【作 者】齊偉明，朱文武

浙江省醫(yī)療器械審評(píng)中心，杭州市，311121

0 引言

2017年10月，中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《意見(jiàn)》），明確提出統(tǒng)一第二類(lèi)醫(yī)療器械審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，逐步實(shí)現(xiàn)國(guó)家統(tǒng)一審評(píng)。因此，如何更好地貫徹落實(shí)意見(jiàn)要求，提高醫(yī)療技術(shù)審評(píng)能力，統(tǒng)一審評(píng)尺度，確保上市醫(yī)療器械的安全有效，值得探討研究。

1 歐美發(fā)達(dá)國(guó)家醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)概況

1.1 美國(guó)

美國(guó)FDA的器械和輻射衛(wèi)生中心（CDRH）負(fù)責(zé)醫(yī)療器械上市審評(píng)審批，對(duì)醫(yī)療器械行業(yè)實(shí)行垂直監(jiān)管。為了加快醫(yī)療器械上市速度，美國(guó)國(guó)會(huì)于1996年通過(guò)《醫(yī)療器械現(xiàn)代化法案》，授權(quán)FDA引入社會(huì)第三方機(jī)構(gòu)開(kāi)展醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)[1]。具體的操作方式是由FDA選取部分II類(lèi)且不需要臨床研究的中低風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品，交由受委托的第三方機(jī)構(gòu)初審，后者將初審意見(jiàn)以及生產(chǎn)企業(yè)提交的注冊(cè)申報(bào)資料轉(zhuǎn)交FDA進(jìn)行最后的批準(zhǔn)，即第三方機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)技術(shù)審評(píng)，但不具有最終批準(zhǔn)上市的權(quán)力。

FDA從技術(shù)能力資質(zhì)、申請(qǐng)程序、退出機(jī)制、再培訓(xùn)制度、接受檢查制度、信息公開(kāi)制度、糾錯(cuò)程序、懲罰機(jī)制、防止與申報(bào)主體產(chǎn)生利益關(guān)系等方面對(duì)第三方機(jī)構(gòu)進(jìn)行管理。定期開(kāi)展第三方機(jī)構(gòu)考核，動(dòng)態(tài)調(diào)整經(jīng)授權(quán)的第三方機(jī)構(gòu)目錄。目前，共有7家第三方機(jī)構(gòu)獲得授權(quán)[2]。FDA通過(guò)集中審評(píng)及對(duì)第三方機(jī)構(gòu)的科學(xué)嚴(yán)格管理，實(shí)現(xiàn)了技術(shù)審評(píng)較好的統(tǒng)一。

近來(lái)有不少學(xué)者主張學(xué)習(xí)模仿FDA的審評(píng)制度，但筆者認(rèn)為我國(guó)與美國(guó)在基本政治制度、醫(yī)療器械管理體制及監(jiān)管理念、生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實(shí)施情況、產(chǎn)業(yè)發(fā)展水平等方面都存在較大差異，簡(jiǎn)單的照抄照搬并不能解決我國(guó)第二類(lèi)醫(yī)療器械審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)不一致的問(wèn)題。但FDA對(duì)第三方機(jī)構(gòu)的管理方式可以值得我們借鑒。

1.2 歐盟

歐盟通過(guò)頒布醫(yī)療器械指令的方式，實(shí)現(xiàn)對(duì)醫(yī)療器械統(tǒng)一的市場(chǎng)準(zhǔn)入管理。在指令中規(guī)定，醫(yī)療器械的上市審評(píng)審批完全由社會(huì)第三方認(rèn)證機(jī)構(gòu)（稱(chēng)作“公告機(jī)構(gòu)”）實(shí)施[3]。各歐盟成員國(guó)根據(jù)指令的規(guī)定，設(shè)立主管機(jī)構(gòu)對(duì)公告機(jī)構(gòu)進(jìn)行評(píng)估、認(rèn)定和監(jiān)管。生產(chǎn)企業(yè)可以在歐盟境內(nèi)自由選擇公告機(jī)構(gòu)進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)，通過(guò)審評(píng)的醫(yī)療器械具有該機(jī)構(gòu)出具的CE認(rèn)證證書(shū)而準(zhǔn)予上市。

由于各個(gè)公告機(jī)構(gòu)在審查尺度、審查人員專(zhuān)業(yè)水平等方面存在差異，以及公告機(jī)構(gòu)之間的競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，再加上各國(guó)主管機(jī)構(gòu)對(duì)公告機(jī)構(gòu)監(jiān)管尺度的差異性，導(dǎo)致歐盟批準(zhǔn)注冊(cè)的產(chǎn)品很難實(shí)現(xiàn)尺度一致，該情形已飽受業(yè)內(nèi)詬病[4-7]。

2 我國(guó)醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)概況

2.1 審評(píng)機(jī)構(gòu)設(shè)置

我國(guó)對(duì)醫(yī)療器械按照風(fēng)險(xiǎn)程度實(shí)行分類(lèi)管理，按風(fēng)險(xiǎn)從低到高將醫(yī)療器械相應(yīng)分為一、二、三類(lèi)，并基于不同管理類(lèi)別，由不同級(jí)別的藥品監(jiān)督管理部門(mén)進(jìn)行監(jiān)管。原國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)器審中心）負(fù)責(zé)境內(nèi)第三類(lèi)及進(jìn)口第二、三類(lèi)醫(yī)療器械的注冊(cè)審評(píng)。省級(jí)審評(píng)機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)的第二類(lèi)醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)。設(shè)區(qū)的市局對(duì)第一類(lèi)醫(yī)療器械進(jìn)行備案管理。

省級(jí)審評(píng)機(jī)構(gòu)在部門(mén)設(shè)置方面差異較大，少部分地區(qū)以獨(dú)立審評(píng)中心設(shè)置，如北京、天津和浙江，其他省市均與食品、化妝品或藥品的技術(shù)部門(mén)混合設(shè)置。審評(píng)機(jī)構(gòu)的非獨(dú)立設(shè)置削弱了單位在人財(cái)物上對(duì)醫(yī)療器械審評(píng)工作的分配，影響了審評(píng)能力建設(shè)及審評(píng)職能的發(fā)揮。同時(shí)，設(shè)置獨(dú)立審評(píng)機(jī)構(gòu)和醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)較為發(fā)達(dá)的區(qū)域，審評(píng)人員數(shù)量較多，其他地區(qū)則較少（低于5人），個(gè)別省份甚至沒(méi)有配備專(zhuān)職審評(píng)員。

2.2 審評(píng)尺度不一致的表現(xiàn)

為提高審評(píng)審批能力，統(tǒng)一審評(píng)尺度，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（以下簡(jiǎn)稱(chēng)總局）采取了一系列措施，包括成立醫(yī)療器械專(zhuān)家咨詢委員會(huì)；發(fā)布《醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》并持續(xù)發(fā)布國(guó)家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)；發(fā)布280余項(xiàng)注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則；開(kāi)展省級(jí)醫(yī)療器械審評(píng)審批能力考核評(píng)估工作等。但各地區(qū)技術(shù)審評(píng)仍存在尺度不一致、不規(guī)范等問(wèn)題。

管理類(lèi)別：管理類(lèi)別判定不準(zhǔn)確，如對(duì)于結(jié)構(gòu)組成、工作原理、預(yù)期用途相似的產(chǎn)品，存在管理類(lèi)別不一致的情況，如頸椎牽引器、一次性使用面罩，有的省份按照II類(lèi)管理，也有的省份作為I類(lèi)管理。

屬性界定：在當(dāng)前的產(chǎn)品屬性界定中仍存在一些問(wèn)題，比如血液凈化中心智能管理系統(tǒng)，按照其結(jié)構(gòu)組成和預(yù)期用途描述，不作為醫(yī)療器械管理，但存在個(gè)別省份將其作為醫(yī)療器械管理的現(xiàn)象。對(duì)于超聲美容類(lèi)產(chǎn)品是否作為醫(yī)療器械管理，各地一直存在不同觀點(diǎn)。

臨床評(píng)價(jià)：根據(jù)《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則》規(guī)定，注冊(cè)人可以按照免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)?zāi)夸?、同品種比對(duì)、臨床試驗(yàn)三種路徑提交醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)資料。但在實(shí)際審評(píng)過(guò)程中，審評(píng)人員對(duì)于同品種比對(duì)路徑的尺度把握存在較大差異。

另外，還存在高類(lèi)低批、產(chǎn)品名稱(chēng)不符合《醫(yī)療器械通用名稱(chēng)命名規(guī)則》、說(shuō)明書(shū)不符合總局6號(hào)令要求的問(wèn)題。對(duì)于如何利用收集的不良事件監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，指導(dǎo)產(chǎn)品的延續(xù)和首次注冊(cè)，各地也存在認(rèn)知和操作上的差異。

3 審評(píng)尺度不一致的原因分析

關(guān)于醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)尺度不一致的原因，主要包含以下幾方面：

首先，技術(shù)審評(píng)過(guò)程是按照法規(guī)要求，根據(jù)注冊(cè)申報(bào)資料（如產(chǎn)品技術(shù)要求、臨床評(píng)價(jià)資料、注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告），對(duì)產(chǎn)品的安全性、有效性進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。該過(guò)程受審評(píng)人員教育背景專(zhuān)業(yè)技能、工作經(jīng)驗(yàn)等影響。該屬性決定了不同的審評(píng)人員對(duì)法規(guī)的理解、對(duì)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別均會(huì)有差異，導(dǎo)致審評(píng)尺度不盡相同。比如在總局2015年發(fā)布的《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則》中規(guī)定，對(duì)采用同品種比對(duì)的臨床評(píng)價(jià)路徑，需要比對(duì)基本原理、結(jié)構(gòu)組成、生產(chǎn)工藝、性能要求、符合的國(guó)家行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、使用方法等16個(gè)項(xiàng)目。在具體審評(píng)過(guò)程中，是對(duì)所有產(chǎn)品進(jìn)行16項(xiàng)逐項(xiàng)比對(duì)，還是選擇部分項(xiàng)目比對(duì)，不同審評(píng)機(jī)構(gòu)的理解均不一致。直到器審中心于2018年6月在其官網(wǎng)“醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)答疑專(zhuān)欄”中對(duì)該疑問(wèn)進(jìn)行了解釋說(shuō)明[8]，才統(tǒng)一了全國(guó)審評(píng)機(jī)構(gòu)對(duì)該條法規(guī)的理解。

其次，各地區(qū)審評(píng)能力差異較大。醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)是一技術(shù)含量高、跨多個(gè)專(zhuān)業(yè)學(xué)科的工作。審評(píng)能力與產(chǎn)業(yè)發(fā)展情況密切相關(guān)。在產(chǎn)業(yè)發(fā)達(dá)地區(qū)，具有相應(yīng)專(zhuān)業(yè)背景的人才較多，接觸的產(chǎn)品也較多，使得對(duì)法規(guī)的理解能力相對(duì)較高。相反，在產(chǎn)業(yè)欠發(fā)達(dá)地區(qū)，審評(píng)人員接觸的產(chǎn)品少，高層次的審評(píng)人才也難招聘，審評(píng)能力就較弱。

各地區(qū)的產(chǎn)業(yè)發(fā)展情況可從往年批準(zhǔn)注冊(cè)的第二類(lèi)醫(yī)療器械產(chǎn)品數(shù)量上得到印證。在總局發(fā)布的2017年年度注冊(cè)工作報(bào)告[4-6]中，筆者梳理了各地區(qū)的注冊(cè)批準(zhǔn)數(shù)據(jù)，如圖1所示。部分省市的批準(zhǔn)注冊(cè)數(shù)量較多，如江蘇、廣東、浙江、北京分別為3 246件、2 784件、1 955件、1 819件，部分省份數(shù)量較少，如寧夏、海南，分別只有5件、11件。各省市批準(zhǔn)注冊(cè)數(shù)量的差異表征了各地區(qū)醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)發(fā)展水平的高低，也在一定程度上反映了各地區(qū)醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)能力的差異。

圖1 2017年各地區(qū)注冊(cè)批準(zhǔn)境內(nèi)第二類(lèi)醫(yī)療器械數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)Fig.1 Statistics of medical device class II data by region registered and approved in 2017

另外，創(chuàng)新技術(shù)的應(yīng)用發(fā)展給技術(shù)審評(píng)帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)的同時(shí)，也給審評(píng)尺度的一致性帶來(lái)困難。比如采用深度學(xué)習(xí)算法的OCT圖像的眼底疾病篩查，基于CT/MR圖像的肺結(jié)節(jié)、乳腺結(jié)節(jié)的智能識(shí)別和輔助診斷等。對(duì)于這些人工智能技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域的新應(yīng)用，如何評(píng)價(jià)其疾病識(shí)別的準(zhǔn)確性、有效性，如何科學(xué)評(píng)估其臨床試驗(yàn)的樣本量，都是技術(shù)審評(píng)過(guò)程中需要考量的難題。

最后，各審評(píng)機(jī)構(gòu)缺少對(duì)審評(píng)人員的統(tǒng)一培訓(xùn)計(jì)劃與要求。在實(shí)訓(xùn)結(jié)束后，缺乏統(tǒng)一的上崗執(zhí)業(yè)資格考試。

4 意見(jiàn)建議

在按照《意見(jiàn)》要求，推動(dòng)實(shí)現(xiàn)全國(guó)第二類(lèi)醫(yī)療器械統(tǒng)一審評(píng)的改革探索中，我們既要吸收美國(guó)FDA在醫(yī)療器械審評(píng)方面的有益經(jīng)驗(yàn)，也要吸取歐盟審評(píng)制度中的不足經(jīng)驗(yàn)，更要根據(jù)我國(guó)自身實(shí)際情況，建立符合我國(guó)國(guó)情和產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀的審評(píng)制度。具體而言，主要包括以下方面。

4.1 統(tǒng)一組織架構(gòu)

組織架構(gòu)是一個(gè)組織有效發(fā)揮其功能的基礎(chǔ)，其設(shè)置離不開(kāi)一個(gè)國(guó)家的組織機(jī)構(gòu)設(shè)置與市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)體制。建議在當(dāng)前分類(lèi)分級(jí)管理的審評(píng)機(jī)構(gòu)架構(gòu)基礎(chǔ)上，督促發(fā)達(dá)省份的藥品監(jiān)督管理部門(mén)調(diào)整審評(píng)機(jī)構(gòu)設(shè)置，構(gòu)建獨(dú)立審評(píng)中心，在部門(mén)設(shè)置上與器審中心保持一致。對(duì)于產(chǎn)業(yè)發(fā)展確實(shí)較弱的地區(qū)，可以設(shè)立區(qū)域分中心的形式，對(duì)相鄰省份的產(chǎn)品開(kāi)展集中統(tǒng)一審評(píng)。審評(píng)機(jī)構(gòu)應(yīng)加強(qiáng)在人財(cái)物上的資源投入，提高專(zhuān)業(yè)力量配置。

4.2 以建立“創(chuàng)新服務(wù)站”為契機(jī)，開(kāi)展審評(píng)區(qū)域一體化試點(diǎn)

從2017年11月開(kāi)始，器審中心先后與浙江、廣東、江蘇、上海的食品藥品監(jiān)督管理局簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議并建立創(chuàng)新服務(wù)站。器審中心作為全國(guó)醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)的最高業(yè)務(wù)指導(dǎo)單位，建議其積極利用上述創(chuàng)新服務(wù)站的平臺(tái)作用，采取部分品種試點(diǎn)、人才派駐指導(dǎo)等方式，在上述省局開(kāi)展醫(yī)療器械審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)和審評(píng)規(guī)范統(tǒng)一的探索工作。

4.3 統(tǒng)一質(zhì)量管理體系

全國(guó)已有十多個(gè)審評(píng)機(jī)構(gòu)通過(guò)ISO 9001質(zhì)量管理體系認(rèn)證，但由于在機(jī)構(gòu)設(shè)置、人力資源、硬件條件、法規(guī)落實(shí)程度等方面差異較大，導(dǎo)致實(shí)際運(yùn)行的管理體系差異較大。

可通過(guò)延伸器審中心質(zhì)量管理體系的方式，使地方審評(píng)機(jī)構(gòu)與器審中心在審評(píng)崗位職責(zé)、主審集體負(fù)責(zé)制、審評(píng)過(guò)程質(zhì)量控制、崗位操作說(shuō)明書(shū)等體系文件保持一致。質(zhì)量管理體系的一致是降低審評(píng)自由裁量權(quán)、確保審評(píng)過(guò)程規(guī)范的有效保障。

4.4 實(shí)現(xiàn)全國(guó)技術(shù)審評(píng)和分類(lèi)界定數(shù)據(jù)的共通共享

國(guó)務(wù)院辦公廳發(fā)布的《關(guān)于運(yùn)用大數(shù)據(jù)加強(qiáng)對(duì)市場(chǎng)主體服務(wù)和監(jiān)管的若干意見(jiàn)》，要求打破政府部門(mén)信息的地區(qū)封鎖和部門(mén)分割，著力推動(dòng)信息共享和整合。我們應(yīng)以“五大發(fā)展理念”中的開(kāi)放、共享理念為指導(dǎo)，構(gòu)建全國(guó)統(tǒng)一的審評(píng)數(shù)據(jù)庫(kù)，實(shí)現(xiàn)器審中心和各省醫(yī)療器械審評(píng)數(shù)據(jù)的互聯(lián)互通和信息交換共享，各地審評(píng)員都可以查閱其它省份或器審中心某個(gè)產(chǎn)品的審評(píng)資料，包括研究資料、臨床試驗(yàn)資料、產(chǎn)品技術(shù)要求、符合的標(biāo)準(zhǔn)清單等。

完善分類(lèi)界定數(shù)據(jù)的共享機(jī)制，利用信息化手段，開(kāi)放分類(lèi)界定系統(tǒng)的端口，使審評(píng)人員可以便捷查閱以往的分類(lèi)界定申報(bào)信息與結(jié)果信息，更有效地指導(dǎo)產(chǎn)品審評(píng)。

技術(shù)審評(píng)數(shù)據(jù)的統(tǒng)一與共享，有助于真正促進(jìn)各省專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員的互相交流學(xué)習(xí)，共同提升技術(shù)審評(píng)能力。

4.5 加強(qiáng)審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)與規(guī)范性建設(shè)

建議器審中心在組織制修訂指導(dǎo)原則基礎(chǔ)上，與各地審評(píng)機(jī)構(gòu)共同建立基于產(chǎn)品品種的共用審評(píng)操作規(guī)范。加強(qiáng)對(duì)全國(guó)審評(píng)人員在法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)原則等方面的再培訓(xùn)，對(duì)有爭(zhēng)議的條款應(yīng)及時(shí)進(jìn)行解釋說(shuō)明。采用執(zhí)業(yè)資格考試的方式統(tǒng)一審評(píng)上崗要求。推動(dòng)信息公開(kāi)制度，公開(kāi)產(chǎn)品技術(shù)要求、技術(shù)審評(píng)報(bào)告等內(nèi)容，倒逼提高審評(píng)能力及審評(píng)規(guī)范性。采用電子化方式，實(shí)行全國(guó)統(tǒng)一受理。

4.6 完善考核機(jī)制與糾錯(cuò)機(jī)制

利用前幾年總局開(kāi)展的省級(jí)醫(yī)療器械審評(píng)審批能力考核所積累的經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)一步優(yōu)化審評(píng)能力與注冊(cè)質(zhì)量評(píng)估方案，加強(qiáng)對(duì)具體審評(píng)操作規(guī)程的規(guī)范性、標(biāo)準(zhǔn)性考核。建立審評(píng)糾錯(cuò)機(jī)制，針對(duì)各個(gè)審評(píng)機(jī)構(gòu)出現(xiàn)的尺度不一致、不規(guī)范的情形，能適時(shí)啟動(dòng)糾錯(cuò)程序，糾正核發(fā)的注冊(cè)證文件及附件中的有關(guān)內(nèi)容，維護(hù)審評(píng)的一致性與權(quán)威性。

總之，我們應(yīng)堅(jiān)持“四個(gè)自信”，立足國(guó)情，通過(guò)統(tǒng)一組織架構(gòu)、質(zhì)量管理體系、分類(lèi)信息、審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)、基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫(kù)、受理方式，推動(dòng)信息公開(kāi)，以建立科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)、統(tǒng)一、權(quán)威的技術(shù)審評(píng)體系，確保上市醫(yī)療器械的安全有效，保障人民群眾的用械需求。