【作 者】楊小龍，陳惠賢，陳繼朋，喬 宇，馬利強

蘭州理工大學機電工程學院，蘭州市，730050

0 引言

從全世界范圍來看，癌癥仍是威脅人類健康的主要疾病之一，在我國腫瘤死亡約占全部死因的1/4[1-2]。放射治療作為腫瘤治療的三大手段之一，在腫瘤的綜合治療方案中舉足輕重。腫瘤放療增益的提高在很大程度上依賴于放療技術和放療設備的優(yōu)良性能。醫(yī)用質子、重離子加速器作為當今國際社會公認的高性能尖端放療設備，其應用和發(fā)展還有很大的提升空間。

近期國家部署的《中國制造2025》強國戰(zhàn)略明確把高性能醫(yī)療設備作為重點發(fā)展的十大產業(yè)之一。我國制造業(yè)轉型升級，對于高性能放療設備，特別是醫(yī)用質子、重離子加速器的創(chuàng)新發(fā)展迎來重大機遇。未來隨著放療技術和相關學科領域的進一步發(fā)展，以及醫(yī)保政策的實質性實施，我國放療設備市場將呈現(xiàn)加速增長態(tài)勢。

1 質子與重離子治癌概述

1.1 物理學和生物學特性

質子和重離子束治療腫瘤，是當今國際社會公認的最尖端放療技術。質子和重離子都是帶電粒子，與X射線、γ射線、電子線等常規(guī)射線不同，具有一定能量的質子和重離子在入射人體組織后存在集中沉積能量的Bragg峰，如圖1[3]所示。在治療腫瘤時，可以通過調節(jié)質子（或重離子）的能量，采用Bragg峰展寬技術（Spread Out Bragg Peak, SOBP）（如圖2[4]），使射線作用于不同深度和大小的腫瘤，實現(xiàn)對腫瘤靶區(qū)的高劑量多野輻照，同時使腫瘤周圍正常組織受到盡可能小的輻射損傷。相比之下，X射線、電子線、γ射線等常規(guī)射線在入射組織的起點附近能量就已經(jīng)為最大值，到達腫瘤區(qū)域則衰減得更厲害，不僅不利于深部腫瘤的治療，而且對正常組織產生較大程度的損傷。此外，X射線、電子線、γ射線屬于低LET射線（Linear Energy Transfer, LET），其對氧存在的依賴性大，放療過程中可能會使某些乏氧細胞存活下來，導致治療的失??；而質子和重離子屬于高LET射線，腫瘤細胞含氧量對其治療影響不大，因此比常規(guī)射線具有更明顯的治療優(yōu)勢[5-7]。

1.2 性能比較

圖1 [3] 120 keV的X射線、60Co-γ射線、高能光子以及250和300 MeV/u 12C6離子束在水中的深度劑量分布比較Fig. 1 Comparison of the depth-dose distribution in water of 120 keV X-rays,60Co -γ, high energy photons with 12C6 ions of 250 MeV/u and 300 MeV/u

圖2 [4] 200 MeV質子與16 MV的X射線在水中的深度劑量曲線及質子Bragg峰展寬（SOBP）曲線Fig.2 Depth-dose curves in water for a 200 MeV proton beam and a 16 MV X-ray beam and the spread-out Bragg peak (SOBP)of the proton

研究表明，重離子的線性能量密度（LET）、相對生物效應（Relative Biological Effectiveness, RBE）和氧增比（Oxygen Enhancement Ratio, OER）皆優(yōu)于質子，而且劑量分布優(yōu)勢（Bragg峰）更為顯著，所以輻射劑量可更多地沉積到人體深部的惡性腫瘤內，對腫瘤細胞更具殺滅性[8]。重離子束在治療中表現(xiàn)出一系列的獨特優(yōu)點：治療精度高（mm量級）；劑量相對集中、照射治療效率高；對腫瘤周圍健康組織損傷更小；治療過程可實時監(jiān)測，便于控制位置和劑量、提高治療精度[9]。因此，重離子被譽為面向21世紀最理想的放療用射線。

2 醫(yī)用質子、重離子加速器的國內外應用現(xiàn)狀

腫瘤治療的根本原則和理想目標是在盡量不損傷健康組織的前提下實現(xiàn)腫瘤局部控制率TCP的最大化，并且提高患者在治療后的生存質量。醫(yī)用質子加速器和醫(yī)用重離子加速器的出現(xiàn)及其先進放療技術的應用，正好為21世紀腫瘤精確放療的進一步發(fā)展提供了更為廣闊的空間。醫(yī)用質子加速器和醫(yī)用重離子加速器技術復雜，造價昂貴，目前只有少數(shù)幾個國家能夠自主建造，其產品在某方面也反映出一個國家的科技水平。

2.1 系統(tǒng)構成

從結構組成原理上，醫(yī)用重離子加速器系統(tǒng)和醫(yī)用質子加速器系統(tǒng)基本相同，主要包括加速器系統(tǒng)、束流傳輸系統(tǒng)、治療終端系統(tǒng)（旋轉機架、治療頭、治療床）和治療計劃系統(tǒng)（TPS）。加速器系統(tǒng)是醫(yī)用加速器的核心部分，目前世界上醫(yī)用質子/重離子加速器治療中心使用的加速器基本有三種類型：直線加速器、回旋加速器和同步加速器[10]。直線加速器通過電場控制使粒子沿直線方向加速，加速器長度與能量增益成正比，若將其作為主加速器，則所需的規(guī)模非常龐大，所以常將直線加速器用作線性輔助加速；回旋加速器通過間隙電場對粒子進行加速，粒子活動軌跡類似一個螺旋線，其磁場強度決定了加速器尺寸，而且可以提供穩(wěn)定束流強度，但很少能夠調節(jié)參數(shù)，需要其他裝置配合調制強度；同步加速器是由多級磁鐵組成的狹窄真空環(huán)，粒子在環(huán)內反復循環(huán)獲得加速，其能量可變，但是需要注入和引出系統(tǒng)，操作相對復雜[11-13]。醫(yī)用質子加速器通常采用回旋加速器或者同步加速器，將質子加速到70～250 MeV的能量用于臨床治療。現(xiàn)有或正建的醫(yī)用重離子加速器治療中心主加速器均采用能量可調的同步加速器，注入器則采用直線加速器或回旋加速器，如日本醫(yī)用重離子加速器中心（HIMAC）和德國GSI的注入器都使用直線加速器，而中國科學院蘭州近代物理研究所建設的醫(yī)用重離子加速器（HIMM）的注入器則使用運行可靠、占地面積更小的回旋加速器[14]。

2.2 醫(yī)用質子加速器（Medical Proton Accelerators）

1954年，美國加州大學勞倫斯伯克利國家實驗室（Lawrence Berkeley National Laboratory，LBL）首次利用質子射線對晚期乳腺癌患者進行治療，至此拉開了人類利用高能粒子治療惡性腫瘤的序幕。到1990年，美國Loma Linda大學醫(yī)學中心（LLUMC），研制成功世界首臺醫(yī)用質子同步回旋加速器，并投入臨床使用。此后，由于醫(yī)學影像技術、射線控制技術和計算機放療計劃系統(tǒng)的進展，使得質子放療變得可控和精確，醫(yī)用質子加速器市場迅速發(fā)展。

目前，幾乎所有的醫(yī)用質子加速器治療中心的質子源采用回旋加速器或者同步加速器[15]，回旋加速器與同步加速器技術已經(jīng)相對比較成熟，兩者性能比較如表1[16]所示。質子治療時，加速器系統(tǒng)將質子束加速到極高能量（70～250 MeV），然后能量選擇系統(tǒng)（ESS）根據(jù)治療計劃給予質子束確定能量，該能量的量等于患者身體中的特定穿透距離，再由傳輸系統(tǒng)將束流聚焦、塑形并引導至治療室，最后通過毫米精度的治療頭將質子束導向靶目標。一個治療中心常建有多個治療室，分為固定束治療室和旋轉機架治療室（如圖3[17]），每個治療室均配備有治療床，能根據(jù)3D影像自動將患者精準地移動至正確的治療位置。放療時旋轉機架與治療床運動相結合，在TPS系統(tǒng)的引導下選擇最佳的輻射方向和角度對病人進行治療。

表1 [16] 回旋加速器與同步加速器性能比較Tab.1 The performance comparison between cyclotron and synchrotron

圖3 [17] 治療室Fig.3 The treatment room

近年來，超導等先進技術的應用，使得醫(yī)用質子加速器系統(tǒng)更加緊湊。世界上第一臺醫(yī)用超導回旋質子加速器于2007年在瑞士投入運營[18]，之后，超導、激光加速等先進技術研究突飛猛進。由于設備規(guī)模和成本原因，已有的醫(yī)用質子加速器治療中心通常建設在人口稠密的大城市，為了更多的人能夠接受質子治療，國際上一些著名的制造商都投入到緊湊型單室質子治療系統(tǒng)的研發(fā)當中。圖4[19]為Still River Systems（SRS）公司的緊湊型單室醫(yī)用質子加速器系統(tǒng)的概念設計，該緊湊型系統(tǒng)硬件設施主要包括旋轉機架、治療床和超導同步回旋加速器Monarch250。其中，Monarch250質量約20 t，直徑1.7 m，是目前最先進的緊湊型醫(yī)用質子源[19-20]。根據(jù)國外PTCOG網(wǎng)站統(tǒng)計，目前全球有超過100個正在運營和在建的醫(yī)用質子加速器治療中心，主要集中在歐洲、美國和亞洲。國際上醫(yī)用質子加速器設備的主要制造商有美國的Varian、ProNova、Mevion，比利時的 IBA，日本的日立、三菱、東芝等。

圖4 [19] Still River Systems緊湊型單間醫(yī)用質子加速器系統(tǒng)概念設計Fig.4 The conceptual design for the Still River Systems single compact treatment room proton beam radio-therapy

國內質子加速器放射治療起步較晚，2004年山東淄博萬杰醫(yī)院首次引進比利時IBA公司的醫(yī)用質子加速器開始臨床治療。2015年上海質子重離子醫(yī)院引進的西門子設備也投入運營，該醫(yī)院成為中國首家擁有質子和重離子放療技術的醫(yī)療機構。2018年1月，中國核工業(yè)集團公司的230 MeV質子超導回旋加速器（CYCIAE-230）的核心部件—高頻腔系統(tǒng)通過源地驗收，下一步將進入整機總裝和測試階段，然后逐步實現(xiàn)臨床應用。CYCIAE-230是我國首個具有自主知識產權的醫(yī)用質子加速器先進設備，其系統(tǒng)設計緊湊，總質量約200 t，由主磁體系統(tǒng)、超導線圈系統(tǒng)、RF系統(tǒng)、內置PIG源、引出系統(tǒng)、真空泵和提升系統(tǒng)等組成，最大設計引出能量達到240 MeV。圖5[21]為CYCIAE-230系統(tǒng)的布局圖。

圖5 [21] 中核集團CYCIAE-230系統(tǒng)的布局圖Fig.5 The layout of superconducting cyclotron CYCIAE-230

2.3 醫(yī)用重離子加速器(medical heavy ion accelerators)

與質子放療相比，重離子放療雖然更被看好，但是對技術和設備的要求更高，投入也更大，因此其臨床試驗起步也較晚。1975年，美國加州大學LBL實驗室首次利用高能同步重離子加速器進行Ne離子束放療臨床試驗研究，發(fā)現(xiàn)腫瘤局部控制率比常規(guī)射線提高了2～3倍（見表2[22]），取得了較高的腫瘤治愈率。1992年，有關部門停止提供經(jīng)費，LBL實驗室關閉，美國也將主要精力用于發(fā)展醫(yī)用質子加速器治療中心。1994年，日本國立放射醫(yī)學綜合研究所（NIRS）在千葉縣建成世界上第一臺醫(yī)用重離子加速器（HIMAC），并選用碳離子束作為治療方法進行臨床治療。截止2016年，HIMAC治療腫瘤患者的數(shù)量已經(jīng)達到約10 000例[23]。鑒于良好的臨床治療效果，日本政府2003年批準碳離子治療成為尖端的腫瘤治療技術，并且計劃在全日本繼續(xù)興建50～60個醫(yī)用重離子加速器治療中心[24]。隨后，NIRS為了推廣重離子治療，將重點放在研發(fā)緊湊型醫(yī)用重離子加速器的技術上，以期望降低建造成本。圖6是NIRS研發(fā)的一種緊湊型醫(yī)用重離子加速器，由RFQ加速器和APF型DTL加速器作為注入器，將C4+離子加速到4 MeV/u后注入到一個周長為61.5 m的同步加速器中，并最終加速到400 MeV/u[25]。

國際上，日本和德國在醫(yī)用重離子加速器治癌領域起步較早，產業(yè)化發(fā)展也較完整，目前相關技術遙遙領先；美國早期注重質子治癌的相關研究，在醫(yī)用質子加速器精確治癌技術方面已處于全球領先地位，但近年來受到日本等國家重離子治癌療效的鼓舞，也重新喚起了對重離子放療的研究。在歐洲，1996年德國亥姆霍茲重離子研究中心（GSI）基于重離子物理研究的同步加速器建成了重離子治癌裝置，開發(fā)了柵掃描束流配送系統(tǒng)、面向生物學效應的治療計劃系統(tǒng)和在線正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET）束流監(jiān)測系統(tǒng)三項先進技術，實現(xiàn)了重離子束的適形調強治療和束流的實時監(jiān)控[26]。目前，由GSI研制的兩臺緊湊型醫(yī)用粒子加速器已在德國海德堡質子重離子治療中心（HIT）和意大利國立質子重離子治癌中心（CNAO）投入運行。HIT的注入器由一臺RFQ加速器和一臺DTL加速器組成，將碳離子加速后注入一個周長為65 m的同步加速器中，并最后加速到430 MeV/u[27]。圖7[28]為IBA公司與俄羅斯科學家合作研發(fā)的一種新型緊湊型超導同步回旋加速器系統(tǒng)，該系統(tǒng)能夠將C6+離子和He2+加速到400 MeV/u，還可將質子加速到265 MeV/u，是目前研發(fā)的最先進的緊湊型醫(yī)用重離子加速器系統(tǒng)。

表2 [22] LBL的20Ne離子束治療效果Tab.2 The therapeutic effect of the 20Ne ion beam in LBL

圖6 NIRS新型緊湊型醫(yī)用重離子加速器布局圖Fig.6 The layout of a novel compact medical heavy ion accelerator

圖7 [28] IBA公司的C-400緊湊型超導同步回旋加速器Fig.7 IBA's C-400 compact superconducting synchrotron

在國內，鑒于重離子放療技術在腫瘤治療上的顯著效果，中國科學院近代物理研究所（IMP）從1995年開始啟動重離子治癌研究項目。2005年，IMP在蘭州重離子研究裝置(Heavy Ion Research Facility in Lanzhou, HIRFL)的基礎上自主設計建成重離子治療淺層腫瘤裝置并開始收治病人。這使得中國成為國際上繼美國、德國、日本之后的第四個擁有重離子治癌技術的國家[29]。在HIRFL治癌研究的基礎上，IMP與武威榮華集團和武威腫瘤醫(yī)院合作，已經(jīng)建成了武威緊湊型醫(yī)用重離子加速器（HIMM）[30]， HIMM成為國內首臺具有自主知識產權的醫(yī)用重離子加速器，武威HIMM目前已進入臨床試驗階段。HIMM由同步加速器、回旋注入器、離子源、束流傳輸線和四個治療終端組成。離子源產生12C6+束流，通過回旋加速器和同步加速器加速，引出到治療終端進行腫瘤治療。表3[31]列舉了HIMM的重要參數(shù)。IMP未來新一代的醫(yī)用重離子加速器將對各系統(tǒng)進行優(yōu)化設計，實現(xiàn)更加緊湊型的同時還會降低成本，這將更加有利于醫(yī)用重離子加速器的應用以及重離子放療技術的推廣[25]。同時，醫(yī)用重離子加速器治療終端相關治療計劃系統(tǒng)和治療床的研究進步，也將為重離子高精確放療技術提供重要的保障。當前，中國多省市的醫(yī)用重離子加速器項目也正在建設規(guī)劃當中。

表3 [31] HIMM裝置的重要參數(shù)Tab.3 Important parameters of the HIMM device

3 醫(yī)用質子、重離子加速器及其放療技術的發(fā)展趨勢

3.1 放療技術高精確化

未來醫(yī)用加速器放療技術發(fā)展的方向是基于先進的質子/重離子放療設備，綜合利用呼吸門控技術（Gating Technique）、實時成像及追蹤技術、精確擺位技術以及劑量引導、生物適形等先進技術，以高治療增益為目的，實現(xiàn)腫瘤的高精確化放療?；卺t(yī)用電子直線加速器的精確放療，雖然在IMRT、IGRT和4DCT精確放療技術方面取得了顯著地進步，但是由于X射線輻射劑量隨組織深度而成指數(shù)衰減的特性，就不可避免地對正常組織產生較大的損傷。而質子和重離子在入射人體組織后存在集中沉積能量的Bragg峰，具有獨特的劑量分布優(yōu)越性，更適合于腫瘤的高精確化放療。治療計劃系統(tǒng)（TPS）在精確放療中扮演著重要的角色，醫(yī)用質子加速器TPS系統(tǒng)中，美國Varian公司的Eclipse系統(tǒng)和日本Hitachi公司的系統(tǒng)已經(jīng)相對比較成熟，能夠實現(xiàn)調強質子治療（Intensity Modulated Proton Therapy, IMPT）、實時圖像門控質子束治療（Real-time Image Gated Proton Beam Therapy, RGPT）、錐形束CT治療（Cone Beam CT,CBCT）等先進治療計劃。由于重離子相對生物效應（RBE）在體內是變量，其計算理論基礎與質子完全不同，醫(yī)用重離子加速器TPS目前正處于進一步發(fā)展之中。另外，醫(yī)用重離子加速器用于放療的離子束主要是碳離子，重離子種類眾多，尋求更高治療增益的其它粒子也將是未來研究的方向。

3.2 設備集成化、小型化

醫(yī)用質子加速器和醫(yī)用重離子加速器的集成化是未來研究發(fā)展的方向之一，即將質子束和重離子束放療的功能集成于同一醫(yī)用加速器系統(tǒng)，以實現(xiàn)復合治療、綜合利用、降低成本的目的。由于醫(yī)用重離子加速器系統(tǒng)和醫(yī)用質子加速器系統(tǒng)結構組成原理基本相同，目前世界上已有或在建的一些緊湊型醫(yī)用質子/重離子加速器兼具有質子和重離子放療的功能，如日本賓庫粒子束治療中心（HIBMC）、德國海德堡質子重離子治療中心（HIT）、意大利國立質子重離子治癌中心（CNAO）和中國上海質子重離子醫(yī)院等[32]。高治療增益、小型化、低成本的需求推動著醫(yī)用質子加速器和醫(yī)用重離子加速器技術不斷的進步。雖然近年來超導等先進技術的使用，使得醫(yī)用質子/重離子加速器更加緊湊，但是與人們期望的更加小型化的設備相比，仍然存在著較大距離。實現(xiàn)醫(yī)用加速器系統(tǒng)的更加小型化，并且降低治療成本，將是未來設備研究的重點。隨著激光加速（Laser Acceleration）、固定場交變梯度加速器（FFAG）、高梯度線性加速器（High-gradient Linacs）、超導磁鐵（Superconducting Magnets）等先進技術的發(fā)展及應用，未來實現(xiàn)與當今醫(yī)用電子直線加速類似的小型化粒子治療設備將不再遙遠[33-34]。

3.3 系統(tǒng)智能化

現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展對醫(yī)療設備的智能化提出越來越高的要求，智能化轉型是未來醫(yī)用質子、重離子加速器等放療設備發(fā)展的必然趨勢。醫(yī)用加速器的智能化將有效結合高精確放療技術、現(xiàn)代通信與信息技術、計算機網(wǎng)絡技術、先進制造技術以及智能材料[35]等，實現(xiàn)放療過程的自動化、網(wǎng)絡化、信息化和動態(tài)標準化，減小因放療人員業(yè)務水平差異等因素對治療結果造成的影響。另外，可通過網(wǎng)絡建立更為強大的腫瘤放療數(shù)據(jù)庫, 實現(xiàn)智能系統(tǒng)管理和資源共享，為腫瘤治療的綜合性研究提供更加廣闊的大數(shù)據(jù)平臺。

4 結語

隨著腫瘤發(fā)病率的逐年遞增，可以預見，未來高性能醫(yī)用質子、重離子加速器的市場需求十分廣闊。加速器技術、放療技術和各交叉學科的進步為現(xiàn)代醫(yī)用質子、重離子加速器的發(fā)展提供了良好的條件；《中國制造2025》的宏偉藍圖，為我國醫(yī)用質子、重離子加速器及相關技術的創(chuàng)新發(fā)展迎來重大機遇。與國際同行相比，我國的醫(yī)用質子、重離子加速器產業(yè)發(fā)展還不完善，要參與到高端放療設備的國際競爭，國內企業(yè)依然任重而道遠。我們相信，隨著放療技術和加速器技術的發(fā)展及其廣泛應用，一定會更好地造福于腫瘤患者。