林 堃 杜奕奇 朱春平 李兆申

胃癌是全球第三大癌癥相關(guān)死因[1]，已成為一種全球性的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。全世界每年新增胃癌病例近100萬(wàn)例，其中約75%的患者最終因此死亡[2]。中國(guó)、日本和韓國(guó)是胃癌高發(fā)的三大東亞國(guó)家，至2012年，患者病例數(shù)已接近全球胃癌總病例數(shù)的一半[3]。胃癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素較多，而東亞國(guó)家除遺傳因素外，較高的幽門螺桿菌(Helicobacterpylori,H.pylori)感染率，很可能也是胃癌高發(fā)的重要原因之一[4]。

根除H.pylori治療已經(jīng)被證實(shí)可顯著降低胃癌發(fā)病率和病死率[5-6]。日本和韓國(guó)胃癌患病率居世界前列，胃癌病死率卻較低。日本和韓國(guó)推行的國(guó)家胃癌防控策略，以及日本推行的國(guó)家H.pylori根除計(jì)劃，很可能是其胃癌病死率降低的重要原因[7]。

從20世紀(jì)90年代至今，我國(guó)早期胃癌的檢出率不斷提高，也曾在胃癌高發(fā)區(qū)域進(jìn)行了大規(guī)模H.pylori根除治療的探索，但成效與日本和韓國(guó)相比仍有明顯差距[8]。因此，借鑒亞洲周邊國(guó)家的胃癌防控策略，將有助于改善中國(guó)胃癌防控這一重大公共衛(wèi)生問(wèn)題?，F(xiàn)將針對(duì)H.pylori篩查和根除策略和日、韓兩國(guó)的相關(guān)防控政策進(jìn)行系統(tǒng)綜述，以期為今后中國(guó)制定胃癌防控策略提供借鑒。

1 H.pylori篩查

國(guó)家和地區(qū)政府組織的胃癌防控策略主要包括兩個(gè)層面：①二級(jí)預(yù)防，在高危人群中進(jìn)行胃癌篩查(如內(nèi)鏡和上消化道造影檢查)；②一級(jí)預(yù)防，在一般人群中降低高危因素的發(fā)生率(如H.pylori根除治療)[9]。

1983年，研究者首次發(fā)現(xiàn)H.pylori是慢性胃炎、慢性胃潰瘍和胃癌的主要危險(xiǎn)因素[10]。1994年WHO將其定為Ⅰ類致癌原[11]。進(jìn)一步的研究證實(shí)，H.pylori感染患者接受根除治療后可顯著降低胃癌發(fā)病率[5]。2012年以來(lái)國(guó)內(nèi)外發(fā)布了多個(gè)重要相關(guān)共識(shí)，從《H.pylori胃炎京都全球共識(shí)》(簡(jiǎn)稱京都共識(shí))、《多倫多成人H.pylori感染治療共識(shí)》和《H.pylori感染處理的Maastricht-Ⅴ共識(shí)》，到國(guó)內(nèi)的《第四次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》和《第五次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》，均建議對(duì)高危人群進(jìn)行H.pylori篩查，而京都共識(shí)更建議全民篩查。自此，醫(yī)學(xué)界對(duì)H.pylori“檢測(cè)即治療”策略達(dá)成共識(shí)。

大量研究論證了針對(duì)高危人群篩查和治療H.pylori感染在預(yù)防胃癌方面具有成本效果。日本、新加坡、中國(guó)和中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)都曾針對(duì)H.pylori根除治療開展成本效果分析。H.pylori根除可延長(zhǎng)篩查人群的預(yù)期壽命，且早期根除治療可以避免H.pylori感染人群發(fā)生胃癌所帶來(lái)的高額治療費(fèi)用[12]。研究[12]顯示，采用血清H.pylori抗體測(cè)定或核素標(biāo)記尿素呼氣試驗(yàn)進(jìn)行篩查，并對(duì)陽(yáng)性患者進(jìn)行根除治療的增量成本效果比遠(yuǎn)低于該國(guó)當(dāng)年的3倍人均GDP。大規(guī)模H.pylori根除治療的臨床療效或成本效果如何，取決于H.pylori感染的流行程度、對(duì)抗生素耐藥性，以及治療成本等。因此，目前在胃癌高發(fā)國(guó)家，相對(duì)于其他風(fēng)險(xiǎn)因素而言，H.pylori感染是一個(gè)有效的可控因素，有望成為這些國(guó)家胃癌預(yù)防的最佳選擇。

2 日韓胃癌防控政策及其效果

2.1 日本胃癌防控策略 二戰(zhàn)后日本胃癌發(fā)病率迅速上升，促使胃癌篩查成為日本國(guó)家癌癥篩查項(xiàng)目的一部分[13]。日本國(guó)立癌癥中心(National Cancer Center，NCC)主導(dǎo)了篩查指南的制定，并通過(guò)與國(guó)家委員會(huì)的長(zhǎng)期合作指導(dǎo)國(guó)家胃癌防控政策。早期篩查策略是通過(guò)使用上消化道造影技術(shù)，對(duì)≥40歲人群進(jìn)行篩查，篩查間隔時(shí)間為1年。2015年日本將胃癌篩查起始年齡從40歲改為50歲，且將內(nèi)鏡篩查間隔時(shí)間擴(kuò)大到2～3年[14]。過(guò)去40年日本胃癌死亡人數(shù)一直維持在每年約50 000例[15]，日本每年用于治療胃癌的費(fèi)用約30億美元[16]。除了現(xiàn)有的早期胃癌篩查，日本政府需要一級(jí)預(yù)防措施減少胃癌發(fā)病人數(shù)。日本超過(guò)95%的胃癌與H.pylori感染相關(guān)，因此降低H.pylori感染率是日本胃癌一級(jí)預(yù)防的主要措施。2000年，日本國(guó)家醫(yī)保開始支持對(duì)消化性潰瘍患者進(jìn)行H.pylori根除治療。2009年日本H.pylori感染管理指南推薦所有H.pylori感染患者接受根除治療[17]，2013年內(nèi)鏡診斷的H.pylori陽(yáng)性慢性胃炎患者的H.pylori根除治療被納入國(guó)家醫(yī)保目錄[18]。

由于H.pylori感染絕大部分在兒童期獲得[5]，因此青少年是日本H.pylori篩查關(guān)注的重點(diǎn)人群。青少年接受根除治療的胃癌預(yù)防效果接近100%，并能預(yù)防H.pylori相關(guān)疾病，例如胃潰瘍、功能性消化不良、胃息肉等[18]。

為了得到醫(yī)保付費(fèi)的H.pylori根除治療，有胃部癥狀的患者必須先接受內(nèi)鏡檢查以確診H.pylori相關(guān)慢性胃炎，因此這一政策可以增加內(nèi)鏡檢出的胃癌人數(shù)。此外，考慮到無(wú)胃黏膜萎縮和H.pylori陰性的患者無(wú)需接受內(nèi)鏡檢查，因此該政策還可以降低慢性胃炎患者的內(nèi)鏡檢查費(fèi)用。日本國(guó)家醫(yī)保的支付規(guī)定將H.pylori篩查和根除治療的一級(jí)預(yù)防與胃鏡篩查的二級(jí)預(yù)防有機(jī)結(jié)合，形成了日本近年來(lái)完整的胃癌防控路徑。

自2000年日本醫(yī)保支持消化性潰瘍患者的H.pylori根除治療以來(lái)，接受根除治療人數(shù)明顯增多，H.pylori感染率快速下降。2010年，日本消化性潰瘍發(fā)病率驚人地下降了60%，潰瘍治療費(fèi)用下降47%[19]。H.pylori根除治療能阻斷消化性潰瘍、胃息肉和胃癌進(jìn)展，節(jié)省的醫(yī)療費(fèi)用超過(guò)醫(yī)保支付的消化性潰瘍患者H.pylori根除治療費(fèi)用[18]。2013年，日本國(guó)家醫(yī)保開始覆蓋內(nèi)鏡診斷陽(yáng)性的慢性胃炎患者的H.pylori根除，治療人數(shù)大幅上升[15]。2013年日本H.pylori感染率為22%，如果醫(yī)保政策不變，到2050年感染率可能降至5%[20]。如能保持該趨勢(shì)，日本有望達(dá)到消除H.pylori感染的目標(biāo)。從胃癌死亡的人數(shù)來(lái)看，與40年來(lái)維持在每年約50 000例相比[21]，自2013年起該數(shù)字逐年下降，2016年胃癌死亡人數(shù)下降到45 509例，與2013年相比，降幅達(dá)9.2%[15]。如果日本H.pylori根除政策效果延續(xù)下去，預(yù)計(jì)到2020年，能將胃癌死亡人數(shù)從2016年的45 509例降低至30 000例[6]。

綜上所述，日本國(guó)家醫(yī)保對(duì)內(nèi)鏡診斷的H.pylori陽(yáng)性慢性胃炎患者根除治療的覆蓋，不僅大大降低了慢性胃炎的發(fā)病率，節(jié)約了相關(guān)治療費(fèi)用，還促進(jìn)了消化道內(nèi)鏡篩查，使胃癌死亡人數(shù)迅速減少。從長(zhǎng)期來(lái)看，H.pylori感染率和慢性胃炎發(fā)病率的下降將進(jìn)一步降低胃癌發(fā)病率，節(jié)約胃癌篩查和治療的費(fèi)用。

2.2 韓國(guó)胃癌防控策略 為了降低胃癌病死率，1999年韓國(guó)開始實(shí)施國(guó)家癌癥篩查項(xiàng)目(National Cancer Screening Program，NCSP)。而韓國(guó)目前尚未實(shí)施大規(guī)模H.pylori篩查和根除治療，可能與H.pylori抗生素耐藥有關(guān)。韓國(guó)的醫(yī)保唯一許可的根除治療方案為三聯(lián)方案(PPI、阿莫西林、克拉霉素)。由于韓國(guó)克拉霉素耐藥率高，三聯(lián)方案療效不佳[22]。進(jìn)行中的大型臨床試驗(yàn)HELPER[23]改用了鉍劑四聯(lián)方案，可明顯提高韓國(guó)H.pylori根除治療的成功率，從而增加H.pylori根除治療作為胃癌一級(jí)預(yù)防措施的可行性。

3 中國(guó)胃癌預(yù)防和篩查現(xiàn)狀

我國(guó)的胃癌防控政策屬于整體癌癥防控的一部分。2004年衛(wèi)生部發(fā)布的《中國(guó)癌癥預(yù)防與控制規(guī)劃綱要(2004—2010)》確定胃癌為我國(guó)癌癥防治重點(diǎn)之一。國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)、發(fā)展和改革委員會(huì)等16個(gè)部門聯(lián)合印發(fā)的《中國(guó)癌癥防治三年行動(dòng)計(jì)劃(2015—2017年)》指出胃癌仍是中國(guó)癌癥早診早治的重點(diǎn)之一。在長(zhǎng)期發(fā)展規(guī)劃的政策方面，2017年國(guó)務(wù)院辦公廳發(fā)布的《中國(guó)防治慢性病中長(zhǎng)期規(guī)劃(2017—2025年)》明確提出：到2020年將總體癌癥5年生存率提高5%，高發(fā)地區(qū)重點(diǎn)癌種早期診斷率達(dá)55%。在政府支持下，中國(guó)多個(gè)胃癌高發(fā)的市縣地區(qū)作為試點(diǎn)，對(duì)H.pylori根除治療進(jìn)行了探索[24-25]，這些區(qū)域性研究結(jié)果和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究表明，在中國(guó)胃癌高發(fā)區(qū)人群中開展H.pylori治療可以降低病死率或改善患者預(yù)后，且具有顯著成本效果[26]。但從目前流行病學(xué)數(shù)據(jù)分析來(lái)看，中國(guó)胃癌病死率并無(wú)明顯下降趨勢(shì)[27]，因此胃癌的防控工作仍需大力加強(qiáng)。

4 日韓政策對(duì)中國(guó)的啟示

中國(guó)、日本和韓國(guó)，具有相似致病誘因，如飲食、環(huán)境和H.pylori感染率高等。日本和韓國(guó)近年來(lái)由于推行國(guó)家醫(yī)保支持的胃癌篩查政策，已經(jīng)證實(shí)胃癌病死率得到了一定的控制，使患者明顯獲益。日本在將醫(yī)保覆蓋范圍擴(kuò)大到內(nèi)鏡診斷H.pylori陽(yáng)性慢性胃炎患者的根除治療以后，胃癌死亡人數(shù)出現(xiàn)了逐年下降的趨勢(shì)，并期望通過(guò)胃癌篩查的二級(jí)預(yù)防措施與H.pylori根除的一級(jí)預(yù)防措施相結(jié)合的政策，在未來(lái)的幾十年中進(jìn)一步大幅度降低胃癌發(fā)病率和病死率。

日本和韓國(guó)對(duì)H.pylori根除治療的不同支持力度與兩國(guó)根除治療效果密切相關(guān)。醫(yī)保覆蓋H.pylori根除治療是日本H.pylori根除治療成功率較高的前提。在日本，醫(yī)保政策支持的H.pylori根除方案包括一線和二線治療方案[28]。2001年數(shù)據(jù)顯示一線治療(PPI+克拉霉素+阿莫西林)方案根除率為80%～90%[29]。當(dāng)一線治療由于患者耐藥原因失敗時(shí)，使用含甲硝唑的二線治療根除率也可以達(dá)到90%以上。而韓國(guó)H.pylori根除治療成功率較低，可能與一線治療方案的耐藥率高有關(guān)，使H.pylori根除治療難以在全國(guó)范圍推廣。我國(guó)目前推薦的根除方案為含鉍劑四聯(lián)10～14 d方案，但由于中國(guó)幅員遼闊，人口眾多，也同樣面對(duì)藥物可及性、治療費(fèi)用和抗生素耐藥等問(wèn)題，增加了大范圍開展H.pylori根除治療的難度。國(guó)內(nèi)也有專家探索雙聯(lián)高倍劑量方案在中國(guó)人群中根除H.pylori的安全性和有效性[30]。因此，H.pylori根除治療的實(shí)施細(xì)節(jié)，包括如何規(guī)范治療方案、提高患者依從性等需要進(jìn)一步優(yōu)化。

近年來(lái)中國(guó)在早期胃癌診斷和治療方面已經(jīng)做了大量工作，相關(guān)政策也大力支持消化道癌“早診早治”工作，因此診斷率和治療效果都有了顯著提高。但與日本和韓國(guó)的胃癌防控結(jié)果相比，仍有明顯差距。中國(guó)與日本、韓國(guó)，在胃癌診治上，走著相似卻又不盡相同的道路，而日本和韓國(guó)的防控政策經(jīng)驗(yàn)可以給我們很好的啟示與思考：中國(guó)胃癌防控實(shí)施策略上，基于充分評(píng)估H.pylori根除的效果，可考慮一級(jí)預(yù)防與二級(jí)預(yù)防相結(jié)合的模式。在財(cái)政支持方面，國(guó)家醫(yī)保和地方醫(yī)保有力結(jié)合，將可為系統(tǒng)和廣泛地實(shí)施全國(guó)胃癌篩查和H.pylori根除策略提供保障。而在大規(guī)模胃癌篩查推廣過(guò)程中，如發(fā)揮多方社會(huì)力量，通過(guò)與各界合作的機(jī)制來(lái)共同推進(jìn)，也將有助于國(guó)家胃癌防控計(jì)劃的執(zhí)行實(shí)施。