎn)。目前與體質(zhì)相關(guān)的腸道菌群研究僅見氣虛體質(zhì)、陽虛體質(zhì)和陰虛體質(zhì)三種。

1.1 生命過程論

以生命過程論而言，嬰幼兒童具純陽之體、身體處于稚陰稚陽階段，故而體質(zhì)多變而不易掌握[18]。相比之下，嬰幼兒腸道菌群亦處于迅速變化狀態(tài)，研究顯示更換乳奶至固體食物可增加腸道菌群多樣性，其中以放線菌門Actinobacteria和變形菌門Proteobacteria變?yōu)橹饕獌?yōu)勢(shì)菌門，而Actinobacteria的主要優(yōu)勢(shì)菌種雙歧桿菌Bifidobacteria因少了乳奶中豐富的低聚糖而隨之減少[19]。故嬰幼兒腸道菌群因其飲食結(jié)構(gòu)改變而迅速變化，與其稚陰稚陽、體質(zhì)多變階段的直接關(guān)系尚未建立。

成人階段人體氣血充沛，臟腑功能強(qiáng)盛，而其腸道菌群也變?yōu)楦鼜?fù)雜、且更穩(wěn)定狀態(tài)[19]。研究顯示成人腸道菌群中主要優(yōu)勢(shì)菌門變?yōu)楹癖诰TFirmicutes及擬桿菌門Bacteroidetes，其豐度值占腸道微生物90%，而Actinobacteria和Proteobacteria豐度值現(xiàn)僅占腸道微生物10%[20]。成人體質(zhì)偏頗多見氣虛質(zhì)、陽虛質(zhì)、痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)；一般認(rèn)為女性氣郁質(zhì)、血瘀質(zhì)較多，男性痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)較多[18]。故而在以上成人腸菌特征的基礎(chǔ)上，或許存在與體質(zhì)相關(guān)的特征性菌群。Ma等顯示氣虛質(zhì)成人腸道菌群中具水解纖維素功能的叢毛單胞菌屬Comamonas和與炎癥相關(guān)的鞘脂菌屬Sphingobium及梭菌屬Clostridium較平和體質(zhì)明顯增多，而有助于脂肪、蛋白、多糖代謝及生產(chǎn)的巨球型菌屬M(fèi)egasphaera、韋榮球菌科Veillonellaceae、假單胞菌科Pseudomonadaceae、鏈球菌科Streptococcaceae、雙歧桿菌屬Bifidobacterium較平和體質(zhì)明顯下降，可與氣虛質(zhì)疾病易感性及能量代謝下降相關(guān)[21]。Arumugam等[22]于2011年首提腸型概念（enterotype），依據(jù)來自四個(gè)國家的22個(gè)新糞便元基因組序列及已發(fā)表數(shù)據(jù)集，發(fā)現(xiàn)人體腸道菌群變化為分層性而非連續(xù)性（據(jù)2 篇樣本量大的數(shù)據(jù)集分析），并將人體腸菌分為3 型，即擬桿菌屬Bacteroides（腸型1）、普氏菌屬Prevotella（腸型2）及瘤胃球菌屬Ruminococcus（腸型3）。目前學(xué)者認(rèn)為腸道菌群分型可能為連續(xù)體，且具隨著生活、環(huán)境、飲食因素等而改變的不穩(wěn)定性，故認(rèn)為不能按腸型將人歸類[23]。用以上3種腸型無法對(duì)應(yīng)9種中醫(yī)體質(zhì)，但研究顯示三分之一的成人具有相似的腸道菌群結(jié)構(gòu)[24]，與成人中占平和質(zhì)的比例相符[25]，有待日后研究探討前者腸道菌群結(jié)構(gòu)是否具平和質(zhì)人群的生理特點(diǎn)。

進(jìn)入年老階段，人體逐漸由盛轉(zhuǎn)衰，天癸竭盡，陰陽氣血失調(diào)，臟腑功能減退，體質(zhì)偏頗多見氣虛質(zhì)、陽虛質(zhì)、陰虛質(zhì)[18]。研究顯示老年人群的腸道菌群多樣性下降、糖降解菌（saccharolytic bacteria）減少、蛋白質(zhì)分解菌（proteolytic bacteria）增多、核心優(yōu)勢(shì)菌種豐度降低、亞優(yōu)勢(shì)菌種豐度增多[26]，符合年老階段的生理特點(diǎn)。俞若熙等[27]基于前期研究發(fā)現(xiàn)陰虛體質(zhì)存在腸道菌群的失衡、且與細(xì)胞衰老經(jīng)典NF-κB活化途徑相關(guān)因子mRNA表達(dá)異常，提出“陰虛質(zhì)女性漸衰期存在與衰老相關(guān)特征功能菌群，且與宿主NF-κB通路存在共變化調(diào)控特征”的假說。然而，Lu 等認(rèn)為與年齡相關(guān)的腸菌變化未必因衰老引起，而可能源于老年性身體衰弱引起的營養(yǎng)不良及藥物攝入有關(guān)，如慢性炎癥、神經(jīng)退行性疾病、認(rèn)知下降、1 型及2 型糖尿病等[28]。可見，生命過程論中的腸道菌群結(jié)構(gòu)變化雖與體質(zhì)發(fā)展變化具有相似之處，但未能建立直接關(guān)系，排除其他影響因素。

1.2 環(huán)境制約論

環(huán)境制約論認(rèn)為生活條件、飲食結(jié)構(gòu)、地理環(huán)境、季節(jié)變化、社會(huì)因素都可產(chǎn)生體質(zhì)偏頗的制約性，甚或決定性影響[29,30]。Dong 等以近十年文獻(xiàn)論述環(huán)境因素對(duì)腸道菌群的影響，總結(jié)出分娩方式、乳奶、少時(shí)逆境、壓力、飲食結(jié)構(gòu)、藥物攝入均可影響腸道菌群生態(tài)改變[31]。

1.2.1 自然環(huán)境

自然環(huán)境如氣候、地理環(huán)境對(duì)體質(zhì)有一定的影響。研究顯示東部和北部多見氣虛質(zhì)及陽虛質(zhì)，西部多見氣虛質(zhì)、陰虛質(zhì)及痰濕質(zhì)，南部多見濕熱質(zhì)[32]。廣州地區(qū)屬南部濕氣較重之地，故而其濕熱質(zhì)、痰濕質(zhì)及陽虛質(zhì)較北京（氣候偏干燥）地區(qū)多見[33]。Bruno Senghor等對(duì)地理區(qū)域與腸道菌群規(guī)律關(guān)系進(jìn)行綜述，總結(jié)出非洲地區(qū)人體腸道菌群多樣性較高，主要優(yōu)勢(shì)菌群為Actinobacteria（Bifidobacterium）、Bacteroidetes（Bacteroides-Prevotella）、Firmicutes（溶組織梭菌C.histolyticum、真細(xì)菌Eubacterium、顫桿菌克屬Oscillibacter、丁酸梭菌屬Butyricicoccus、Sporobacter）、Proteobacteria（琥珀酸弧菌屬Succinivibrio、志賀氏菌屬Shigella、埃希氏菌屬Escherichia）及螺旋體門Spirochaetes（密螺旋體屬Treponema）；歐美等西方國家人體腸道菌群主要優(yōu)勢(shì)菌群為Firmicutes（布勞特氏菌屬Blautia、杜爾氏菌屬Dorea、羅斯氏菌屬Roseburia、普拉梭菌屬Faecalibacterium、Ruminococcus、顫螺旋菌屬Oscillospira、產(chǎn)氣莢膜桿菌C.perfringens、艱難梭菌C.difficile、金黃色葡萄球菌S.aureus）、Actinobacteria（青春雙歧桿菌B.adolescentis、鏈狀雙歧桿菌B.catenulatum）、疣微菌門Verrucomicrobia（嗜粘蛋白-艾克曼菌A.muciniphila）及Bacteroidetes（Bacteroides）；而亞洲人群趨于兩者之間，一部分似非洲人群，主要優(yōu)勢(shì)菌群為Bacteroidetes（Bacteroides）和Firmicutes（Prevotella），另一部分似西方人群，主要優(yōu)勢(shì)菌群為Actinobacteria（B.adolescentis）和Firmicutes（丁酸弧菌屬Butyrivibrio,C.perfringens,S.aureus）。該作者認(rèn)為地理環(huán)境對(duì)腸道菌群的影響主要來源于飲食習(xí)慣，未提自然界地理環(huán)境影響因素[34]。E.Angelakis等對(duì)不同地理來源的肥胖人群進(jìn)行腸道菌群分析，發(fā)現(xiàn)不同地理來源的肥胖人群各有其不同的腸道菌群結(jié)構(gòu)，但以西方飲食為主的肥胖型人，無論來自何方，皆具相似腸道菌群結(jié)構(gòu)，并認(rèn)為其腸道菌群結(jié)構(gòu)差異源于不同區(qū)域的飲食習(xí)慣及生活條件[35]?？梢姡匀画h(huán)境與腸道菌群的關(guān)系尚未被確立。

1.2.2 社會(huì)環(huán)境

社會(huì)因素如飲食起居及生活習(xí)慣皆對(duì)體質(zhì)產(chǎn)生一定影響。各種飲食有其四氣五味屬性，四氣為寒、熱、溫、涼，五味為酸收、苦降、甘補(bǔ)、辛散、咸軟，偏嗜一方則可引起人體臟氣偏盛偏衰，出現(xiàn)偏頗體質(zhì)[36]。猶如，《素問?奇病論》曰“膏粱厚味，油膩腥膻，易積濕生痰，而成痰濕”，研究也顯示喜食油膩及平素運(yùn)動(dòng)水平低是導(dǎo)致痰濕體質(zhì)的重要因素[29]。高糖脂-低纖維（西式）飲食人群中腸道菌群豐富值低于低糖脂-高纖維（非西式）飲食者[35,37]。高脂肪攝入引起的腸道菌群變化主要為腸道菌群豐富值下降及F/B 比例增大[38,39]。故而腸道菌群豐富值下降、F/B 比例增大可能與痰濕體質(zhì)有關(guān)，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

除了依照四氣五味推測(cè)飲食對(duì)體質(zhì)、腸群的影響外，攝入含微生物發(fā)酵類食品（酸奶、泡菜、奶酪、啤酒等）也可直接作用于人類腸道菌群[40]。進(jìn)食發(fā)酵類食品后會(huì)有一部分?jǐn)z入的微生物存活于人體消化道[41,42]，構(gòu)成人體腸道菌群新且短暫性的菌類[43]，故未能說明發(fā)酵類飲食及體質(zhì)腸菌的關(guān)聯(lián)。

中醫(yī)認(rèn)為動(dòng)則生陽，靜則生陰；陽虛體質(zhì)[15]為機(jī)體陽氣不足，其形體特征為肌肉松軟不實(shí)，性格多見沉靜、內(nèi)向。研究顯示，運(yùn)動(dòng)量適多可改善人的體質(zhì)偏頗[44]，促進(jìn)腸道菌群多樣化增多，提高有益微生物群落，增加腸道菌群代謝能力及降低F/B比例；其對(duì)腸菌作用機(jī)制可能源于膽汁酸機(jī)制、代謝免疫機(jī)制，體重下降及腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間等[45]。李英帥等[46]于2015 年提出“陽虛質(zhì)腸道菌群結(jié)構(gòu)的變化會(huì)影響主宿代謝功能，并存在與代謝相關(guān)的特征功能菌群”假說。王均衡[47]為驗(yàn)證前者假說，對(duì)比分析陽虛質(zhì)與平和質(zhì)者糞便典型代謝產(chǎn)物譜特征，發(fā)現(xiàn)陽虛質(zhì)者的代謝通路切實(shí)存在與平和質(zhì)不同的代謝通路改變，并在找出陽虛質(zhì)特異標(biāo)志性代謝產(chǎn)物的基礎(chǔ)上，尋找到與陽虛質(zhì)典型代謝標(biāo)志物相關(guān)且影響宿主共代謝的特征功能菌群，即明串珠菌屬Leuconostoc、羅氏菌屬Rothia、Defluviitaleaceae_incertae_sedis和丁酸弧菌屬Butyricimonas。

1.3 稟賦遺傳論

稟賦遺傳論指人始生的體質(zhì)狀況受父母生殖之精的質(zhì)量、母親孕育情況、及嬰兒營養(yǎng)狀況直接影響[30]。J K.Goodrich 等從英國雙胞胎人口（TwinsUK）分析對(duì)比1000 多個(gè)糞便樣品（包括416 對(duì)雙胞胎），發(fā)現(xiàn)單卵雙胞胎之間的腸道菌群相似度高于雙卵雙胞胎，并鑒定許多微生物類群豐度值是受宿主基因?qū)W影響，其中以最具遺傳性的分類群（taxon）為關(guān)克里斯滕森菌科Christensenellaceae[48]。J.Walter以綜述表示基因組學(xué)對(duì)腸道菌群的影響僅次于飲食影響[49]，而D Rothschild[50]卻提出腸道菌群結(jié)構(gòu)與遺傳基因組學(xué)并無顯著性關(guān)系，主要以飲食攝入、服用藥物等環(huán)境因素相關(guān)?？梢姡A賦遺傳（遺傳基因組學(xué)）對(duì)腸道菌群結(jié)構(gòu)的影響仍存在爭議。

丁維俊等[51]納入家族性腎陽虛患者（n=16）和正常人（n=10）的糞便標(biāo)本進(jìn)行對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)腎陽虛患者的葡萄球菌屬Staphylococcus、腸球菌屬Enterococcus、大腸桿菌Escherichia coli等腸道需氧菌異常增加，Bifidobacterium、乳桿菌屬Lactobacillus等益生菌顯著性下降。然而，該研究因未能排出后天環(huán)境因素影響而無法準(zhǔn)確體現(xiàn)出遺傳因素對(duì)腸道菌群的影響。黃騰杰[52]研究陽虛質(zhì)腸道菌群結(jié)構(gòu)特征，發(fā)現(xiàn)陽虛質(zhì)與平和質(zhì)腸道菌群總體上沒有太大差異，但有部分腸道菌群結(jié)構(gòu)上出現(xiàn)改變，即陽虛質(zhì)短波單胞菌屬Brevundimonas、Leuconostoc、Rothia較平和質(zhì)含量顯著性偏高，而平和質(zhì)中Megasphaera、Ruminococcus、毛螺旋菌Lachnospira較陽虛質(zhì)含量顯著性偏高。相比之下，無論因先天或后天形成的陽虛質(zhì)，都存在著一定腸道菌群結(jié)構(gòu)性差異，而此差異理應(yīng)與陽虛機(jī)體功能活動(dòng)（代謝）相關(guān)。例如：家族性陽虛質(zhì)Staphylococcus、Enterococcus、Escherichia coli等腸道需氧菌的增加，通常是機(jī)體對(duì)食物腐熟運(yùn)化功能低下所見，而益生菌下降為機(jī)體正氣虛弱，拮抗外邪能力下降[51]。

1.4 形神構(gòu)成論

中醫(yī)認(rèn)為人體由形和神構(gòu)成。形為神之宅，即在一定（軀體）形態(tài)結(jié)構(gòu)和生理機(jī)能的基礎(chǔ)上，才可產(chǎn)生心理特征；而神乃行之用，即心理特征也會(huì)影響形態(tài)結(jié)構(gòu)和生理機(jī)能[30]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為心理壓力及抑郁因素可引起飲食偏好、調(diào)變應(yīng)激激素、炎癥反應(yīng)及自主神經(jīng)反應(yīng)，從而重塑人體腸道菌群結(jié)構(gòu)；而腸菌通過其代謝產(chǎn)物、毒素、及神經(jīng)激素，反過來調(diào)節(jié)宿主的飲食偏好及心情[53]?？梢姡睦硪蛩嘏c體質(zhì)及腸道菌群具有相互影響作用。氣郁質(zhì)及血瘀質(zhì)者易患抑郁癥[54,55]。研究顯示，抑郁癥腸道菌群中Actinobacteria和Firmicutes菌門表達(dá)過多，菌屬Bifidobacterium（7%）及Blautia（8%）豐度較高于正常人，而正常人以Prevotella（16%）豐度較高[56]。J R.Kelly等顯示抑郁癥與腸道菌群豐富性及多樣性下降有關(guān)，并將抑郁患者腸道菌群移植到缺乏腸道菌群的大鼠，發(fā)現(xiàn)大鼠接受移植后出現(xiàn)焦慮、快感缺乏等抑郁特征及色氨酸代謝變化[57]，提示腸道菌群可作用于大鼠機(jī)能，誘發(fā)抑郁癥。Chung等[56]認(rèn)為腸道菌群通過戊糖磷酸酯和淀粉及蔗糖代謝過程，影響宿主抑郁情況。雖然目前尚未見有氣郁質(zhì)及血瘀質(zhì)相關(guān)的腸道菌群特征性報(bào)道，但可參考抑郁癥腸道菌群特征，結(jié)合氣郁質(zhì)及血瘀質(zhì)向抑郁癥發(fā)展趨向，對(duì)其腸菌特征進(jìn)行探討。

2 證型與腸道菌群關(guān)系

腸道菌群失衡與胃腸道疾病、代謝疾病、免疫類疾病、心腦血管疾病以及精神類疾病等密切相關(guān)[1]，而中醫(yī)學(xué)對(duì)許多疾病的診斷均以證為名[58]，即在辨病基礎(chǔ)上以不同證型特有的病理表現(xiàn)為辨證依據(jù)進(jìn)行診治，故而不少學(xué)者探討不同中醫(yī)病證是否具有其獨(dú)特的腸道菌群特征及中藥辨證治療是否影響其腸道菌群結(jié)構(gòu)。

2.1 氣虛證

氣虛證指元?dú)獠蛔?，氣的推?dòng)、固攝、防御及氣化功能減退，或臟器組織機(jī)能減退，出現(xiàn)氣短、乏力、神疲等臨床表現(xiàn)。梅一嵐[59]發(fā)現(xiàn)脾胃氣虛型消化性潰瘍患者的Actinobacteria較少于健康人、脾胃虛寒兼胃絡(luò)瘀阻證型患者，并提出門水平上的中醫(yī)分型或可從Actinobacteria區(qū)分脾氣虛弱證。Actinobacteria為厭氧細(xì)菌，主要包含3個(gè)厭氧菌科（Bifidobacteria，丙酸桿菌屬Propionibacteria及棒桿菌屬Corynebacteria）和1個(gè)需氧菌科（鏈霉菌屬Streptomyces）。Actinobacteria參與抗性淀粉的生物降解，Bifidobacteria參與亞油酸對(duì)共軛亞油酸的轉(zhuǎn)換，而共軛亞油酸具有增強(qiáng)免疫功能、抗糖尿病、抗肥胖癥的作用[60]，故Actinobacteria下降可見脾氣虛弱，脾失健運(yùn)、正氣不固的表現(xiàn)。

2.2 陽虛證

陽虛證指機(jī)體陽氣虧損，溫養(yǎng)、推動(dòng)等作用減退，具畏寒肢冷為主要表現(xiàn)的虛寒癥候。雷春紅等[61]研究顯示，脾腎陽虛型結(jié)腸腺瘤性息肉患者腸道菌群中種群多樣性顯著低于健康人群，其Firmicutes與Bacteroides（F/B）比值低于健康人群、γ-Proteobacteria豐度值高于健康人群，梭菌綱Clostridia、Blautia、及Ruminococcus豐度值低于健康人群；經(jīng)溫腎健脾方治療后，脾腎陽虛型結(jié)腸息肉患者糞便標(biāo)本中Firmicutes相對(duì)豐度明顯上升，Bacteroides及其綱、目、科、屬相對(duì)豐度明顯下降，Clostridia及其目、Blautia及瘤胃球菌科Ruminococcaceae的相對(duì)豐度明顯升高，其腸菌結(jié)構(gòu)更接近健康人群[62]。

然而，Zhang 等綜合研究脾陽虛患者代謝性特征及其腸道菌群特征分析，發(fā)現(xiàn)脾陽虛患者Firmicutes豐度高于健康人群、Bacteroides豐度低于健康人群、F/B比值高于健康人群，并提出Firmicutes增高主要影響脾陽虛患者能量代謝障礙[63]。F/B 比值現(xiàn)被考慮為代謝綜合征及肥胖癥的相關(guān)指標(biāo)；J.A.Santos-Marcos 等提出代謝綜合征患者的腸道菌群結(jié)構(gòu)變化以F/B比值增高，伴見腸菌降解碳水化合物為短鏈脂肪酸（SCFAs）能力下降[64]。研究顯示Firmicutes具348 種代謝途徑，相對(duì)Bacteroides的76種代謝途徑較多，故Firmicutes增多意味著宿主具備更多可利用能量（從飲食提取），符合與肥胖癥相關(guān)的F/B 比值增大[65]。綜上，F(xiàn)/B 比值增大尚未能作為陽虛證的腸菌特征，但Zhang 等提出的“Firmicutes增高主要影響脾陽虛患者能量代謝障礙”，可能與“濕邪損傷陽氣”的致病特征相關(guān)。

2.3 陰虛證

陰虛證指體內(nèi)陰液虧少，無以制陽，機(jī)體失于滋潤、濡養(yǎng)，出現(xiàn)咽干、五心煩熱、盜汗等虛熱癥候。韓苗苗[66]以ERIC-PCR及16S rDNA-RFLP分析番瀉葉加甲狀腺素脾陰虛模型大鼠腸道菌群，結(jié)果顯示ERICPCR 特征條帶340 bp 及16S rDNA-RFLP HaeIII 酶切特征條帶470 bp見于正常大鼠，經(jīng)脾陰虛造模后消失，但經(jīng)中藥治療后又出現(xiàn)，克隆結(jié)果為Lactobacillus等有益菌；16S rDNA-RFLP Hinf I 酶切特征條帶360 bp 未見于正常大鼠，經(jīng)造模后出現(xiàn)，且治療后又消失，克隆結(jié)果為鐵氧化細(xì)菌等有害菌，反應(yīng)了陰虛證模型大鼠腸道菌群變化。

2.4 痰濕證

痰濕證多因脾氣不運(yùn)，濕濁內(nèi)停，聚而生痰，為中醫(yī)證候的一種，臨床多見咳嗽痰多，色白質(zhì)稀，或吐涎沫，或痰鳴喘促，或嘔惡納呆等癥狀表現(xiàn)[67]。痰濕證型中重度痤瘡患者腸桿菌科Enterobacteriaceae低于健康人群，產(chǎn)堿菌科Alcaligenaceae和薩特氏菌屬Sutterella豐度高于健康人群，且未檢測(cè)出Prevotella[68]。脾虛痰濕型代謝綜合征患者的腸道總菌群、Bifidobacterium、Lactobacillus數(shù)量顯著低于健康人群，Enterococcus，Escherichia coli，球形梭菌Clostridium coccoides、柔嫩梭菌Clostridium leptum、數(shù)量顯著高于健康人群[69]。目前痰濕證型的相關(guān)腸道菌群研究不多，尚未能概括痰濕證型特屬的腸道菌群。

2.5 濕熱證

濕邪和熱邪相合致病為濕熱證，具有身熱不揚(yáng)、口渴不欲多飲、泄瀉、尿黃等臨床表現(xiàn)。潰瘍性結(jié)腸炎濕熱證候人群腸道菌群多樣性高于健康人群，其腸菌以乳桿菌屬Lactobacilli、乳桿菌科Lactobacillaceae、Erysipelotrichaceae、Erysipelotrichales等為主，而健康人群以擬桿菌科Bacteroidaceae、Bacteroides、Firmicutes、Clostridium等為主[70]。

人體腸道內(nèi)環(huán)境幾乎為完全無氧狀態(tài)，僅有微量氧氣從腸道上皮細(xì)胞滲入腸腔內(nèi)，故人體腸道菌群中主要有厭氧細(xì)菌，其次為兼性菌群[71]。付肖巖[72]提出濕熱證與脾虛證腸道菌群的區(qū)別為脾胃濕熱證以需氧菌、Enterococcus增加為主，而脾虛證以Bifidobacterium、Lactobacillus等厭氧菌減少為主。研究顯示，脾胃濕熱證的腹瀉型腸易激綜合征患者腸菌中Enterobacteriaceae、Enterococcus等條件致病菌明顯多于健康人，Bifidobacterium、Lactobacillus等益生菌明顯少于健康人；與脾虛證相比，脾胃濕熱證患者Enterobacteriaceae、Enterococcus、Bifidobacterium、Lactobacillus均明顯增多[73]，提示兩者皆有Bifidobacterium、Lactobacillus等益生菌減少，但脾虛證者尤甚。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，濕熱證模型腸道菌群中Escherichia coli、Enterococcus、Clostridium等條件致病菌過度增長，而不同病機(jī)引起的兩種濕熱證模型出現(xiàn)Bifidobacterium、Lactobacillus等益生菌含量表達(dá)差異；因脾陽虛而生內(nèi)濕的濕熱證見有Bifidobacterium、Lactobacillus含量減少，而因濕邪困擾的濕熱證見有Bifidobacterium、Lactobacillus含量增多[74]。故或許益生菌代表人的正氣，正氣虛則益生菌減少，邪實(shí)而正不虛則益生菌增多以對(duì)抗外邪，其有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

濕熱蘊(yùn)結(jié)型非酒精性脂肪性肝?。∟onalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）患者中條件致病菌，即Enterobacteriaceae及Staphylococcus含量均明顯多于健康人群，而其Bacteroides、Bifidobacterium、Lactobacillus等益生菌含量均明顯少于健康人群（P＜0.01）；經(jīng)“多烯磷脂酰膽堿膠囊、枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊、及加味茵陳五苓散”連續(xù)治療12周后，患者Enterobacteriaceae及Staphylococcus數(shù)量明顯降低，Bacteroides、Bifidobacterium及Lactobacillus數(shù)量明顯提高，其療效優(yōu)于單純西醫(yī)“多烯磷脂酰膽堿膠囊、枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊”治療（P＜0.01）[75]?？诜兴幝?lián)合青赤散灌腸治療能改變大腸濕熱型潰瘍性結(jié)腸炎患者的腸道菌群豐度值；經(jīng)治療后，F(xiàn)irmicutes、Actinobacteria及Bifidobacterium豐度較治前增多，而Proteobacteria、Escherichia coli、Enterococcus等條件致病菌豐度較治前下降，差異均具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[76]。葛根芩連湯聯(lián)合二甲雙胍治療II型糖尿病濕熱證患者除改善臨床癥狀和血糖水平外，還可降低Enterobacteriaceae數(shù)量、升高Clostridium及Bifidobacterium數(shù)量，其臨床療效及對(duì)腸道菌群的影響顯著性高于單純二甲雙胍治療[77]。綜上所述，濕熱證型的腸道菌群結(jié)構(gòu)以條件致病菌明顯增多，而其正氣虛實(shí)或可反應(yīng)于益生菌的多少。

2.6 血瘀證

血瘀證指瘀血內(nèi)阻，血行不暢，出現(xiàn)固定刺痛、腫塊、出血、肌膚甲錯(cuò)等臨床表現(xiàn)?；谥嗅t(yī)理論“心與小腸相表里”，郭宗耀[78]探討冠心病血瘀證與腸道菌群的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)冠心病血瘀證大鼠的Lactobacillus及Bifidobacterium數(shù)量明顯減少，Escherichia coli及真菌數(shù)量明顯增多；經(jīng)養(yǎng)心通脈方治療，不僅見其血脂及血液流變指數(shù)改善，還有其腸道菌群失衡的改善，如Lactobacillus及Bifidobacterium數(shù)量的恢復(fù)，提出冠心病血瘀證型可能與腸道菌群失衡存在相互關(guān)系。Lactobacillus及Bifidobacterium均具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。兩者通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞、降低促炎性細(xì)胞因子而緩解動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展；后者還參與共軛亞油酸的形成，而促進(jìn)抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗糖尿病、抗肥胖等作用[60,79]。然而，Lactobacillus及Bifidobacterium與血瘀證的關(guān)系尚未建立，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 展望

該綜述旨為探討體質(zhì)、證型與腸道菌群結(jié)構(gòu)的規(guī)律，以指導(dǎo)中藥針對(duì)體質(zhì)及證型來影響腸道菌群結(jié)構(gòu)，進(jìn)而調(diào)節(jié)其相關(guān)免疫、代謝、消化吸收等作用。已有研究顯示中藥可以通過其益生元特性、細(xì)菌抑制性、細(xì)菌消除性、胃腸道pH 值調(diào)節(jié)作用、胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間調(diào)節(jié)作用、免疫調(diào)節(jié)作用等，影響腸道菌群結(jié)構(gòu)；并通過中藥引起的腸道菌群結(jié)構(gòu)變化及機(jī)體酶活性變化，影響腸道菌群代謝作用[80]。然而，除上述已知生物醫(yī)學(xué)途徑外，中醫(yī)臨床診治處方仍需結(jié)合中醫(yī)傳統(tǒng)思維以指導(dǎo)用藥。

中醫(yī)證候與腸道菌群關(guān)系的臨床和實(shí)驗(yàn)研究方面，于2003年前主要涉及脾虛證腹瀉的微生態(tài)研究[72]。近年來，隨著人們重視腸道菌群對(duì)人體健康的影響，有學(xué)者開始關(guān)注腸道菌群與中醫(yī)體質(zhì)及證候的關(guān)系。這方面研究進(jìn)展之益有三：①建立腸道菌群與體質(zhì)偏頗的生理病理關(guān)系有助于體質(zhì)調(diào)節(jié)對(duì)腸道菌群結(jié)構(gòu)改善的認(rèn)知；②鑒定病證相關(guān)的腸道菌群結(jié)構(gòu)變化，可為中醫(yī)診治提供新靶點(diǎn)；③觀察方證對(duì)應(yīng)在疾病診治中的腸道菌群變化可揭示其療效機(jī)制，為臨床診治添加依據(jù)。

綜上所述，體質(zhì)及證型的相關(guān)腸道菌群研究處于發(fā)芽階段，雖有已知體質(zhì)、證型相關(guān)的腸道菌群差異及優(yōu)勢(shì)菌群，但其涉及影響因素較多，如病種、病機(jī)、病位等差異，故有待結(jié)合腸道菌群微生物代謝性特征與中醫(yī)理論進(jìn)一步探討，并確立其因果關(guān)系。