郭繼堯 鄒文斌 李兆申

胰腺是一個(gè)位于腹膜后的隱匿器官，具有內(nèi)、外分泌功能，因此能夠參與食物消化和血糖調(diào)節(jié)過程。胰腺疾病主要包括：急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)、慢性胰腺炎(chronic pancreatitis, CP)和胰腺癌，這三大疾病的發(fā)病率均呈逐年增高趨勢。AP是常見的消化系統(tǒng)疾病，新近報(bào)道每年10萬人口中新發(fā)34例，發(fā)生重癥化后病死率明顯上升；CP雖然發(fā)病率不高(9.6/10萬)，但缺乏有效治療藥物，患者需要終身治療，生存質(zhì)量差。胰腺癌俗稱“癌中之王”，其病死率高(7/10萬)，生存期短，五年生存率不到10%[1]。中國學(xué)者對胰腺疾病的認(rèn)識和研究起步較晚，通過近20年的努力，建立了MDT胰腺病研究平臺，使研究能力和臨床診治水平均得到顯著提高。

1 AP

AP是內(nèi)科常見急癥，分為輕癥AP(MAP)和重癥AP(SAP)。MAP是一種自限性疾病，僅需對癥支持治療；SAP常合并多臟器功能衰竭，可發(fā)生危及生命的并發(fā)癥，病情多變，救治極難，病死率高達(dá)15%～20%。我國SAP可能存在多種病因，且存在地區(qū)差異，患者病死率高。目前尚缺乏統(tǒng)一的SAP救治體系，傳統(tǒng)治療多以外科手術(shù)為主，創(chuàng)傷極大。

1.1 SAP病因和發(fā)病機(jī)制 流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國的SAP三大病因依次為膽系疾病(58.3%)、高脂血癥(13.6%)和飲酒(7.1%)[2]。上海長海醫(yī)院黃浩杰等[3]在國際上首次發(fā)現(xiàn)NF-κB通路激活是SAP重要發(fā)病機(jī)制，Gastroenterology雜志主編將該發(fā)現(xiàn)評價(jià)為“最重要的發(fā)病機(jī)制和治療新靶點(diǎn)”。NF-κB在胰腺炎早期階段被激活，其活化水平與AP的嚴(yán)重程度相關(guān)，長期(>3個(gè)月)激活將導(dǎo)致AP轉(zhuǎn)為慢性。陽離子胰蛋白酶原(PRSS1)是胰腺炎的致病基因，本團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)將人PRSS1R122H轉(zhuǎn)基因至小鼠，可促進(jìn)胰腺炎的發(fā)生和加重[4]。此外，發(fā)現(xiàn)微RNA(microRNA，miRNA)中miRNA-216a為AP重癥化早期識別的分子標(biāo)志物；髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1(triggering receptor expressed on myeloid cells-1，TREM-1)與SAP合并感染相關(guān)，可作為其早期預(yù)警因子；小腸卡哈爾間質(zhì)細(xì)胞(interstitial cells of Cajal，ICC)中3型酪氨酸激酶受體c-Kit蛋白異常表達(dá)和一氧化氮合酶陽性神經(jīng)元均參與SAP腸功能障礙發(fā)生，奧曲肽能夠通過保護(hù)ICC改善腸道功能。

1.2 SAP救治關(guān)鍵技術(shù) 經(jīng)過長期的基礎(chǔ)和臨床研究，上海長海醫(yī)院在國內(nèi)率先提出和創(chuàng)建“內(nèi)科為主(Medicine-based)+多學(xué)科協(xié)作(Multidisciplinary team)+多器官保護(hù)(Multi-organ protection)+微創(chuàng)治療(Minimally invasive therapy)”的SAP“4M”救治體系，形成了“早期干預(yù)、全程維護(hù)、后期微創(chuàng)”的救治流程。在國際上首次明確了預(yù)防性使用抗生素并不能降低SAP的感染率和病死率，解決了長期以來圍繞SAP爭論的焦點(diǎn)問題[5]。針對AP并發(fā)癥，中國學(xué)者陸續(xù)開展了微創(chuàng)治療新技術(shù)，如胰腺膿腫經(jīng)皮內(nèi)鏡壞死組織清除術(shù)(PEN)、經(jīng)皮胃鏡清除術(shù)、經(jīng)皮鼻胃鏡清除術(shù)，以及胰腺假性囊腫雙蘑菇頭金屬支架(lumen apposing metal stent，LAMS)引流。近年來，上海長海醫(yī)院累計(jì)救治AP患者2 000余例，救治成功率由80.0%提高至94.3%，外科手術(shù)率僅為5.8%，病死率由20.0%降至5.7%，平均治療費(fèi)用由15萬元降至5萬元。2015年，中國醫(yī)師協(xié)會胰腺病學(xué)專業(yè)委員會組織制定了《中國急性胰腺炎多學(xué)科(MDT)診治共識意見(草案)》[6]。

1.3 內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)術(shù)后胰腺炎相關(guān)研究 ERCP是膽胰疾病常用的診治技術(shù)，最常見的并發(fā)癥為術(shù)后胰腺炎，國外報(bào)道術(shù)后胰腺炎的發(fā)生率為5%～10%，病死率為0.1%。上海長海醫(yī)院聯(lián)合全國多家醫(yī)院開展多中心研究，首次報(bào)道我國ERCP術(shù)后胰腺炎發(fā)生率為4.3%，并明確我國ERCP術(shù)后胰腺炎五大高危因素為女性患者、年齡<60歲、插管時(shí)間長、反復(fù)插管和行針狀刀乳頭預(yù)切開[7]，同時(shí)通過多中心研究明確奧曲肽可預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎的發(fā)生。由西京醫(yī)院牽頭的國內(nèi)多中心研究[8]發(fā)現(xiàn)，所有無抗炎藥禁忌且存在術(shù)后胰腺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的患者，都應(yīng)在術(shù)前預(yù)防性給予吲哚美辛納肛。

2 CP

CP是一種不可逆的慢性炎性反應(yīng)疾病，其病理特征為胰腺腺泡萎縮、破壞和間質(zhì)纖維化[9]，主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的上腹部疼痛和胰腺內(nèi)、外分泌功能不全，可伴有胰管結(jié)石、胰管狹窄、胰管不規(guī)則擴(kuò)張、胰腺假性囊腫等，屬于胰腺癌前病變。CP的傳統(tǒng)治療為終生藥物維持，療效差，費(fèi)用高；外科手術(shù)創(chuàng)傷大，并發(fā)癥多，因此需要建立有效的微創(chuàng)治療技術(shù)。

2.1 CP流行病學(xué)、病因?qū)W和發(fā)病機(jī)制 大規(guī)模的CP臨床流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國CP患病率為13.5/10萬，現(xiàn)已明確我國CP的主要病因類型為特發(fā)性(占65%)和酗酒(占30%)。特發(fā)性CP與遺傳因素密切相關(guān)，本研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)絲氨酸蛋白酶抑制因子Kazal 1型(serine protease inhibitor Kazal type 1，SPINK1)基因中c.194+2T>C突變是中國CP主要致病突變基因(40%)，攜帶致病突變基因的患者起病更早和病程更長[10]。此外，研究證實(shí)第1個(gè)脂肪酶基因羧基酯脂肪酶雜合等位基因(carboxyl ester lipasehybrid allele，CEL-HYB)變異可能是CP的種族特異性風(fēng)險(xiǎn)因素，其增加了歐洲人群對CP的易感性，但并未在亞洲人群中檢測到[11]。

2.2 CP微創(chuàng)治療 上海長海醫(yī)院在國內(nèi)率先開展內(nèi)鏡下胰管取石術(shù)、胰管擴(kuò)張和引流術(shù)、塑料和金屬支架植入術(shù)、假性囊腫經(jīng)胃壁和十二指腸乳頭引流術(shù)等，累計(jì)治療3 000余例次，成功率>90%，并發(fā)癥發(fā)生率<5%，為國內(nèi)外報(bào)道臨床治療例數(shù)最多的單位，療效與國際報(bào)道相仿。

在我國，超過70%的CP患者存在胰管結(jié)石，對于部分體積巨大且無法由內(nèi)鏡取出的結(jié)石，本研究團(tuán)隊(duì)在國內(nèi)率先開展胰管結(jié)石體外震波碎石術(shù)(ESWL)，碎石成功率達(dá)100%，平均碎石次數(shù)僅2.5次，并發(fā)癥發(fā)生率僅2%，成功突破國際禁忌，完成對結(jié)石嵌頓、合并囊腫等疑難病例的治療[12]，并且節(jié)約了醫(yī)療資源(平均費(fèi)用僅為1 200元)。研究證實(shí)，ESWL對兒童和老年CP患者均安全有效，不影響兒童患者的生長和發(fā)育。Li等[13]率先提出CP患者ESWL治療并發(fā)癥分類分級標(biāo)準(zhǔn)。2018年，胰腺結(jié)石診療輔助決策系統(tǒng)建立，通過人工智能輔助臨床醫(yī)師制定治療方案，為胰腺結(jié)石精準(zhǔn)碎石治療奠定基礎(chǔ)。

經(jīng)過長期研究，最終形成了“藥物(Medicine)→ESWL→內(nèi)鏡(Endoscopy)→手術(shù)(Surgery)”的CP“MEES”治療新體系。上海長海醫(yī)院累計(jì)治療CP 12 000余例次(為全球最多)，總有效率>95%，并發(fā)癥發(fā)生率<5%，手術(shù)率降至5%。2017年，本研究團(tuán)隊(duì)主編了國內(nèi)首部相關(guān)專著：《慢性胰腺炎：基礎(chǔ)與臨床》及其英文版ChronicPancreatitis：fromBasicResearchtoClinicalTreatment(Springer)。2018年，由中國醫(yī)師協(xié)會胰腺病專業(yè)委員會慢性胰腺炎專委會[9]組織牽頭，在廣州召開會議更新了我國慢性胰腺炎診治指南和胰腺外分泌功能不全診治規(guī)范。

3 胰腺癌

近年來胰腺癌發(fā)病率逐年升高，據(jù)上海市疾病預(yù)防控制中心統(tǒng)計(jì)，2006年達(dá)12.17/10萬。據(jù)估計(jì)，到2030年，胰腺癌或?qū)⒊蔀樗袗盒阅[瘤中的第2位致死原因。近90%的胰腺癌確診時(shí)已為中晚期，生存期不足6個(gè)月。胰腺癌如能早期診斷，并及時(shí)手術(shù)，可顯著改善預(yù)后。胰腺影像學(xué)檢查費(fèi)用高，導(dǎo)致臨床上長期缺乏胰腺癌早期篩查的標(biāo)志物和方法。

3.1 胰腺癌早期診斷新方法 本研究團(tuán)隊(duì)在國內(nèi)率先建立鼠類肉瘤病毒癌基因(kirsten rat sarcoma viral oncogene，K-ras)的基因突變定量檢測新方法，提高外周血K-ras基因突變檢出水平，可有效彌補(bǔ)糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)對早期胰腺癌診斷能力的不足。將該技術(shù)聯(lián)合胰腺細(xì)針穿刺物細(xì)胞學(xué)檢測，可使胰腺癌診斷陽性率由61%提高到89%[14]。共篩選出7種可用于胰腺癌診斷的血清miRNA分子，其中首次報(bào)道與血清miRNA-16和miRNA-196a聯(lián)合檢測可提高CA19-9對早期胰腺癌的診斷敏感度。超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺術(shù)(endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration，EUS-FNA)診斷早期胰腺癌的準(zhǔn)確率達(dá)95.6%，高于超聲、CT、MRI檢查，且EUS-FNA安全性高，并發(fā)癥發(fā)生率<1%[15]。使用EUS彈性成像技術(shù)，將胰腺癌診斷敏感度和特異度分別提高到97.9%和94.3%。2013年，本研究團(tuán)隊(duì)主編了國內(nèi)首部相關(guān)專著：《胰腺微創(chuàng)病理組織學(xué)與細(xì)胞學(xué)診斷技術(shù)》。

3.2 胰腺癌外科術(shù)式改良 因胰腺為腹膜后器官，胰腺癌易侵犯周圍血管，術(shù)中無法完整切除淋巴結(jié)，胰腺癌手術(shù)切除率僅為70%，胰瘺等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)5%～10%。上海長海醫(yī)院金鋼教授團(tuán)隊(duì)，率先改良3種胰腺癌外科術(shù)式，改進(jìn)傳統(tǒng)胰十二指腸切除手術(shù)的技術(shù)路線，完善血管切除和重建技術(shù)，實(shí)施區(qū)域淋巴結(jié)廓清術(shù)，將胰腺癌手術(shù)切除率由75.3%提高至82.5%，胰瘺發(fā)生率和手術(shù)死亡率僅為7.5%及1.5%，1年生存率達(dá)60%。

3.3 中晚期胰腺癌內(nèi)鏡介入治療新技術(shù) Jin等[16]采用超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下胰腺癌放射性粒子種植術(shù)，對患者進(jìn)行持續(xù)低劑量內(nèi)照射，可將胰腺癌患者的中位生存期延至9個(gè)月，總體有效率達(dá)到59.1%，降低術(shù)后疼痛評分，有效提高了患者的生存質(zhì)量，無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。Liu等[17]成功研制了可承載放射性碘粒子的塑料引流支架，具有引流和局部放射治療的雙重療效，屬國際上首次報(bào)道。使用該支架臨床治療47例Ⅳ期膽胰惡性腫瘤患者，將平均中位生存期延長至14個(gè)月，最長超過48個(gè)月。放射性碘粒子對神經(jīng)節(jié)細(xì)胞具有殺傷和誘導(dǎo)凋亡的作用，Wang等[18]采用超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下腹腔神經(jīng)節(jié)放射性碘粒子植入術(shù)治療120例胰腺癌疼痛患者，術(shù)后疼痛評分和嗎啡使用量均降至術(shù)前70%，并可維持5個(gè)月以上，且無并發(fā)癥發(fā)生。上海長海醫(yī)院胰腺外科利用3種新技術(shù)累計(jì)治療500余例中晚期胰腺癌患者，1年生存率由15%提高至27%，顯著提高患者的生存質(zhì)量。

4 胰腺疾病平臺建設(shè)

1980年，中華醫(yī)學(xué)會成立消化病分會并召開了一次小型全國胰腺疾病學(xué)術(shù)會議。2003年，中華醫(yī)學(xué)會消化病分會胰腺病學(xué)組在上海主辦了全國胰腺疾病學(xué)術(shù)大會。為進(jìn)一步搭建全國胰腺疾病多學(xué)科診療和科研平臺。2014年，中國醫(yī)師協(xié)會胰腺病學(xué)專業(yè)委員會成立，是全國唯一的胰腺疾病二級學(xué)術(shù)團(tuán)體，先后設(shè)立胰腺病學(xué)專業(yè)委員會的青年委員會和急性胰腺炎、胰腺癌、慢性胰腺炎、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤4個(gè)學(xué)組。針對胰腺癌等重大胰腺疾病的診治進(jìn)行廣泛研究，有力促進(jìn)了我國胰腺疾病診治的規(guī)范化并與國際接軌。至今已召開4次中國醫(yī)師協(xié)會胰腺病學(xué)專業(yè)委員會學(xué)術(shù)年會，成為胰腺病領(lǐng)域的全國盛會。2017年，中國醫(yī)師協(xié)會胰腺病專業(yè)委員會慢性胰腺炎學(xué)組成立，上海長海醫(yī)院廖專教授當(dāng)選首任學(xué)組組長，通過整合各學(xué)科優(yōu)勢醫(yī)療資源，建立長海胰腺疾病多學(xué)科團(tuán)隊(duì)，聚焦CP基礎(chǔ)研究和診療模式探索，逐漸形成了極具特色的CP治療“長海模式”。

此外，《中華胰腺病雜志》創(chuàng)刊于2001年，是由中華醫(yī)學(xué)會主辦的我國目前唯一的胰腺病學(xué)學(xué)術(shù)期刊，對于推動(dòng)有關(guān)科研和臨床實(shí)踐發(fā)揮了導(dǎo)向性作用，提高了我國胰腺疾病診斷與治療水平。2015年，上海長海醫(yī)院消化科獲批成立上海市胰腺疾病研究所，開展胰腺疾病基礎(chǔ)與臨床轉(zhuǎn)化研究。2017年，國家民政部門正式批準(zhǔn)國家胰腺病診療技術(shù)創(chuàng)新聯(lián)盟，國內(nèi)47家“產(chǎn)-學(xué)-研-醫(yī)-用-管-政”單位加盟，提升了我國胰腺病臨床轉(zhuǎn)化和技術(shù)研發(fā)的核心競爭力。

通過全國胰腺研究同行的共同努力，取得了一些成績，但是胰腺疾病目前仍然是世界性的診治難題，還有很多問題尚待研究明確。例如，如何進(jìn)一步有效提高SAP的救治成功率；能否根治CP；如何提高胰腺癌早期診斷率。希望在未來十年，中國學(xué)者能夠沉住氣，完成高水平的基礎(chǔ)與臨床研究，在部分學(xué)術(shù)領(lǐng)域的成果能夠引領(lǐng)世界，獨(dú)樹一幟。