宋丹利，蔡宏斌，朱燕萍，邵康梅，葛朝明

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院，蘭州 730000)

阿爾茨海默病(AD)是一種神經(jīng)退行性疾病，以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙為特征。在AD的發(fā)病過程中，炎癥機(jī)制有很重要的作用，甚至神經(jīng)炎癥的出現(xiàn)早于AD典型的神經(jīng)病理學(xué)改變。某些微生物可能會(huì)通過各種途徑進(jìn)入AD患者的大腦內(nèi)并引起神經(jīng)炎癥，這些入侵者可激活膠質(zhì)細(xì)胞并產(chǎn)生多種炎性因子，刺激機(jī)體產(chǎn)生淀粉樣蛋白，以抵御微生物的侵襲，保護(hù)大腦免受感染。但隨著感染被頻繁的重新激活，Aβ的生成逐漸增多，其抗菌作用可能會(huì)因Aβ聚集形成斑塊而減弱，同時(shí)由于神經(jīng)炎癥從急性轉(zhuǎn)變?yōu)槁匝装Y狀態(tài)，不斷擾亂大腦穩(wěn)態(tài)，可能會(huì)促進(jìn)AD的發(fā)生。研究[1]證實(shí)，Aβ有抗細(xì)菌和抗真菌的作用，抗菌作用甚至比LL-37更為顯著，Aβ是抗菌肽的事實(shí)間接證明微生物感染與AD的發(fā)生有關(guān)。流行病學(xué)顯示，多種病原體與AD的發(fā)生有關(guān)。文獻(xiàn)[2]報(bào)道，AD與單純皰疹病毒1型(HSV-1)感染有關(guān)，而攜帶載脂蛋白E4(ApoE-4)等位基因可增強(qiáng)這一關(guān)聯(lián)。除此之外，腸道菌群可通過微生物—腸—腦軸影響宿主的大腦功能，菌群紊亂引起的“腸漏”和繼發(fā)性血腦屏障通透性增加會(huì)促進(jìn)神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生，例如AD。螺旋體感染[3]以及牙周炎[4]也與AD相關(guān)，且重度牙周炎與AD的關(guān)聯(lián)更明顯。研究[5]證實(shí)，幽門螺桿菌感染與癡呆的發(fā)生顯著相關(guān)。研究者在AD患者血液和腦脊液中發(fā)現(xiàn)了真菌DNA、蛋白質(zhì)和多糖，并在大腦不同部位直接檢測(cè)到真菌細(xì)胞?，F(xiàn)就單純皰疹病毒1型、腸道菌群、牙齦卟啉單胞菌、幽門螺桿菌、螺旋體、真菌感染與AD發(fā)病關(guān)系的研究進(jìn)展情況綜述如下。

1 HSV-1感染與AD發(fā)病的關(guān)系

HSV-1是一種嗜神經(jīng)病毒，估計(jì)有80%的人感染HSV-1，原發(fā)感染后病毒潛伏于三叉神經(jīng)節(jié)。關(guān)于AD的發(fā)生有一種假說，即APOE-4攜帶者體內(nèi)潛伏的HSV-1可被免疫抑制、外周感染等事件間歇性地激活，病毒可趁機(jī)進(jìn)入大腦，隨著病毒侵襲和炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的損害不斷累積，最終發(fā)展為AD。Wozniak等[6]不但發(fā)現(xiàn)HSV-1 DNA存在于AD患者和正常老年人的大腦中，還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)驚人的共定位，即在AD患者的大腦中，90%的斑塊含有HSV-1 DNA，72%的HSV-1 DNA與斑塊相關(guān)，而在正常老年人的大腦中，只有24%的HSV-1 DNA與斑塊相關(guān)，表明HSV-1與Aβ和斑塊的形成有關(guān)。

Piacentini等[7]用HSV-1感染小鼠皮質(zhì)神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)感染引起GSK-3的激活和Aβ的細(xì)胞內(nèi)積累，這可能與小鼠神經(jīng)元的突觸傳遞被抑制有關(guān)。Civitelli等[8]用HSV-1感染小鼠皮質(zhì)神經(jīng)元和SH-SY5Y神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)HSV-1感染引起幾種淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)片段的產(chǎn)生及其在宿主細(xì)胞核的內(nèi)定位。這些片段能夠結(jié)合NEP基因和GSK-3β基因的啟動(dòng)子區(qū)域，已知這些基因在淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)反應(yīng)中有關(guān)鍵作用，這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明HSV-1感染可刺激神經(jīng)元的產(chǎn)生APP，促進(jìn)淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)反應(yīng)，類似于AD患者大腦中的病理改變。Eimer等[9]發(fā)現(xiàn)HSV-1和HHV6可以在24～48 h內(nèi)誘導(dǎo)感染小鼠產(chǎn)生淀粉樣斑塊，而且Aβ可能通過病毒包膜糖蛋白的肝素結(jié)構(gòu)域誘捕病毒，保護(hù)大腦免受感染。上述研究揭示了HSV-1在AD發(fā)病中的可能機(jī)制，證實(shí)Aβ沉積是大腦對(duì)HSV-1感染的先天性免疫應(yīng)答。Tzeng等[10]調(diào)查了8 362例于2000年新診斷的HSV感染者和25 086例隨機(jī)選擇的無HSV感染者，在2001年～2010年的10年間，HSV感染組發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)照組的2.56倍，發(fā)生癡呆者主要為HSV-1而非HSV-2感染者；一組HSV感染者接受了抗皰疹藥物治療，其后期癡呆的發(fā)病率顯著降低近10倍。這些數(shù)據(jù)，強(qiáng)烈支持HSV-1在AD發(fā)病中的因果作用，并表明抗病毒治療與癡呆風(fēng)險(xiǎn)的降低有關(guān)。

2 腸道菌群感染與AD發(fā)病的關(guān)系

人類微生物組的共生微生物大約有95%位于腸道內(nèi)，腸道菌群大約編碼4 000 000個(gè)基因，因此腸道菌群對(duì)宿主健康有不可忽視的作用。腸道菌群可能通過微生物—腦—腸軸影響神經(jīng)元的功能，菌群的組成和功能變化也會(huì)影響宿主的行為。腸道菌群和大腦穩(wěn)態(tài)之間的關(guān)系非常密切，微生物群的變化可能會(huì)間接影響神經(jīng)疾病的發(fā)生，有證據(jù)表明腸道菌群異常與AD、孤獨(dú)癥譜系障礙、抑郁癥和帕金森等疾病有關(guān)。Gareau等[11]將無特定病原體小鼠、無菌小鼠與野生型小鼠進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)前兩者存在多種認(rèn)知缺陷；與模擬感染組相比，在感染檸檬酸桿菌的小鼠中未觀察到異常行為和認(rèn)知改變，但當(dāng)小鼠暴露于急性應(yīng)激時(shí)，則出現(xiàn)應(yīng)激誘導(dǎo)的記憶障礙，若在感染前1周和實(shí)驗(yàn)期間施用益生菌可預(yù)防應(yīng)激性記憶缺陷，改善血清皮質(zhì)酮水平。Tillisch等[12]使健康女性連續(xù)4周食用含益生菌的發(fā)酵乳制品，功能性磁共振成像顯示攝入益生菌4周后改變了靜息期大腦的內(nèi)在活動(dòng)，并影響控制情緒和感覺處理的大腦區(qū)域的活動(dòng)，表明腸道菌群可直接影響大腦活動(dòng)。

腸道菌群可以釋放大量的淀粉樣蛋白、脂多糖等微生物副產(chǎn)物，菌群失調(diào)導(dǎo)致的腸漏使血腦屏障通透性增加，導(dǎo)致各種細(xì)菌產(chǎn)物侵入大腦，之后可通過激活小膠質(zhì)細(xì)胞引起神經(jīng)炎癥，促進(jìn)Aβ在腦內(nèi)的蓄積。腸道菌群還通過其代謝產(chǎn)物間接與神經(jīng)元交流，影響宿主的認(rèn)知功能。N-甲基-D-天冬氨酸谷氨酸(NMDA)受體是谷氨酸受體的一個(gè)亞型，與學(xué)習(xí)、記憶密切相關(guān)。Neufeld等[13]發(fā)現(xiàn)在無菌小鼠中，由于過度的谷氨酸能活性，海馬中NMDA受體的mRNA表達(dá)下調(diào)，表明腸道菌群的代謝活性與谷氨酸能神經(jīng)傳遞之間的關(guān)系也很密切。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)在認(rèn)知過程的突觸重構(gòu)中有很關(guān)鍵的作用，其可用性也受腸道菌群的影響。研究發(fā)現(xiàn)，BDNF在無菌小鼠的海馬區(qū)表達(dá)下降，導(dǎo)致小鼠認(rèn)知受損。腸道菌群的重要性引起了神經(jīng)化學(xué)、神經(jīng)精神病學(xué)領(lǐng)域的研究人員的關(guān)注，越來越多的研究涉及腸道菌群對(duì)大腦功能、認(rèn)知和行為的影響，這是神經(jīng)科學(xué)中的一個(gè)新興領(lǐng)域，未來需要研究確定微生物群修飾對(duì)認(rèn)知障礙和神經(jīng)退行性疾病的治療潛力。

3 牙齦卟啉單胞菌感染與AD發(fā)病的關(guān)系

牙周炎是一種慢性多微生物感染，美國(guó)一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)47.2%的30歲及以上的成年人患有牙周炎，由牙周致病菌介導(dǎo)的反復(fù)短暫性菌血癥引起的全身慢性炎癥，可能使大腦暴露于與AD發(fā)病機(jī)制有關(guān)的免疫原性毒力因子和炎癥介質(zhì)中。研究表明，牙周病原體及牙周疾病與AD之間存在風(fēng)險(xiǎn)因素關(guān)系。Kamer等[14]發(fā)現(xiàn)老年人海馬中較高的Aβ負(fù)荷與輕度牙周炎有關(guān)，認(rèn)知功能下降的速度與牙周疾病進(jìn)展的快慢有顯著的相關(guān)性。牙齦卟啉單胞菌(Pg)是一種重要的牙周致病菌，Pg及其產(chǎn)物存在于AD患者的大腦中，與AD的發(fā)生關(guān)系密切。Dominy等[15]發(fā)現(xiàn)，AD患者的大腦及腦脊液中存在Pg，牙齦蛋白酶也在AD患者的大腦中被鑒定出。他們還證實(shí)，牙齦蛋白酶抑制劑能顯著降低小鼠大腦中的Pg負(fù)荷，阻斷Aβ1-42的產(chǎn)生，挽救海馬中的神經(jīng)元。

Ilievski等[16]發(fā)現(xiàn)，慢性牙周病原體感染可引起與AD一致的神經(jīng)病理學(xué)的發(fā)展，并從基因角度揭示Pg引起這些病理改變的機(jī)制。研究者給C57BL/6小鼠口服Pg 22周誘導(dǎo)慢性牙周炎，后在實(shí)驗(yàn)組小鼠的海馬中檢測(cè)到Pg/牙齦蛋白酶，Pg在實(shí)驗(yàn)組小鼠的膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元的核內(nèi)及核外均有表達(dá)，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組的APP基因和BACE1基因表達(dá)增加，ADAM10基因表達(dá)明顯下降，且在感染小鼠的腦組織中檢測(cè)到細(xì)胞外Aβ42、磷酸化tau蛋白及明顯的神經(jīng)元纖維纏結(jié)，而在對(duì)照組中則沒有檢測(cè)到。Zhang等[17]認(rèn)為，牙齦卟啉單胞菌的脂多糖(LPS)可通過炎癥機(jī)制引起小鼠認(rèn)知障礙，也間接驗(yàn)證了Toll樣受體(TLR-4)在AD發(fā)病中的重要作用。研究者對(duì)8周大的C57BL/6小鼠腹腔注射Pg-LPS，同時(shí)施用或不施用TLR-4抑制劑(TAK-242)，對(duì)照組給予等量的鹽水。與對(duì)照組比較，單獨(dú)施予Pg-LPS的小鼠出現(xiàn)空間學(xué)習(xí)和記憶障礙，免疫組化顯示Pg-LPS激活小鼠皮質(zhì)和海馬中的膠質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞因子的表達(dá)，Pg-LPS還激活了TLR4/NF-κB信號(hào)通路。而同時(shí)施以Pg-LPS和TAK-242的實(shí)驗(yàn)小鼠沒有出現(xiàn)認(rèn)知下降，因?yàn)門AK-242顯著阻止Pg-LPS誘導(dǎo)的病理變化。牙周致病菌介導(dǎo)的慢性炎性會(huì)影響血腦屏障的毛細(xì)血管壁，可能阻止Aβ從中樞神經(jīng)系統(tǒng)流出進(jìn)入血液循環(huán)，Aβ反而沉積在顱內(nèi)血管周圍。除此之外，牙齦假單胞菌感染可改變小膠質(zhì)細(xì)胞的光/暗分子鐘活性，導(dǎo)致其吞噬功能缺陷及宿主睡眠模式紊亂，加劇AD的發(fā)生發(fā)展。

4 幽門螺桿菌感染與AD發(fā)病的關(guān)系

幽門螺桿菌(Hp)不僅與胃潰瘍和胃癌有關(guān)，也與消化外疾病相關(guān)，如動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、心腦血管疾病等，這些都是AD的危險(xiǎn)因素，可導(dǎo)致血腦屏障受損并促使AD不斷惡化。Hp可通過口腔—鼻腔—嗅覺通路進(jìn)入大腦或通過循環(huán)中的單核細(xì)胞(由于自噬缺陷感染Hp)經(jīng)由破壞的血腦屏障進(jìn)入大腦，細(xì)菌也可能經(jīng)過從胃腸道到大腦的快速逆行神經(jīng)通路進(jìn)入大腦，導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變。一些臨床研究證實(shí)Hp與癡呆的發(fā)生有關(guān)。Kountouras等[18]發(fā)現(xiàn)，AD患者的腦脊液和血清中的抗Hp IgG抗體水平顯著高于年齡匹配的認(rèn)知正常對(duì)照組，AD的嚴(yán)重程度與患者腦脊液中的抗Hp IgG抗體的水平相關(guān)。Kountouras等[19]對(duì)Hp陽(yáng)性的AD患者進(jìn)行HP根除治療，所有患者隨訪2年，84.8%的患者Hp根除成功，與根除治療失敗組相比，根除成功亞組的患者在認(rèn)知和功能狀態(tài)方面均得到改善。

相關(guān)研究從基因和分子水平探究Hp引起認(rèn)知障礙的機(jī)制，為Hp參與AD的發(fā)病提供了理論依據(jù)。Wang等[20]發(fā)現(xiàn)，對(duì)大鼠腹腔注射Hp濾液可誘導(dǎo)大鼠空間學(xué)習(xí)和記憶障礙。因?yàn)樽⑸銱p濾液后可增加大鼠海馬和皮層中的Aβ和早老素-2(PSEN-2)水平，抑制海馬樹突棘的成熟并降低突觸蛋白的表達(dá)。眾所周知，PSEN-2是γ-分泌酶的關(guān)鍵蛋白成員。上述研究表明，Hp可通過增強(qiáng)γ-分泌酶的活性直接促進(jìn)Aβ的產(chǎn)生和釋放，并通過中斷突觸功能誘導(dǎo)認(rèn)知障礙。Felice等[21]將人胃細(xì)胞MNK-28與Hp(2-20)肽一起孵育，之后通過全局基因表達(dá)監(jiān)測(cè)激活的基因。結(jié)果提示Hp(2-20)肽調(diào)節(jié)了77個(gè)基因，其中65個(gè)列在AlzBase數(shù)據(jù)庫(kù)中，包括已知的AD致病基因APP、APOE、PSEN1、PSEN2，大部分調(diào)節(jié)基因(77個(gè)中的30個(gè))屬于炎癥途徑。來自臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)令人鼓舞，因?yàn)檫@些數(shù)據(jù)為Hp感染和AD之間的關(guān)聯(lián)提供了生物學(xué)上的合理性。當(dāng)前研究者對(duì)Hp感染的致病機(jī)制提出了一些假設(shè)，包括分子模擬機(jī)制和低度炎癥狀態(tài)的誘導(dǎo)，這些假設(shè)仍需要我們?nèi)ヲ?yàn)證、補(bǔ)充。

5 螺旋體感染與AD發(fā)病的關(guān)系

螺旋體是嗜神經(jīng)病原體，可侵入大腦并產(chǎn)生持續(xù)性感染。感染螺旋體后會(huì)引起嚴(yán)重的大腦功能紊亂，比如腦低灌注、腦血管病變及毛細(xì)血管網(wǎng)紊亂。螺旋體已被發(fā)現(xiàn)與AD有關(guān)，作為導(dǎo)致癡呆的病原體而備受關(guān)注。伯氏疏螺旋體是萊姆病的病原體，在疾病晚期可引起與皮質(zhì)萎縮和小膠質(zhì)細(xì)胞增生相關(guān)的癡呆。蒼白密螺旋體感染是麻痹性癡呆的病因，可引起慢性進(jìn)行性癡呆、皮質(zhì)萎縮和局部淀粉樣變性，過去注意到該病的臨床癥狀和病理標(biāo)志與AD相似。Miklossy等[22]從3個(gè)AD患者的死后大腦中成功培養(yǎng)出伯氏疏螺旋體，并證實(shí)伯氏疏螺旋體的抗原及DNA與AD腦中的老年斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)共定位。Miklossy等[23]用螺旋體感染原代細(xì)胞和腦器官型聚集體，4周后在所有的細(xì)胞和器官型聚集體中均觀察到Aβ沉積，還在其中發(fā)現(xiàn)了Aβ42和外表面蛋白A(OspA)陽(yáng)性的纏結(jié)樣形成物及類似于AD神經(jīng)元中的顆粒空泡變性，且磷酸化tau蛋白的含量也增加，未被感染的對(duì)照培養(yǎng)物中未發(fā)現(xiàn)有上述改變。

Riviere等[24]分析來自34例受試者的額葉皮質(zhì)切片，在5例AD患者(共16例)和1例對(duì)照者(共18例)中檢測(cè)到伯氏疏螺旋體DNA，在這6例受試者中，伯氏疏螺旋體與口腔螺旋體共感染；他們還在14例(共16例)AD患者和4例(共18例)對(duì)照者的腦組織中檢測(cè)到至少一種口腔螺旋體，甚至在一例AD患者的大腦中檢測(cè)出6種不同的螺旋體，與對(duì)照組相比，單個(gè)AD患者腦中螺旋體的種類明顯更多，表明AD患者的大腦內(nèi)存在多個(gè)螺旋體的共同感染。Miklossy等[25]對(duì)143例AD患者和71例對(duì)照的大腦中所有類型的螺旋體進(jìn)行分析，AD患者中有102例存在螺旋體，對(duì)照中僅6例陽(yáng)性。他們對(duì)AD患者大腦中關(guān)于螺旋體的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并根據(jù)Koch和Hill的標(biāo)準(zhǔn)分析螺旋體與AD之間的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示兩者之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因果關(guān)系。慢性螺旋體感染可能促進(jìn)顱內(nèi)炎癥反應(yīng)及對(duì)AD 的易感性，不僅可導(dǎo)致癡呆，還能在患者大腦內(nèi)重現(xiàn)AD的典型病理學(xué)特征。年齡是AD的一個(gè)危險(xiǎn)因素和驅(qū)動(dòng)因子，隨著螺旋體感染的時(shí)間延長(zhǎng)，致病因子不斷積累，而由衰老引起的機(jī)體防御功能卻不斷下降，使患者腦內(nèi)螺旋體的數(shù)量不斷增加，癡呆及腦萎縮的程度也逐漸加劇。

6 真菌感染與AD發(fā)病的關(guān)系

播散性真菌病被認(rèn)為是AD的致病因子或危險(xiǎn)因素。大量證據(jù)表明，真菌成分可以在AD患者的死后腦組織中找到，而在對(duì)照組中卻未發(fā)現(xiàn)。Alonso等[26]從AD患者的大腦中鑒定出的真菌包括鏈格孢屬、葡萄孢屬、假絲酵母屬、枝孢霉屬和馬拉色菌屬。Pisa等[27]給裸鼠靜脈注射光滑假絲酵母菌，感染3個(gè)月后從小鼠不同的器官獲取組織切片，免疫組化顯示了脾臟、肝臟和大腦樣本中的真菌細(xì)胞定位，通過共聚焦顯微鏡檢查提示這些真菌定位在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，而未感染小鼠的免疫組織染色為陰性。真菌感染可以通過產(chǎn)生IL-1、IL-6和IL-12來誘導(dǎo)Th1通路，從而產(chǎn)生保護(hù)性免疫，也可以通過產(chǎn)生IL-4和IL-10來誘導(dǎo)Th2反應(yīng)，Th2反應(yīng)與疾病惡化相關(guān)。但哪一種被誘導(dǎo)取決于各種情況，例如患者的免疫狀態(tài)、真菌種類和感染途徑等。Th1和Th2細(xì)胞因子之間的平衡可能對(duì)機(jī)體的抗真菌機(jī)制很重要。如果這種平衡持續(xù)偏向Th2反應(yīng)，真菌的生長(zhǎng)會(huì)被激發(fā)，從而導(dǎo)致AD的發(fā)展。

淀粉樣小體是直徑為10～50 μm的圓形體，在AD患者的大腦中含量豐富。Diana等[28]在AD患者的淀粉樣小體中檢測(cè)到一些特定的真菌蛋白，如真菌烯醇酶、β-微管蛋白，但未檢測(cè)到幾丁質(zhì)。Pisa等[29]在一位AD患者的內(nèi)嗅皮質(zhì)、海馬等腦區(qū)均檢測(cè)到真菌細(xì)胞，對(duì)另外10例AD患者的大腦切片進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)所有患者都感染了真菌，其血管中也存在真菌結(jié)構(gòu)。由于真菌感染可引起血管病變，這可能解釋AD患者中常出現(xiàn)的腦血管疾病，如腦淀粉樣血管病、微梗死、出血等。由于在單個(gè)AD患者大腦中可檢測(cè)到幾種真菌，所以AD患者腦內(nèi)存在混合真菌感染，這可解釋不同AD患者的病情演變和嚴(yán)重程度的差異。此外，真菌在感染過程中于細(xì)胞表面表達(dá)淀粉樣沉積物，這些物質(zhì)導(dǎo)致了含有葡聚糖和其他多糖的原纖維的發(fā)展，這些原纖維與人血清淀粉樣蛋白P相互作用，覆蓋真菌細(xì)胞和菌絲以逃避宿主免疫系統(tǒng)。

綜上所述，AD患者的大腦中存在多種感染性病原體，從病毒到細(xì)菌再到真菌，并發(fā)現(xiàn)其與AD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。AD的“微生物感染假說”從另一個(gè)方面揭示AD可能的發(fā)病機(jī)制，為AD發(fā)病機(jī)制的探索提供了新的思路，深入了解這些復(fù)雜的機(jī)制肯定有助于全球醫(yī)學(xué)界確定新的治療靶標(biāo)。“微生物感染假說”也為臨床上應(yīng)用抗生素、抗真菌及抗病毒藥物預(yù)防和治療AD提供了新的證據(jù)。有些研究者認(rèn)為，老年斑是一種生物膜，可使病原體長(zhǎng)期生存并保存它們的毒力，甚至其中的微生物可以通過群體感應(yīng)進(jìn)行交流?；谒麄兊募僭O(shè)，我們可以進(jìn)一步深入研究，嘗試開發(fā)小分子、疫苗等治療手段，以針對(duì)生物膜或產(chǎn)生生物膜的微生物，這也將會(huì)是我們未來努力的方向。