【作 者】郭曉磊，劉 斌，張世慶

國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心，北京市，100081

0 引言

骨組織病損治療常需要對植入物和手術(shù)工具進行定制設(shè)計，相關(guān)的技術(shù)審評仍然基于醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系[1]對風(fēng)險的控制，關(guān)注設(shè)計開發(fā)各環(huán)節(jié)間的交叉銜接?？傮w來講當前的審評關(guān)注點如表1所概況。

表1 骨組織病損植入器械定制設(shè)計的審評關(guān)注點Tab.1 The evaluation concerns on custom design of implant for bony defect

1 臨床需求的工程轉(zhuǎn)化

定制產(chǎn)品的個體化適配設(shè)計，帶來設(shè)計開發(fā)的諸多“不確定性”。故而須論證“定制式”設(shè)計的必需性，約束適用的病患，避免濫用所造成的風(fēng)險不確定[2]。該“必要性”的論證，一般會結(jié)合傳統(tǒng)標準化產(chǎn)品開展類似手術(shù)治療的既往經(jīng)驗，將與定制產(chǎn)品手術(shù)后臨床確認內(nèi)容相關(guān)聯(lián)。所總結(jié)的臨床需求應(yīng)圍繞病患的預(yù)期運動功能、植入時限、恢復(fù)正常生活的程度、手術(shù)時限、手術(shù)條件、手術(shù)切除及矯治范圍，涵蓋院內(nèi)并發(fā)癥及遠期失效風(fēng)險。所用軟件及功能模塊中涉及手術(shù)規(guī)劃的，應(yīng)獲得產(chǎn)品注冊證。

1.1 影像學(xué)信息

骨組織定制設(shè)計依賴影像學(xué)數(shù)據(jù)的產(chǎn)生、處理，和解剖及結(jié)構(gòu)模型的三維重建。技術(shù)審評關(guān)注影像設(shè)備及圖像處理軟件的參數(shù)要求。關(guān)注影像采集設(shè)備的管電流、管電壓、窗寬、窗位等，所設(shè)定的掃描層厚、層間距、三維及多平面重建算法，攝片的特定角度及體位，組織影像數(shù)據(jù)在矢狀面、冠狀面、水平面、任意角度斜位、曲面的重組，快速成型中的橫斷面分層[3]。

影像數(shù)據(jù)處理過程關(guān)注對灰度、對比度等的調(diào)整，及圖像預(yù)處理、平滑去噪、圖像分割閾值范圍等參數(shù)的設(shè)定，確保無偏差地區(qū)分骨與其他組織。關(guān)注三維模型重建對圖像層距、像素值、灰度閾值、三維疊加運算方法的設(shè)定。關(guān)注主應(yīng)力區(qū)（包括骨斷端內(nèi)固定與近關(guān)節(jié)面區(qū)域）曲面構(gòu)造設(shè)計、修正的過程與結(jié)果，尤其對病損部位功能重建至關(guān)重要的鏡像修復(fù)與點云數(shù)據(jù)補充[4]。

1.2 附著與固定

軟組織固位孔與螺釘固定孔影響著假體負荷。軟組織固位孔恢復(fù)假體周圍肌肉、韌帶等合理解剖位置及力學(xué)功能、確保殘留軟組織覆蓋并消除體內(nèi)死腔；固定孔考慮釘周圍骨量最大化及骨的應(yīng)變限度。審評關(guān)注孔分布位置、數(shù)量、孔徑、孔間距、邊距，匹配內(nèi)固定釘?shù)穆菁y參數(shù)與空間坐標，這些與骨結(jié)合區(qū)、解剖匹配區(qū)與主應(yīng)力區(qū)及相應(yīng)截骨矯形等手術(shù)規(guī)劃緊密關(guān)聯(lián)[5]，肌腱、韌帶解剖位置改變對假體主應(yīng)力區(qū)有獨特的剪切、扭轉(zhuǎn)負荷。

1.3 配套工具與手術(shù)規(guī)劃

手術(shù)規(guī)劃所限定的影像數(shù)據(jù)獲取、產(chǎn)品設(shè)計定型、手術(shù)日三者間的時限，可減少病情變化對設(shè)計有效性的影響。審評關(guān)注截骨、骨填充、假體置入配套工具的病患解剖定位、測量標記和截骨區(qū)域測控組件的設(shè)計[6]，還關(guān)注模擬手術(shù)過程、驗證術(shù)中工具可用性和假體適配性的病患解剖結(jié)構(gòu)三維重建模型。術(shù)前后運動態(tài)與運動功能評估量表，應(yīng)明確評估內(nèi)容與定制產(chǎn)品設(shè)計參數(shù)、圍手術(shù)期康復(fù)護理的關(guān)聯(lián)[7]。

1.4 使用說明與設(shè)計規(guī)范

每件定制式產(chǎn)品均應(yīng)有獨特使用說明，明確使用邊界包括截骨位置與產(chǎn)品結(jié)構(gòu)幾何尺寸。螺釘?shù)葰埓婀莾?nèi)固定物的空間位置應(yīng)有精確描述圖（坐標系及坐標值）。為適應(yīng)術(shù)中截骨及固定的可能變化，在一定尺寸梯度范圍內(nèi)有多規(guī)格備件。

一定解剖區(qū)域的產(chǎn)品應(yīng)形成統(tǒng)一設(shè)計規(guī)范，明確該類定制產(chǎn)品設(shè)計的原則、步驟、輸入細節(jié)、接受準則及相應(yīng)檢驗規(guī)則[8]，明確骨結(jié)合區(qū)骨小梁多孔結(jié)構(gòu)的孔徑、絲徑、孔隙率、通孔率，解剖匹配填充區(qū)網(wǎng)格結(jié)構(gòu)單元三維點坐標[9]及主應(yīng)力區(qū)幾何結(jié)構(gòu)等關(guān)鍵共性參數(shù)[10]，及多孔結(jié)構(gòu)清洗驗證、殘余應(yīng)力后處理等檢測指標。

1.5 設(shè)計規(guī)范的盲態(tài)復(fù)驗

醫(yī)師間背對背盲態(tài)設(shè)計交叉復(fù)驗，可調(diào)整細化設(shè)計規(guī)范，減少醫(yī)師因素造成的個體內(nèi)差異。主刀醫(yī)師外的一名同資質(zhì)醫(yī)師進行交叉設(shè)計，差異過大時引入第三名，直至差異局限于預(yù)定范圍。審評關(guān)注差異限度和交叉復(fù)驗時限的設(shè)定及揭盲結(jié)果，對交叉復(fù)驗結(jié)果的統(tǒng)計，迭代累積相近病患與產(chǎn)品，明確個體間設(shè)計差異度[11]，與后續(xù)臨床確認的相關(guān)性。滿足特定資質(zhì)的醫(yī)師資源有限，若復(fù)驗者盲態(tài)來源于其他醫(yī)療機構(gòu)，審評將關(guān)注復(fù)驗的多中心效應(yīng)，更好地控制醫(yī)師造成的個體內(nèi)差異。無論病患個體內(nèi)差異，還是個體間差異，都是臨床確認基線風(fēng)險分析的基礎(chǔ)。

2 術(shù)前性能驗證

每件產(chǎn)品需單獨驗證，關(guān)注每項測試的抽樣量，確保統(tǒng)計學(xué)可靠性。驗證包括有限元分析（FEA）、機械及生物力學(xué)測試、臨床影像信息對比與設(shè)計評價等。

2.1 有限元分析

FEA是力學(xué)驗證的基礎(chǔ)，審評關(guān)注產(chǎn)品最大應(yīng)力判定過程及結(jié)論，包括應(yīng)力模型的受力點、載荷分布、約束等邊界條件、模型簡化方法、應(yīng)力集中結(jié)果偏離限度及網(wǎng)格收斂性分析的接受限等，確保產(chǎn)品分析中應(yīng)力風(fēng)險大于所有可能的實際工況加載[12]，一般針對最大主應(yīng)力、應(yīng)變與位移設(shè)定指標。

審評關(guān)注功能區(qū)劃分、骨填充區(qū)和骨結(jié)合區(qū)多孔結(jié)構(gòu)力學(xué)性能參數(shù)、主應(yīng)力區(qū)表面處理對材料力學(xué)性能的影響、軟組織力學(xué)參數(shù)的設(shè)定，這些關(guān)聯(lián)著FEA建模。模型參數(shù)至少包括單元數(shù)量、尺寸、材料屬性。

審評關(guān)注網(wǎng)格劃分中對幾何自由邊和硬點的清理過程以判斷失真度，以及體單元網(wǎng)格對長寬比、偏斜度、角度、雅可比和邊界范圍的明確。產(chǎn)品與骨、產(chǎn)品組件間接觸區(qū)域、孔、角、螺紋等局部網(wǎng)格加密方式，網(wǎng)格收斂中應(yīng)力變化限度也很重要[13]。多孔區(qū)與網(wǎng)格區(qū)的精細劃分，可借助實物樣件X射線CT探傷，辨識孔隙結(jié)構(gòu)缺陷[14]，保障模型仿真準確。模型修正與分析應(yīng)明確動靜態(tài)力學(xué)加載工況，靜態(tài)明確載荷加載點與約束部位，動態(tài)明確步態(tài)等運動態(tài)載荷變化及施加點[15]。

FEA報告應(yīng)呈現(xiàn)分析結(jié)果的全部圖表，整體、組件和骨骼端應(yīng)力/應(yīng)變分布變化云圖、數(shù)值曲線等。

2.2 臺架試驗

FEA結(jié)果均應(yīng)經(jīng)所定制產(chǎn)品動靜態(tài)力學(xué)實測驗證，應(yīng)明確測試樣本量。審評關(guān)注既往經(jīng)疲勞試驗驗證的FEA模型所涵蓋的最大主應(yīng)力、應(yīng)變、位移、邊界條件、應(yīng)力/應(yīng)變分布范圍[16]。若新設(shè)計突破此計算邊界，應(yīng)觸發(fā)新疲勞試驗。

生物力學(xué)測試應(yīng)考慮用模擬骨按植入模型構(gòu)建工裝，確保測試環(huán)境是仿真的力加載方式。骨小梁結(jié)構(gòu)力學(xué)驗證，尤其是骨結(jié)合區(qū)的力學(xué)驗證及動物骨生長實驗，需建立該解剖部位通用動物模型[17]，與力學(xué)生物學(xué)結(jié)果的可接受限度[18]。測試均需建立在對既往數(shù)據(jù)分析的基礎(chǔ)上，明確未進行新試驗的原因。

2.3 影像對比與設(shè)計評價

臨床影像信息重復(fù)采集與對比，也能驗證產(chǎn)品性能的一部分。醫(yī)師對解剖學(xué)及產(chǎn)品預(yù)期作用進行評估，應(yīng)限定評估量表，明確量化指標。審評將關(guān)注評估結(jié)果的統(tǒng)計分析。

3 臨床確認

針對患者影像數(shù)據(jù)獲取的正確性、臨床診斷與影像診斷的一致性、病理模型的細化程度與準確性、圖像分割重建、模型構(gòu)建、手術(shù)規(guī)劃與工具的匹配性、植入物與病理模型的匹配性、鏡像擬合重建合理性、各功能區(qū)的劃分合理性等[19]進行的設(shè)計評價，本身屬于臨床確認的一部分。在術(shù)前完成解剖匹配性與功能適配性評估的基礎(chǔ)上，審評關(guān)注設(shè)計確認單內(nèi)容與參數(shù)，尤其新病例設(shè)計調(diào)整結(jié)果的匯總統(tǒng)計。

定制產(chǎn)品的個體間變異性大，設(shè)計確認基于既有類似病例所累積的傳統(tǒng)治療數(shù)據(jù)、仿真臺架模型及動物模型的力學(xué)性能評價，無法在上市前完成大規(guī)模臨床研究。臨床確認應(yīng)有更靈活、更嚴謹并動態(tài)調(diào)整的研究方法，圍繞臨床預(yù)期用途延伸至上市后臨床研究。審評關(guān)注預(yù)先制定的長期臨床研究與統(tǒng)計分析計劃（包括數(shù)據(jù)統(tǒng)計步長/周期），以進行主動的、前瞻的、有計劃的上市后臨床研究。按照既定程序，企業(yè)依據(jù)前序產(chǎn)品評價指標的累積匯總優(yōu)效趨勢，持續(xù)改進后續(xù)產(chǎn)品設(shè)計[20]。定制式產(chǎn)品注冊證備注常帶有其它上市后研究的要求，上市前臨床確認應(yīng)符合附帶條件批準的法規(guī)和技術(shù)規(guī)章，并轉(zhuǎn)化為與所研發(fā)產(chǎn)品相關(guān)的內(nèi)容與參數(shù)，制定階段性臨床研究方案，設(shè)定期中分析節(jié)點及可接受的統(tǒng)計學(xué)要求。

總體來講，骨組織病損治療用定制產(chǎn)品的設(shè)計開發(fā)，仍然以基本的質(zhì)量管理體系為準繩，但在輸入、輸出、評審、驗證和確認環(huán)節(jié)呈現(xiàn)一定的交叉重疊。然而本文對定制設(shè)計的審評關(guān)注點，并不等同于設(shè)計開發(fā)質(zhì)量體系的內(nèi)容，也并非技術(shù)審評的全部關(guān)注點，尤其對于定制產(chǎn)品獨特的醫(yī)工交互細節(jié)控制。