国产日韩欧美一区二区三区三州_亚洲少妇熟女av_久久久久亚洲av国产精品_波多野结衣网站一区二区_亚洲欧美色片在线91_国产亚洲精品精品国产优播av_日本一区二区三区波多野结衣 _久久国产av不卡

?

分化型甲狀腺癌的診療進展

2019-02-12 13:07王俊起
實用醫(yī)學(xué)雜志 2019年20期
關(guān)鍵詞:難治性甲狀腺癌指南

王俊起

天津市第一中心醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科(天津300192)

分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer,DTC)的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)不斷增加,新發(fā)現(xiàn)的甲狀腺癌中大多數(shù)(>90%)是乳頭狀癌(papillary thyroid cancer,PTC)[1]。有觀點認(rèn)為甲狀腺癌發(fā)病率的迅速增加與過度診斷有關(guān);但是,過去十年的證據(jù)也表明,甲狀腺癌發(fā)病率的增加并不僅僅是過度診斷造成的,晚期乳頭狀癌的發(fā)病率和死亡率也在上升,而且,低風(fēng)險甲狀腺癌的發(fā)病率升高,也不能單靠過度診斷來解釋[1-2]。

本文就目前DTC 管理中的一些熱點問題進行綜述,包括分子檢測與DTC 治療方案的選擇,DTC的危險度分層,甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma,PTMC)的手術(shù)時機選擇和積極監(jiān)測,低危DTC 的手術(shù)切除范圍,DTC 的放射性碘治療,放射性碘難治性DTC 及其分子靶向治療。

1 甲狀腺結(jié)節(jié)的細(xì)胞病理診斷

可疑惡性的甲狀腺結(jié)節(jié)一般需要進行細(xì)針穿刺(fine needle aspiration,F(xiàn)NA)評價,并使用貝塞斯達(dá)系統(tǒng)(the Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology,TBSRTC)報告甲狀腺細(xì)胞病理[3]。TBSRTC 結(jié)果分為六類,根據(jù)近10年的文獻(xiàn)和2016年提出的“具有乳頭樣核特征的非侵襲性甲狀腺濾泡性腫瘤(non-invasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features,NIFTP)”的概念,2017 版TBSRTC 調(diào)整了每個類別的惡性風(fēng)險[3],Ⅰ類結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險度由舊版中的1%~4%調(diào)整為5%~10%[3]。細(xì)胞病理學(xué)上的不確定結(jié)節(jié)(Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ類)惡性風(fēng)險以兩種方式呈現(xiàn)[3-4]:如果NIFTP 被歸類為非惡性,貝塞斯達(dá)Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ類結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險分別為6%~18%、10%~40%和45%~60%的;如果NIFTP 被認(rèn)為惡性,那么貝塞斯達(dá)Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ類結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險分別為10%~30%、25%~40%和50%~75%。NIFTP 在細(xì)胞病理學(xué)上主要表現(xiàn)為Bethesda Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ類,所以NIFTP 對于Ⅵ類結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險評估影響不大,僅從97%~99%輕度下落至94%~96%。

2017年的TBSRTC 建議對貝塞斯達(dá)Ⅲ和Ⅳ類病灶進行分子檢測,以確定是否進行手術(shù)治療。該版對于Ⅴ和Ⅵ類結(jié)節(jié)手術(shù)切除范圍的建議有所放松[3],這主要是基于2015 版ATA 最新甲狀腺癌診治指南中允許對低危甲狀腺癌僅行腺葉切除,分子檢測發(fā)現(xiàn)的基因突變對Ⅴ和Ⅵ類結(jié)節(jié)治療方式的選擇、危險度分層和判斷預(yù)后方面的作用也越來越重要[5]。新版TBSRTC 體現(xiàn)了ATA 最新指南關(guān)于甲狀腺癌的建議以及NIFTP 概念出現(xiàn)后的變化,并強調(diào)了分子檢測的意義。甲狀腺FNA 細(xì)胞病理學(xué)診斷對診治甲狀腺結(jié)節(jié)至關(guān)重要,但在我國TBSRTC 的應(yīng)用還未普及,對臨床的指導(dǎo)意義尚未充分發(fā)揮。規(guī)范地開展甲狀腺細(xì)胞病理學(xué)診斷,總結(jié)我國人群的細(xì)胞病理學(xué)數(shù)據(jù),是實現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)的合理診治的基礎(chǔ)。

2 分子檢測

對于FNA 不確定的細(xì)胞學(xué)結(jié)果,建議使用基因組DNA 進行點突變或易位(染色體重排)的分子檢測,或用RNA 進行基因表達(dá)譜分析,這些基因檢測方法越來越多地用于指導(dǎo)外科手術(shù)治療,目前已有多項商業(yè)化分子檢測技術(shù)-基因芯片(gene panels)。

基因表達(dá)分類器(gene expression classifier,GEC)是第一種商用的分子檢測方法,其結(jié)果分為GEC 可疑基因或GEC 良性基因。初步多中心研究顯示,貝塞斯達(dá)Ⅲ和Ⅳ結(jié)節(jié)的GEC 為良性時的陰性預(yù)測值為95%,結(jié)果為GEC 可疑時的惡性率為40%。因此,GEC 檢測可以作為細(xì)胞學(xué)不確定患者的排除試驗[6]。

第二種商用的分子檢測的方式是鑒定體細(xì)胞基因突變(如BRAF 和RAS 基因)和基因重排(如Pax8-PPARG 和RET-PTC 重排),包括ThyroSeq、ThyraMIR、ThyGenX 和Rosetta GX Reveal。研究比較多的是ThyroSeq 芯片,隨著DNA 測序技術(shù)的發(fā)展和更多基因的加入,目前第三代ThyroSeq 基因組分類器(Thyroseq v3)的敏感性比前兩代有明顯提高。DAVID 等[7]研究表明Thyroseq v3 的使用有助于避免60%的貝塞斯達(dá)Ⅲ和Ⅳ類結(jié)節(jié)的手術(shù)。Hürthle 細(xì)胞癌具有自己的分子特征,這與其他類型的DTC 不同,臨床上更具侵襲性,其GEC 檢測結(jié)果常常歸為可疑。因此,基因組測序分類器(genomic sequencing classifier,GSC)越來越多的用于Hürthle 細(xì)胞的鑒別[8-9]。

與DTC 預(yù)后密切相關(guān)的基因突變主要為BRAF、TERT 和RAS 突變[10-12]。BRAF 突變與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、被膜外侵犯、更高的腫瘤分期、放射性碘難治性疾病和腫瘤復(fù)發(fā)均有密切關(guān)系。BRAF 和TERT 突變共同出現(xiàn)具有協(xié)同作用,使患者預(yù)后更差。單獨RAS 突變一般臨床預(yù)后較好,但與BRAF、TERT 協(xié)同突變時,預(yù)后不良的可能性也會明顯增加?;蛲蛔兊拇嬖谂c否,是患者死亡風(fēng)險和復(fù)發(fā)風(fēng)險評估的重要判斷標(biāo)準(zhǔn)[13-14]。隨著分子檢測技術(shù)的發(fā)展,分子特征驅(qū)動的精準(zhǔn)化個體診斷與治療將具有更廣闊的應(yīng)用前景。

3 危險度分層

美國癌癥聯(lián)合委員會/國際抗癌聯(lián)盟(AJCC/UICC)第八版有關(guān)DTC 腫瘤分期部分進行了重要的修改,其目的是改善死亡風(fēng)險分層,第八版修訂的實施預(yù)計將導(dǎo)致大約30%~40%的甲狀腺癌患者分期下降[15]。這些修改的總體目標(biāo)是提高該系統(tǒng)對死亡率預(yù)測的準(zhǔn)確性,避免將一小部分腫瘤患者歸為高風(fēng)險。由于DTC 具有較低的侵襲性和腫瘤死亡風(fēng)險,人們對DTC 預(yù)后的關(guān)注由死亡風(fēng)險逐漸轉(zhuǎn)向復(fù)發(fā)風(fēng)險。

2015 版ATA 指南提出了一種改進的初始風(fēng)險分層系統(tǒng)。該系統(tǒng)根據(jù)腫瘤大小、甲狀腺外侵、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織病理學(xué)特征以及分子檢測結(jié)果預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險。當(dāng)甲狀腺結(jié)節(jié)最大直徑>4 cm和(或)甲狀腺向外侵犯的表現(xiàn)時,腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險由低危變?yōu)橹形;蚋呶?。超聲發(fā)現(xiàn)異常(轉(zhuǎn)移)淋巴結(jié)是高危證據(jù),其像圖特征包括脂肪門的丟失(表示腫瘤的浸潤阻斷淋巴流動)、囊性淋巴結(jié)、有點狀微鈣化的淋巴結(jié)和/或周圍富血供。頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)長與短軸之比<2.0,或短徑>10 mm的側(cè)室淋巴結(jié)或短徑>8 mm 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié),則認(rèn)為可疑的頸部淋巴結(jié)[11]。超聲結(jié)果依賴于操作者經(jīng)驗,并且受到骨骼或氣體解剖結(jié)構(gòu)的限制,頸部和胸部CT(平掃和強化)風(fēng)險評估有時是必要的[11,16]。碘造影劑可能會推遲放射性碘(RAI)的后續(xù)治療,但CT 成像的益處會超過延遲治療的潛在風(fēng)險。有研究認(rèn)為靜脈注射碘造影劑后1 個月尿中的碘排泄量很低,足以允許使用RAI[11,17]。但此時雖然尿碘量很低,但不能說明甲狀腺組織(正?;蚰[瘤)的攝碘不受影響,一般至少在應(yīng)用造影劑后3 個月才可以進行RAI 治療[18]。為了減少碘造影劑檢查對后續(xù)RAI 治療的影響,核磁共振(MRI)強化(非碘造影劑)可能是更好的選擇。BRAF 或TERT 突變與DTC 死亡和復(fù)發(fā)風(fēng)險密切相關(guān),2015 版ATA 指南將BRAF 或TERT 突變與原發(fā)灶大小、腺外侵犯等細(xì)化腫瘤特征整合納入復(fù)發(fā)風(fēng)險分層,用以評估預(yù)后及決策131I 治療[11,19]。我國2014 版指南[20-21]也將BRAF 基因突變納入復(fù)發(fā)風(fēng)險分層,作為指導(dǎo)DTC131I 治療的權(quán)重因子。復(fù)發(fā)風(fēng)險分層意義是可預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)概率,并對術(shù)后是否進行放射性碘(radioiodine,RAI)治療、TSH抑制治療的程度及時間、復(fù)查的周期提供個體化指導(dǎo)。

風(fēng)險評估是一個動態(tài)的過程[11,22]。在長期隨訪期間,即使最初表現(xiàn)出高風(fēng)險的患者也可以被重新歸類為低風(fēng)險,而且這時他們的隨訪可能沒有原先計劃的那樣密集,但這些患者仍然需要終身監(jiān)測。

4 甲狀腺外科手術(shù)

新診斷的DTC 患者是否手術(shù)及手術(shù)切除范圍仍有爭議。主要包括:甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma,PTMC)手術(shù)切除范圍以及進行積極監(jiān)測時的條件選擇;低危甲狀腺癌(T1-T2 腫瘤,無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床證據(jù))是甲狀腺葉切除術(shù)還是甲狀腺全切除術(shù);預(yù)防性中央室頸淋巴結(jié)清掃的適用范圍。

4.1 甲狀腺微小乳頭狀癌的手術(shù)治療和積極監(jiān)測PTMC 的發(fā)病率在過去幾十年中大幅增加,但總體預(yù)后一般都比較好。PTMC 是進行甲狀腺葉切除術(shù)還是甲狀腺全切除術(shù),仍然有一定爭議,更多的證據(jù)建議葉切除術(shù)是合適的。HAY 等[23]研究表明甲狀腺全切除術(shù)和術(shù)后RAI 治療與降低甲狀腺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險無關(guān),它們對甲狀腺微小乳頭狀癌患者來說是不必要的。另外WANG 等[24]研究發(fā)現(xiàn)接受部分甲狀腺切除術(shù)患者5年和10年的特異性生存率分別為99.6%和99.3%,患者的總體生存率與普通人群相似。

鑒于PTMC 進展緩慢和總體預(yù)后很好的特點,有學(xué)者對其進行了積極監(jiān)測(Active surveillance)的研究。ITO 等[25]對340 例低危PTMC 患者進行了觀察研究,平均隨訪74 個月,只有31 例(9.1%)患者腫瘤增大(定義為腫瘤增大3 mm),7 例(2.1%)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在該作者隨后的另一項研究中,對1 235 例低危PTMC 患者進行了觀察,研究結(jié)果表明,較輕的年齡(<40 歲)是疾病進展的獨立預(yù)測因子,年齡較大的PTMC(≥60 歲)患者比<60 歲的患者更適合進行積極的監(jiān)測而非手術(shù)治療;所有年齡的患者都可以接受積極的監(jiān)測,并有機會進行挽救手術(shù),而不會影響患者的長期預(yù)后[26]。ODA 等[27]研究也表明,對于低危PTMC,包括那些在發(fā)現(xiàn)進展后接受挽救手術(shù)的患者在內(nèi),進行積極監(jiān)測的PTMC 患者沒有顯示出危及生命的復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,也沒有患者死于甲狀腺癌。與之相對應(yīng)的是,在接受即時手術(shù)的患者中,不良事件的發(fā)生率明顯高于那些進行積極監(jiān)視的患者,同時其整體醫(yī)療費用也明顯高于積極監(jiān)測。

2015 版ATA 指南建議[11],對于PTMC,在沒有甲狀腺外侵犯、N0(沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)、沒有對側(cè)葉轉(zhuǎn)移、沒有家族史和頸部放射治療史情況下,積極監(jiān)測是一種可行的、合理的處置策略;如果需要手術(shù)則甲狀腺葉切除術(shù)是適合的術(shù)式[11,23-24]。2016年版中國甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療專家共識對國內(nèi)PTMC 的診斷治療提供了建議[28]。專家共識推薦直徑≥5 mm 的PTMC 可行FNAB。對于低危PTMC,且患者心理壓力不大、能積極配合時,專家共識建議可以密切觀察,但共識規(guī)定腫瘤直徑≤5 mm 是低危PTMC 的必備條件。與2015版ATA 指南相比,2016 版國內(nèi)專家共識更強調(diào)對PTMC 的積極診斷和手術(shù)治療,對于PTMC 積極監(jiān)測策略則比較謹(jǐn)慎,造成這種差異的原因可能與具體的社會經(jīng)濟環(huán)境有關(guān),也可能與人口生物學(xué)特點有關(guān),這仍需要更多的設(shè)計嚴(yán)格的對照研究進行說明??紤]到手術(shù)可能帶來的經(jīng)濟和心理負(fù)擔(dān)以及術(shù)中和術(shù)后的并發(fā)癥,對于低危PTMC 在充分溝通并尊重患者意愿的情況下,應(yīng)當(dāng)采取更謹(jǐn)慎的態(tài)度,即使需要手術(shù)也應(yīng)該選擇經(jīng)驗更豐富的??漆t(yī)院或?qū)?漆t(yī)生。

PTMC 處理目前尚存在不同意見和傾向,具體手術(shù)方式的選擇以及是否選擇進行積極監(jiān)測需結(jié)合臨床分期、危險度分層、分子檢測結(jié)果以及患者的接受度綜合考慮,其中分子檢測診斷基因突變在其臨床決策中的作用可能越來越重要。對于低危甲狀腺微小癌,沒有BRAF 等基因突變,可以選擇積極監(jiān)測,若有BRAF 基因突變則應(yīng)考慮腺葉切除;如果存在侵襲性較強的基因突變,如BRAF、TERT 協(xié)同突變等,則應(yīng)考慮甲狀腺全切除術(shù)。

4.2 低危DTC 的甲狀腺切除術(shù)低危DTC 患者定義為腫瘤>1 cm 和<4 cm(最大直徑),無甲狀腺外侵犯,無臨床或影像學(xué)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的證據(jù)。先前指南主張將甲狀腺全切除術(shù)作為對幾乎所有PTC >1 cm 患者的初次手術(shù)治療,因為甲狀腺全切除術(shù)與提高生存率和降低復(fù)發(fā)率有關(guān),甲狀腺全切除術(shù)有利于術(shù)后RAI 的利用和長期隨訪。與先前的指南形成鮮明對比,目前的2015 版ATA 指南建議允許對低危PTC 進行甲狀腺葉切除術(shù)或甲狀腺全切除術(shù)[11],在接受甲狀腺葉切除術(shù)或甲狀腺全切除術(shù)的低危DTC 患者中,生存率方面沒有顯著差異[29-30],對于低風(fēng)險的PTC 患者,甲狀腺葉切除術(shù)也是一種合理的選擇。歐洲專家對于2015版ATA 指南的此點建議持反對意見,他們認(rèn)為這樣做會妨礙術(shù)后可能的RAI 治療、可能仍需要徹底的甲狀腺切除術(shù)、多數(shù)情況并不能避免術(shù)后甲狀腺素替代治療以及支持葉切除術(shù)的證據(jù)存在明顯局限性[31]。低危DTC 患者甲狀腺切除范圍的歐美學(xué)者觀點存在分歧,造成這種不一致的原因可能是考慮問題的側(cè)重點不同:ATA指南是基于目前現(xiàn)有的證據(jù)和低危DTC存在過度診斷和治療的現(xiàn)狀,從減輕整體社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)和手術(shù)可能帶來的合并癥風(fēng)險出發(fā)的;歐洲專家則從有風(fēng)險的個體角度出發(fā),強調(diào)目前現(xiàn)有證據(jù)尚不能區(qū)分出真正有風(fēng)險的患者,如果完全按照ATA 指南的建議,則可能使有風(fēng)險的患者近期或遠(yuǎn)期處于轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的風(fēng)險中,同時不能從放射性碘治療中獲益。因此,在ATA指南建議基礎(chǔ)上,這方面仍需要尋找更多長期數(shù)據(jù)支持,以及遵循在診治過程中充分考慮患者意愿情況下的個體化原則,其中分子檢測基因突變的作用可能越來越重要。對于低危DTC,若無基因突變,則考慮腺葉切除;若存在BRAF、TERT等基因突變,則考慮甲狀腺全切除術(shù)更合理。

4.3 預(yù)防性中央室頸淋巴結(jié)清掃術(shù)大約50%的PTC 患者報告有區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)率增加和長期生存率降低有關(guān),尤其是在較年輕的患者(<55 歲)。目前一致的意見是,當(dāng)有臨床或影像學(xué)證據(jù)顯示淋巴結(jié)累及時[11],應(yīng)在中央和(或)側(cè)室進行治療性頸淋巴結(jié)清掃。在無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床證據(jù)時不建議進行預(yù)防性側(cè)室頸淋巴結(jié)清掃,而此時是否進行預(yù)防性中央室頸淋巴結(jié)清掃(prophylactic central compartment neck dissection,pCCND)仍然存在爭議[32]。

根據(jù)目前現(xiàn)有數(shù)據(jù),pCCND 適應(yīng)癥的建議已經(jīng)更新。2015年ATA 指南指出這些患者中應(yīng)該進行pCCND 的治療:晚期原發(fā)腫瘤患者,側(cè)室頸淋巴結(jié)受累的患者,或pCCND 對患者后續(xù)進一步的治療計劃有幫助時。原發(fā)腫瘤比較?。═1 或T2)、無周圍侵犯、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTC 患者,可以僅甲狀腺切除而不用進行pCCND[11]。總之,有選擇的進行pCCND 的方法是更恰當(dāng)?shù)?,這些數(shù)據(jù)可用于風(fēng)險分層和指導(dǎo)后續(xù)治療。是否進行pCCND,應(yīng)該在充分采取患者的意愿和選擇情況下,由包括內(nèi)分泌專家在內(nèi)的多學(xué)科的團隊來決定。

5 放射性碘(radioiodine,RAI)治療

按照治療目的不同RAI 治療可分為三類:清除正常甲狀腺殘留組織治療(清甲)、清除可疑的或不確定的癌灶的治療(輔助治療)和清除已知甲狀腺癌灶治療(清灶)。

5.1 RAI 清除甲狀腺殘留組織治療(radioiodine remnant ablation,RRA)RAI 能消除殘留的正常甲狀腺組織,使血清甲狀腺球蛋白(thyroglobulin,Tg)達(dá)到檢測不到的水平,這有助于甲狀腺癌殘存或復(fù)發(fā)的監(jiān)測。RRA 后還能進行131I 全身掃描,發(fā)現(xiàn)并有可能摧毀任何隱匿的腫瘤細(xì)胞巢,從而改善長期結(jié)果。但2015 版ATA 指南建議應(yīng)根據(jù)患者個人風(fēng)險選擇性使用RRA[11]。該指南認(rèn)為,RAI 在沒有轉(zhuǎn)移的PTMC 患者的治療中沒有作用,決定使用RRA 的依據(jù)是患者個人預(yù)后因素和術(shù)后6 周測定的血清Tg 水平。當(dāng)血清Tg 水平無法檢測到或非常低時,可以避免使用RRA 治療[11,20-21]。但是該指南證據(jù)中存在不確定性和模棱兩可之處,這樣做會使一些有風(fēng)險的DTC 患者可能無法從RRA 中獲益[18,31]。因此,目前仍需要更多前瞻性的、設(shè)計嚴(yán)格和長期隨訪的研究數(shù)據(jù),以便比較準(zhǔn)確的識別那些低風(fēng)險的DTC 患者。

5.2 RAI 清除可疑的或不確定的癌灶的治療—輔助治療(radioiodine adjuvant treatment)RAI 輔助性治療定義為:在所有已知的原發(fā)腫瘤組織和轉(zhuǎn)移灶經(jīng)手術(shù)切除后,用RAI 破壞可能出現(xiàn)或可能不出現(xiàn)的亞臨床腫瘤。輔助治療的目的是提高疾病特異性存活率,降低復(fù)發(fā)率。RAI 輔助性治療是為了一種風(fēng)險,而不是針對已知的疾病[33]。因此,選擇輔助治療之前要對DTC 患者復(fù)發(fā)風(fēng)險和死亡風(fēng)險進行評估,也要對RAI 治療可能對患者的病程產(chǎn)生有意義影響進行預(yù)測。其他是否選擇RAI 輔助性治療的重要因素包括:患者意愿、超聲檢查的可用性和質(zhì)量、甲狀腺球蛋白檢測、經(jīng)驗豐富的甲狀腺外科醫(yī)生和當(dāng)?shù)丶膊」芾硇〗M的偏好等。RAI 輔助治療的有益效果最容易在中-高?;颊咧械玫阶C實。在低風(fēng)險患者中,并沒有顯示輔助治療對疾病相關(guān)病死率的顯著影響。

5.3 RAI 清除甲狀腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)病灶(清灶)的治療RAI 仍然是具有攝碘能力的DTC 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的一線治療手段。通常,準(zhǔn)備進行治療之前患者應(yīng)停用甲狀腺素,這樣能使體內(nèi)促甲狀腺素(TSH)水平升高,TSH 使轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞的攝碘能力增加。雖然有數(shù)據(jù)表明,給患者注射人工重組TSH(rhTSH)也同樣能達(dá)到這種效果[34],但目前支持這一結(jié)論的證據(jù)仍然不足,2015 版ATA 指南尚不建議在轉(zhuǎn)移性DTC 患者中使用rhTSH[11,35]。與此相反,歐洲專家更多的支持rhTSH 的應(yīng)用,理由是避免甲狀腺功能低下和生活質(zhì)量下降,而不明顯犧牲治療結(jié)果[18]。RAI 治療遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的活度可以用個體化劑量法計算,也可以用固定的經(jīng)驗性劑量[36]。我國和歐洲的指南建議結(jié)合患者個體化病情確定RAI 劑量或基于病灶吸收劑量計算法確定劑量[18,21,35],這樣做能夠使患者獲得最大的效價比和最小損害。

5.4 RAI 難治性DTC(radioiodine-refractory DTC)與分子靶向治療RAI 難治性DTC 定義為:腫瘤組織完全不攝取RAI;腫瘤組織混合型RAI 攝??;腫瘤組織退化性攝取RAI(在沒有穩(wěn)定性碘干擾的情況下,以前攝取RAI 的腫瘤組織失去攝取RAI 的能力);或腫瘤組織攝取RAI,但RAI 治療后病情仍然惡化[11]。DTC 具有RAI 難治性的特征是對患者進行危險度分層的重要條件,但并不一定作為是否推薦RAI 治療的標(biāo)準(zhǔn)[18,33]。有些情況下具有RAI 難治性表現(xiàn)的患者是能夠通過RAI 獲益的,需要仔細(xì)分析可能導(dǎo)致RAI 難治性DTC 表現(xiàn)的各種因素,盡量發(fā)揮RAI 對具有難治性特征患者的有益之處。

在排除了各種干擾因素所致的RAI 難治性DTC 表現(xiàn)的情況下,當(dāng)患者在多個部位發(fā)生疾病惡化時,應(yīng)考慮使用酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)治療。美國FDA 已批準(zhǔn)兩種多靶點TKIs 已被批準(zhǔn)用于治療難治性DTC:索拉非尼和樂伐替尼(sorafenib and lenvatinib)[37-38]。2017年3月,中國國家食品藥品監(jiān)督管理局(China Food and Drug Administration,CFDA)也批準(zhǔn)了索拉非尼這一適應(yīng)證。樂伐替尼在中國的Ⅲ期臨床研究正在開展中[39]。然而,多靶點TKI 也有明顯副作用,在使用這些藥物方面要更好地了解這些不利影響的危險因素。對于BRAF 基因突變型腫瘤,可以使用特定的抑制劑,達(dá)到腫瘤細(xì)胞能夠恢復(fù)RAI 攝取。司美替尼(selumetinib,選擇性分裂原活化抑制劑)和達(dá)拉非尼(dabrafenib,選擇性BRAF 突變腫瘤抑制劑)已被證明能增加難治性腫瘤組織對RAI 的攝取,這些令人鼓舞的藥物目前正在研究中。阿帕替尼是中國自主研制的一種新型小分子TKI[40],初步結(jié)果證實了其治療難治性甲狀腺癌的短期、快速的療效。目前,國內(nèi)已開展阿帕替尼的Ⅲ期臨床研究。納米粒子應(yīng)用于腫瘤的診斷和治療受到越來越多的重視[41],納米醫(yī)學(xué)在RAI 難治性甲狀腺癌的成像以及治療領(lǐng)域有著巨大的潛能,為靶向治療、診療一體化提供了現(xiàn)實基礎(chǔ)。隨著分子靶向治療技術(shù)的不斷發(fā)展,RAI 難治性甲狀腺癌的個體化、綜合化治療使得患者的生存率和生存質(zhì)量有了顯著提高。

6 結(jié)論

DTC 的手術(shù)適應(yīng)癥、切除范圍、術(shù)后RAI 的使用和隨訪等問題,需要根據(jù)分子檢測證據(jù)、患者危險度分層、外科醫(yī)生的經(jīng)驗水平以及患者的接受認(rèn)可程度選擇更加個性化的策略。處于低風(fēng)險患者處理趨向保守:手術(shù)范圍縮?。ㄉ踔敛蛔鍪中g(shù))、RAI 的使用減少以及隨訪強度降低。另一方面,對于高風(fēng)險分層和RAI 難治性DTC 患者現(xiàn)在有了更廣泛的治療方案,包括更積極的手術(shù)治療、更積極合理的RAI 治療、多靶點TKI 治療、選擇性BRAF 抑制劑、聯(lián)合治療等。

猜你喜歡
難治性甲狀腺癌指南
如何治療難治性哮喘(上)
如何治療難治性哮喘(下)
如何應(yīng)對難治性高血壓?
分化型甲狀腺癌切除術(shù)后多發(fā)骨轉(zhuǎn)移一例
分化型甲狀腺癌肺轉(zhuǎn)移的研究進展
阿立哌唑與利培酮在難治性精神分裂癥治療中的應(yīng)用
指南數(shù)讀
全甲狀腺切除術(shù)治療甲狀腺癌適應(yīng)證選擇及并發(fā)癥防治
論碰撞的混搭指南
精細(xì)解剖保護甲狀旁腺技術(shù)在甲狀腺癌Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)中的應(yīng)用