屈征，王瑞，石秋艷，高敬華，孫原，楊斌，王翠蘭

(1華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院，河北唐山 063000；2唐山市第五人民醫(yī)院)

急性缺血性腦卒中具有高致殘率、高致死率的特點(diǎn)，目前已成為危害我國(guó)居民健康的首位原因[1]。進(jìn)展性腦卒中(PIS)作為缺血性腦卒中的一個(gè)亞型，發(fā)病率占整個(gè)缺血性腦卒中的13.3%～36.8%[2,3]，由于發(fā)病后早期神經(jīng)功能缺損癥狀呈階梯狀加重，給患者生活造成沉重負(fù)擔(dān)。早期靜脈溶栓是治療PIS的有效方法，但由于存在時(shí)間窗等因素的限制，使得能夠接受靜脈溶栓的患者不足5%[4,5]。因此，對(duì)于PIS患者目前仍然是常規(guī)抗血小板、降至穩(wěn)定斑塊等治療[6]。盡管抗凝治療能夠改善缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能缺損癥狀，但由于急性期抗凝后出血并發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較高，因此對(duì)于患者早期抗凝治療一直存在爭(zhēng)議，但上述結(jié)論僅建立在傳統(tǒng)抗凝藥物如華法林、肝素等治療的基礎(chǔ)上[7,8]。阿加曲班為一種新型抗凝劑，其作用機(jī)制為直接凝血酶抑制劑，具有起效快、半衰期短、安全性高等優(yōu)點(diǎn)[9]。2017年12月～2019年1月，我們采用阿加曲班注射液靜滴治療PIS患者32例，取得良好療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院收治的早期PIS患者68例，男44例，女24例；年齡40～79歲。診斷標(biāo)準(zhǔn)：按照2004年歐洲進(jìn)展性腦卒中研究組所制訂的以斯堪的那維亞(SSS) 評(píng)分為標(biāo)準(zhǔn)，在發(fā)病最初48 h內(nèi)任意2次評(píng)估，SSS評(píng)分中的意識(shí)水平、上肢、下肢或眼球運(yùn)動(dòng)評(píng)分降低≥2分，和(或)語(yǔ)言功能評(píng)分降低≥3分定義為早期PIS。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡在18～80歲；②符合早期PIS定義；③顱腦CT排除顱內(nèi)出血；④入院時(shí)NHISS評(píng)分<18分；⑤患者或患者家屬簽署阿加曲班治療同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①6 h內(nèi)接受過(guò)靜脈溶栓治療；②48 h內(nèi)應(yīng)用過(guò)低分子肝素、華法林、利伐沙班等抗凝藥物；③各種實(shí)驗(yàn)室檢查異常，指標(biāo)異常(如APTT，INR，血小板計(jì)數(shù))；④近期(3個(gè)月)存在活動(dòng)性內(nèi)臟出血、主動(dòng)脈弓夾層等；⑤合并嚴(yán)重肝腎功能不全、血液系統(tǒng)疾病；⑥患者或患者家屬拒絕簽署治療同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施，且在應(yīng)用藥物治療前與患者及其患者家屬詳細(xì)溝通，充分告知治療方案的可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)、獲益以及不良反應(yīng)，并簽署知情同意書。所有患者隨機(jī)分為觀察組(32例)和對(duì)照組(36例)。

1.2 阿加曲班注射液靜滴方法 依據(jù)2014年中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南，兩組患者均給予常規(guī)降至固斑、活血化瘀、脫水降顱壓等治療。住院過(guò)程中，按照專業(yè)臨床神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)，根據(jù)每位患者的具體情況，選用適當(dāng)?shù)乃幬锟刂苹颊哐獕?、血糖等，兩組患者治療周期均為14 d。①觀察組治療方案：接受治療的前2天內(nèi)每天給予阿加曲班注射液60 mg，加用生理鹽水500 mL稀釋，持續(xù)24 h靜脈泵入。后3～7天每天20 mg，其中每12 h 1次，每次10 mg，加用100 mL生理鹽水稀釋，持續(xù)靜滴3 h，同時(shí)給予阿司匹林腸溶片100 mg抗血小板聚集以及降脂穩(wěn)定斑塊、建立側(cè)枝循環(huán)、清除自由基、營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞等常規(guī)治療。②對(duì)照組治療方案：口服阿司匹林腸溶片100 mg抗血小板聚集，以及降脂穩(wěn)定斑塊、建立側(cè)枝循環(huán)、清除自由基、營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞等常規(guī)治療。

1.3 觀察方法 依據(jù)1995年中華神經(jīng)科學(xué)會(huì)制訂的《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行神經(jīng)功能缺損程度(NHISS評(píng)分)評(píng)價(jià)，評(píng)估兩組治療前及治療第14天神經(jīng)功能；根據(jù)NHISS評(píng)分計(jì)算總有效率，總有效率=基本痊愈+顯著改善+改善/總例數(shù)。Barthel指數(shù)(BI)評(píng)定患者治療前及治療第14天生活活動(dòng)能力。按照《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)》分別計(jì)算患者前、后循環(huán)治療有效率，以治療后NISS評(píng)分較入院時(shí)減少30%以上定義為治療有效。治療后第7天復(fù)查顱腦CT、肝腎功能及凝血指標(biāo)，記錄PLT、AST、ALT、BUN、CR、PT、APTT、INR、FIB。觀察住院用藥期間有無(wú)皮疹、咳血、黑便、血尿、淺表皮膚出血點(diǎn)、內(nèi)臟出血、癥狀性顱腦出血等不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前及治療第14天 NHISS評(píng)分、BI指數(shù)比較 治療前及治療第14天NHISS評(píng)分、BI指數(shù)比較見表1。

表1 兩組治療前及治療第14天NHISS評(píng)分、BI指數(shù)比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05。

2.2 兩組治療第14天總有效率比較 觀察組基本痊愈3例，顯著改善8例，改善15例，無(wú)變化5例，惡化1例，死亡0例，總有效率為81.3%；對(duì)照組基本痊愈1例，顯著改善10例，改善9例，無(wú)變化12例，惡化4例，死亡0例，總有效率為55.6%；兩組總有效率比較，P<0.05。

2.3 兩組患者前、后循環(huán)梗死治療有效率比較 觀察組前循環(huán)梗死患者11例，經(jīng)治療后神經(jīng)功能改善6例，治療有效率為54.5%；對(duì)照組前循環(huán)梗死者12例，經(jīng)治療后神經(jīng)功能改善5例，治療有效率為41.7%，兩組前循環(huán)治療有效率比較，P>0.05。觀察組后循環(huán)梗死患者9例，經(jīng)治療后神經(jīng)功能改善7例，治療有效率為77.8%；對(duì)照組后循環(huán)梗死患者13例，經(jīng)治療后神經(jīng)功能改善3例，治療有效率為22.2%，兩組后循環(huán)治療有效率比較，P<0.05。

2.4 兩組治療前及治療第7天實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 治療前及治療第7天實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較見表2，由表2可知，兩組治療前及治療第7天實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)組內(nèi)及組間比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)。

表2 治療前及治療7 d實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較(分，

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組血尿(鏡下)2例，黑便3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為15.7%；對(duì)照組血尿(鏡下)1例，黑便2例，咳血1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.2%；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，P>0.05。

3 討論

急性缺血性腦卒中是指由各種腦血管病變所導(dǎo)致的腦部血液供應(yīng)障礙，進(jìn)而出現(xiàn)言語(yǔ)不清、肢體無(wú)力等神經(jīng)功能缺損癥狀的一類臨床綜合征。PIS是指缺血性腦卒中在發(fā)病后的一段時(shí)間內(nèi)經(jīng)過(guò)醫(yī)療手段治療后病情仍呈現(xiàn)階梯式進(jìn)展的臨床過(guò)程[10]，目前尚無(wú)統(tǒng)一定義，國(guó)際上通常以2004年歐洲進(jìn)展性腦卒中研究組所制訂的以斯堪的那維亞(SSS)評(píng)分為評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[11]。PIS具有發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、危險(xiǎn)因素多、神經(jīng)功能缺損癥狀重、致死率高、預(yù)后差等特點(diǎn)，臨床上仍以傳統(tǒng)抗血小板聚集、他汀藥物降脂、清除自由基以及營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞等常規(guī)腦血病治療，其神經(jīng)功能缺損癥狀往往得不到理想的效果。

阿加曲班為一種新型抗凝藥物，主要成分為合成的左旋精氨酸的哌啶羧酸衍生物，是一種選擇性的直接凝血酶抑制劑，可逆性地與凝血酶活性位點(diǎn)結(jié)合，化學(xué)名稱(2R,4R)-4-甲基-1[N-[(3-甲基-1,2,3,4-四氫-8-喹啉基)磺酸]-L-精氨酸]-2-哌啶甲酸，分子式為C23H36N6O5S，分子量為208.63 400，不依賴抗凝血酶Ⅲ，可深入血栓內(nèi)部，有效抑制與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶[12]。阿加曲班其分子量?jī)H為527 D，可穿過(guò)纖維蛋白柵欄進(jìn)入血栓內(nèi)部，滅活血栓內(nèi)部與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶針對(duì)局部血栓起到抗凝、間接溶栓的作用，減少腦動(dòng)脈血栓二次形成，促發(fā)血管再通。在肝臟中經(jīng)P450系統(tǒng)中的CYP3A4/5羥化作用代謝，半衰期一般在39～51 min。藥物監(jiān)測(cè)指標(biāo)為APTT，控制在原水平的1.5～3倍，停藥后可迅速恢復(fù)至正常值，且阿加曲班不會(huì)誘導(dǎo)自身抗體的生成，也不會(huì)與肝素誘導(dǎo)的抗體發(fā)生相互作用[13]。既往研究[14]顯示，PIS患者發(fā)病24 h內(nèi)即有凝血酶和D-二聚體顯著升高。另一項(xiàng)研究顯示，在缺血性腦卒中的早期，凝血酶能夠損害神經(jīng)元，因此阿加曲班可通過(guò)抑制凝血酶而達(dá)到保護(hù)神經(jīng)元的目的，也被成為一種神經(jīng)保護(hù)劑[15]。對(duì)于急性缺血性腦卒中患者早期使用阿加曲班治療的僅有3項(xiàng)小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，1例來(lái)自北美，2例來(lái)自日本[16～18]，這些研究表明阿加曲班早期抗凝治療對(duì)于急性缺血性腦卒中患者是有效和安全的。近期研究[19]經(jīng)篩選后對(duì)來(lái)自日本4 578例缺血性腦卒中患者進(jìn)行了回顧性分析，其中觀察組與對(duì)照組各2 289例，治療后發(fā)現(xiàn)兩組患者改良mRS評(píng)分、顱內(nèi)癥狀出血均無(wú)顯著差異。此外，阿加曲班目前已廣泛應(yīng)用于肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥、動(dòng)脈閉塞以及血液凈化中的抗凝等治療，取得了很好的抗凝效果。本研究顯示，與治療前比較，兩組治療后NHISS評(píng)分減少、BI指數(shù)增加，說(shuō)明兩組治療方案均有效；觀察組治療后總有效率高于對(duì)照組，尤其對(duì)于后循環(huán)梗死患者臨床療效顯著，這與既往報(bào)道結(jié)果一致。在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，兩組患者治療1周后復(fù)查顱腦CT均未見出血，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)較治療前比較無(wú)顯著差異且均在正常范圍內(nèi)；同時(shí)我們記錄了出血相關(guān)并發(fā)癥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)差異，這說(shuō)明阿加曲班可能是安全的。

總之，阿加曲班注射液靜滴治療早期PIS效果較好，且不良反應(yīng)發(fā)生率低。