丁宇斌，唐玉鳳，唐旭東

(1中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京100091)

多年以來，非移植手段治療重型再生障礙性貧血(SAA)的方法主要是免疫抑制治療(IST)。大量前瞻性臨床試驗(yàn)和研究結(jié)果[1]確立了IST在SAA治療中的理論基礎(chǔ)和治療地位?？剐叵偌?xì)胞球蛋白(antithymocyte globulin, ATG)的SAA緩解率在40%～50%，聯(lián)合環(huán)孢素(CsA)可使其提高到60%～70%[2]。在馬ATG/CsA的基礎(chǔ)上加用其他藥物并不能增加SAA緩解率，且聯(lián)合用藥后CsA 減停過程明顯延長(zhǎng)[3～7]。

促血小板生成素受體激動(dòng)劑(TPO)的出現(xiàn)為SAA增加了新的治療手段[8]。TPO起初用于治療免疫性血小板減少[9]，通過有效刺激造血干細(xì)胞(hematopoietic stem cells, HSCs)的生成能夠改善再生障礙性貧血的骨髓造血功能[10～12]。盡管既往研究[13]表明SAA患者血清內(nèi)源性TPO水平明顯升高，但對(duì)于初始IST反應(yīng)較差的患者，應(yīng)用TPO能夠取得臨床療效。艾曲波帕是一種口服促血小板生成素受體激動(dòng)劑，既往用于治療難治性ITP，在2018年獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療對(duì)IST反應(yīng)差的SAA患者?，F(xiàn)將艾曲波帕在SAA治療中的應(yīng)用最新研究進(jìn)展綜述如下。

1 艾曲波帕單獨(dú)應(yīng)用治療難治性SAA

在SAA中應(yīng)用艾曲波帕的初始目標(biāo)是刺激殘留干細(xì)胞的增殖，促進(jìn)造血和提高血細(xì)胞計(jì)數(shù)。因?yàn)轭l繁的血小板輸注(一周一次或兩次)對(duì)持續(xù)性細(xì)胞減少癥患者更具限制性，也影響生活質(zhì)量。在艾曲波帕的應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，多系血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)、骨髓細(xì)胞數(shù)量增加和CD34+骨髓細(xì)胞數(shù)量增加，確實(shí)表明了艾曲波帕的有效性。內(nèi)源性TPO水平很高似乎不會(huì)阻礙患者的恢復(fù)，這不同于促紅細(xì)胞生成素的應(yīng)用[14]。因此，艾曲波帕可能通過其他機(jī)制在SAA治療中發(fā)揮作用。

自從它被批準(zhǔn)用于ITP以及隨后用于治療SAA，艾曲波帕的重要免疫調(diào)節(jié)特性就備受關(guān)注。在SAA中，存在重要的免疫失調(diào)，包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞缺乏；促炎細(xì)胞因子和相關(guān)蛋白(TH1和TH17)表達(dá)增加；白細(xì)胞介素-2、干擾素-γ(IFN-γ)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)分泌增加；以及單克隆CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞擴(kuò)增等[15]。艾曲波帕可能通過增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和B細(xì)胞、分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)、阻礙樹突狀細(xì)胞分化以及減少IFN-γ和TNF-α的釋放，促進(jìn)建立一個(gè)更為兼容的環(huán)境，以直接或間接地改善這些異常[16]。這些作用主要是在免疫性血小板減少癥中進(jìn)行描述的，盡管在SAA中也可能發(fā)生類似的作用。此外，血小板本身可能具有免疫調(diào)節(jié)能力，有助于再生障礙性貧血(AA)的免疫控制和全血細(xì)胞計(jì)數(shù)的恢復(fù)[17]。兒科ITP和AA的報(bào)告顯示，隨著艾曲波帕的持續(xù)使用，鐵蛋白水平逐漸下降[18]。盡管有報(bào)告[19]顯示鐵螯合在緩解AA細(xì)胞減少癥方面的益處，但其直接獲益尚未確定。然而，減少多次輸血患者的全身鐵負(fù)荷是迫切需要的，以避免長(zhǎng)期終末器官并發(fā)癥，且可能有助于骨髓恢復(fù)。因此，艾曲波帕改善AA骨髓功能的機(jī)制很可能是多因素的，目前仍未明朗。目前多項(xiàng)報(bào)告和臨床方案正在研究這種可能性。

目前，在Ⅰ/ⅡⅡ期臨床試驗(yàn)[20]中應(yīng)用單藥艾曲波帕，25例對(duì)初始IST無反應(yīng)的SAA患者接受艾曲波帕的遞增劑量治療，起始劑量為50 mg/d，每2周增加25 mg/d劑量，直至劑量達(dá)到150 mg/d 。主要觀察終點(diǎn)是3～4個(gè)月時(shí)有血液學(xué)反應(yīng)。最終，11例(44%)患者獲得了血液學(xué)反應(yīng)，其中9例血小板緩解、9例中性粒細(xì)胞緩解、6例紅系緩解(部分患者獲得>1系的血象緩解)。在部分獲得緩解的患者中，隨著血象多系恢復(fù)，骨髓細(xì)胞數(shù)量也相應(yīng)增加，表明艾曲波帕對(duì)HSC有刺激作用。在另一項(xiàng)艾曲波帕劑量遞增的拓展隊(duì)列研究[21]中(共納入43名患者)，緩解率保持在40%左右，且多系改善持續(xù)可見。8例患者出現(xiàn)克隆演變，其中5例出現(xiàn)7號(hào)染色體缺失或部分缺失?？寺⊙葑兊睦鄯e發(fā)生率大約為15%～20%、。大多數(shù)核型異常通常在治療開始的前6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)。艾曲波帕耐受性良好，主要不良反應(yīng)為上呼吸道感染、發(fā)熱和肌肉骨骼疼痛[15]。無一病例表現(xiàn)出骨髓網(wǎng)硬蛋白沉積和血栓形成的明顯增加。在一些血液學(xué)反應(yīng)更為明顯的患者中，快速減量后停藥是可能的，且多數(shù)并未復(fù)發(fā)[21]。這些研究使得艾曲波帕獲批作為單藥治療對(duì)初始IST反應(yīng)差的SAA患者。

在一項(xiàng)Ⅱ期隨訪研究[22]中，39例難治性SAA患者接受起始劑量為150 mg/d(無劑量遞增)的艾曲波帕治療，持續(xù)6個(gè)月。之所以選擇這種設(shè)計(jì)，是因?yàn)樵趧┝窟f增型研究中，大多數(shù)的治療反應(yīng)發(fā)生在150 mg/d，這表明它是更為有效的劑量。治療的持續(xù)時(shí)間從3～4個(gè)月延長(zhǎng)到6個(gè)月。39例中有19例(49%)在6個(gè)月時(shí)達(dá)到了血液學(xué)反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。與劑量遞增型研究相比，在6個(gè)月固定劑量研究中，大于1系的血液學(xué)反應(yīng)更為常見。18名患者在中位隨訪12個(gè)月后達(dá)到緩解標(biāo)準(zhǔn)，其中13例在艾曲波帕停藥后血像沒有明顯下降。在停藥復(fù)發(fā)的患者中，重新應(yīng)用艾曲波帕后成功地重新獲得了血細(xì)胞計(jì)數(shù)的恢復(fù)。

在該隊(duì)列中，39例中有6例發(fā)生細(xì)胞遺傳學(xué)異常。而且所有這些異常都發(fā)生在藥物開始使用后的前6個(gè)月內(nèi)。這些早期的細(xì)胞遺傳學(xué)異常表明，艾曲波帕可能會(huì)刺激骨髓中先前存在的克隆，而導(dǎo)致其在前6個(gè)月的治療期內(nèi)出現(xiàn)。盡管克隆演變的累積發(fā)生率至今與既往研究并無差異，但這表明了一種因果關(guān)系。在入組時(shí)進(jìn)行的全外顯子組測(cè)序與血液學(xué)反應(yīng)或克隆演變沒有相關(guān)性[23]。

總之，對(duì)初始IST反應(yīng)不佳的SAA患者使用艾曲波帕的血液學(xué)反應(yīng)率約為40%～50%。考慮到血液學(xué)的恢復(fù)能夠更快、更明顯，150 mg/d的起始劑量持續(xù)6個(gè)月似乎是最佳的，這使得大多數(shù)有反應(yīng)者都能成功地停用艾曲波帕。到目前為止，在SAA中，15%～20%的病例中見到的細(xì)胞遺傳學(xué)異常與未使用艾曲波帕的IST方案相一致[1]。不過，對(duì)艾曲波帕治療的患者進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，對(duì)于明確其危險(xiǎn)性具有重要意義。

2 艾曲波帕與IST方案聯(lián)合應(yīng)用治療SAA

艾曲波帕與一線治療方案即IST方案(馬ATG/CsA)聯(lián)合應(yīng)用治療SAA，用于不適合進(jìn)行造血干細(xì)胞移植(HSCT)的患者(缺少供體、高齡、合并癥和/或患者選擇)[24]。該3藥方案結(jié)合了2種免疫抑制劑和一種骨髓刺激劑，以及解決馬ATG/CSA的局限性，即反應(yīng)率為60%～70%，僅少數(shù)人完全緩解(既往約10%)，高復(fù)發(fā)率(約1/3的反應(yīng)者)和長(zhǎng)期克隆演變(約15%)[1]。觀察的主要終點(diǎn)是治療后6個(gè)月時(shí)30%或者更高的完全緩解率[1]。艾曲波帕的起始劑量選擇了150 mg/d與IST聯(lián)用共計(jì)6個(gè)月。肝功能異常在馬ATG/CsA應(yīng)用中很常見，而艾曲波帕應(yīng)用中只有10%的患者觀察到這一毒性反應(yīng)[25]。因此，在30名患者的初始隊(duì)列(隊(duì)列1)中，艾曲波帕在IST后延遲2周直到肝功能正?；蚪咏２砰_始應(yīng)用。在這一組中，總血液學(xué)反應(yīng)率為80%，其中完全緩解率為33%。在隨后31名患者的隊(duì)列(隊(duì)列2)中，艾曲波帕于d14開始應(yīng)用，考慮到長(zhǎng)期應(yīng)用該藥可能引起克隆演變，持續(xù)時(shí)間縮短為3個(gè)月。在隊(duì)列2中，6個(gè)月的總體反應(yīng)率為87 %，其中完全緩解率為26 %。完全緩解率的輕度下降，以及在3～6個(gè)月之間的一些血液學(xué)反應(yīng)消失，導(dǎo)致在隨后31名患者的隊(duì)列(隊(duì)列3)中繼續(xù)進(jìn)行6個(gè)月的療程?；谇?個(gè)隊(duì)列研究的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)聯(lián)合用藥引起肝臟毒性增加的擔(dān)憂有所減輕，在這一組，艾曲波帕于d1與IST開始聯(lián)用。該組在6個(gè)月時(shí)總血液學(xué)反應(yīng)率為95%，完全緩解率為58%。最近的隊(duì)列3研究結(jié)果相當(dāng)于既往完全緩解率(約10%)的近6倍，隊(duì)列1和2完全緩解率的近2倍。在d1同時(shí)開始應(yīng)用所有藥物似乎是最佳選擇。在本研究的所有隊(duì)列中，血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)更快、輸血負(fù)擔(dān)減少和醫(yī)院就診次數(shù)減少，生活質(zhì)量得到了提高[24]。輔助實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)結(jié)果顯示，與入組樣本相比，治療后體外骨髓祖細(xì)胞增加，表明骨髓功能恢復(fù)得更接近正常[24]。所有隊(duì)列(n=92)在6個(gè)月時(shí)的總血液學(xué)反應(yīng)率為87%，完全緩解率為39%，達(dá)到了該方案的主要終點(diǎn)，即6個(gè)月時(shí)完全緩解率為30%或更高。

復(fù)發(fā)和克隆演變的隨訪時(shí)間相對(duì)較短(中位隨訪期為18個(gè)月)。在第1隊(duì)列及第2隊(duì)列中，CsA在6個(gè)月時(shí)停藥；這導(dǎo)致其復(fù)發(fā)率為54%，這高于僅用IST觀察到的既往復(fù)發(fā)率[26]。因此，在第2隊(duì)列中修改了方案，允許在6個(gè)月后(共計(jì)2年)繼續(xù)使用低劑量的CsA(2 mg/kg)，從而使得復(fù)發(fā)率降低到15%左右[18]。選擇了2 mg/kg的劑量，因?yàn)楦鶕?jù)以往的經(jīng)驗(yàn)，該劑量與復(fù)發(fā)率降低相關(guān)[6]。到目前為止，聯(lián)合艾曲波帕的SAA患者的克隆演變的2年累計(jì)發(fā)生率約為8%，與未應(yīng)用艾曲波帕、在相同時(shí)間點(diǎn)的歷史數(shù)據(jù)相同，相比之下，前者更為有利[18]。多數(shù)細(xì)胞遺傳學(xué)異常在最初的6個(gè)月就已經(jīng)被早期檢測(cè)出來了，這在難治性SAA中艾曲波帕的初步試驗(yàn)研究[24]中也觀察到。在某些情況下，核型異常與(血細(xì)胞)計(jì)數(shù)偏低或骨髓增生異常并無關(guān)聯(lián)，有時(shí)是一過性的。治療前骨髓細(xì)胞的分子學(xué)輔助分析與血液學(xué)反應(yīng)或克隆演變風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。這一觀察結(jié)果與先前報(bào)道一致，在先前報(bào)道[27]中，治療前突變狀態(tài)與結(jié)果并不普遍相關(guān)。在18個(gè)月的中位隨訪期后，所有隊(duì)列的總生存率為97%，而干細(xì)胞移植的總生存率為99%[18]。

雖然還存在一些問題，比如長(zhǎng)期服用艾曲波帕和環(huán)孢素的安全性還不清楚，但將艾曲波帕與馬ATG/CSA聯(lián)合應(yīng)用的結(jié)果是非常令人鼓舞的，3藥方案與血液學(xué)反應(yīng)的持久性(無復(fù)發(fā)和克隆進(jìn)化)相關(guān)[28]。

綜上所述，艾曲波帕能夠補(bǔ)充和完善SAA的治療手段。艾曲波帕目前已被批準(zhǔn)作為單一藥物治療對(duì)初始免疫抑制反應(yīng)不佳的患者。3藥聯(lián)合方案治療旨在減少對(duì)初始IST無反應(yīng)的難治性患者以及更快地實(shí)現(xiàn)脫離輸血。在3藥方案中加用雄激素或其他生長(zhǎng)因子(G-CSF、促紅細(xì)胞生成素)可能進(jìn)一步改善骨髓功能和恢復(fù)血細(xì)胞計(jì)數(shù)，另外，對(duì)于初始單獨(dú)應(yīng)用IST的復(fù)發(fā)和難治性患者，3藥聯(lián)合用藥作為其治療的第二挽救手段是否可行？對(duì)初始3藥方案無反應(yīng)的患者能否受益于IST的第二個(gè)療程？這些可能性很有可能在臨床研究方案中進(jìn)行調(diào)查和研究。不過鑒于該方案的總體反應(yīng)率和完全緩解率較高，值得進(jìn)一步推廣。

臨床應(yīng)用艾曲波帕?xí)r需要明確復(fù)發(fā)和克隆演變的長(zhǎng)期危險(xiǎn)。如果在最佳劑量(150 mg)治療6個(gè)月時(shí)未觀察到任何反應(yīng)，考慮到風(fēng)險(xiǎn)/益處以及長(zhǎng)期持續(xù)使用可能促進(jìn)克隆演變，應(yīng)停止使用艾曲波帕。在有反應(yīng)的患者中，尤其是在血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)明顯和/或計(jì)數(shù)穩(wěn)定至少6個(gè)月的情況下，應(yīng)嘗試停用艾曲波帕。必須嚴(yán)格遵循與艾曲波帕相關(guān)的飲食限制以獲得最佳的藥物療效，因?yàn)闊o法監(jiān)測(cè)藥物水平。