周京敏

心力衰竭是心血管疾病的終末階段，是心血管疾病的“最后戰(zhàn)場”。心力衰竭治療的目標(biāo)是緩解癥狀，改善生活質(zhì)量，提高生存率。近年來，隨著對心力衰竭病理生理學(xué)特點認識的深入和心力衰竭干預(yù)措施的不斷發(fā)展，心力衰竭的治療觀念發(fā)生了很大的改變。

1 易損期的概念和心率管理

經(jīng)住院治療后病情緩解的急性心力衰竭患者，出院后2～3個月內(nèi)的再住院率和病死率仍很高，該階段稱為易損期[1]。易損期的主要病理生理學(xué)特點是血流動力學(xué)相對不穩(wěn)定，心室充盈壓升高，心室收縮功能降低，并伴有交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)激活。

易損期處理的重點是如何識別出高危人群并給予更積極的干預(yù)和密切隨訪。EVEREST(efficacy of vasopressin antagonism in heart failure outcome study with tolvaptan)研究[2]發(fā)現(xiàn)，易損期死亡和再住院的相關(guān)影響因素包括老齡、既往心力衰竭住院史、合并癥多、低血壓、低血鈉水平、高血肌酐水平、高B型利鈉肽(BNP)水平、高血醛固酮水平、出院時血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或β-受體阻滯劑使用率低、出院時心率增快(≥70次/min)。一項法國的多中心前瞻性觀察研究[3]對1 658例心力衰竭患者出院后隨訪1年，發(fā)現(xiàn)出院時心率增快(≥70次/min)預(yù)示患者遠期死亡風(fēng)險升高。這些數(shù)據(jù)表明，心率增快是易損期心力衰竭患者死亡的危險因素，也與長期預(yù)后有關(guān),應(yīng)給予針對性的干預(yù)。

臨床上，β-受體阻滯劑是控制心率的首選藥物。MERIT-HF(metoprolol CR/XL randomised intervention trial in congestive heart failure)、CIBIS-Ⅱ(the cardiac insufficiency bisoprolol study Ⅱ)和COPERNICUS(carvedilol prospective randomised cumulative survival)等研究均證實β-受體阻滯劑可改善慢性穩(wěn)定性心力衰竭患者的遠期預(yù)后。一項納入了23項β-受體阻滯劑治療心力衰竭臨床研究的meta分析[4]結(jié)果顯示，β-受體阻滯劑治療的獲益與心率降低有關(guān)，而與β-受體阻滯劑的劑量和心力衰竭患者的性別、年齡、心力衰竭病因、左心室射血分數(shù)(LVEF)等無關(guān)；提示心率降低是β-受體阻滯劑發(fā)揮作用的重要機制。在臨床實踐中，β-受體阻滯劑應(yīng)用初期的藥理作用是抑制心肌收縮力，初始期效應(yīng)表現(xiàn)為左心室每搏輸出量和心輸出量降低。為防止誘發(fā)和加重心力衰竭，開始應(yīng)用時必須從小劑量起始，每間隔2～4周劑量倍增，過早或過快的加量易導(dǎo)致心功能發(fā)生惡化。易損期心力衰竭患者的心功能較差，β-受體阻滯劑短時間內(nèi)不能增至較大劑量，患者的心率往往因此得不到滿意的控制；因此，僅給予β-受體阻滯劑治療不能很好地解決易損期心力衰竭患者的心率過快問題。QUALIFY(quality of adherence to guideline recommendations for life-saving treatment in heart failure survey)研究[5]顯示，中國心力衰竭患者出院時β-受體阻滯劑的使用率為83%，低于中歐、東歐國家的86%和北美、西歐國家的93%，可能與住院心力衰竭患者的心功能差、血流動力學(xué)不穩(wěn)定、血壓低和不能耐受β-受體阻滯劑治療等因素有關(guān)，進一步說明僅給予β-受體阻滯劑治療并不能很好地解決易損期心力衰竭患者心率過快的問題。

洋地黃類藥物口服制劑地高辛是控制心力衰竭患者心率的常用藥物。目前尚無證據(jù)證實地高辛能改善易損期心力衰竭患者的預(yù)后，且患者存在心功能差、多合并慢性腎功能不全、電解質(zhì)紊亂等，故在臨床應(yīng)用中需注意地高辛的耐受性和毒性作用。

非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑是降低心率的常用藥物，具有負性肌力作用和血管擴張作用，故在歐美國家和中國的心力衰竭防治指南中均明確禁止將其用于射血分數(shù)降低的心力衰竭(HFrEF)患者的治療。

伊伐布雷定是一種特異性竇房結(jié)If電流抑制劑，通過降低竇房結(jié)4期動作電位自發(fā)除極曲線的斜率，使舒張期去極化速率延遲而降低心率。心肌、血管均無If通道，故臨床無負性肌力作用，亦無血管擴張作用，不會惡化心功能或降低血壓。理論上，伊伐布雷定可用于因血壓過低或活動性哮喘而不能耐受β-受體阻滯劑治療的患者。SHIFT(ivabradine and outcomes in chronic heart failure)研究[6]入選了6 558例竇性心律的慢性心力衰竭患者，結(jié)果顯示，在心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合伊伐布雷定治療，可將心血管死亡或再入院的發(fā)生風(fēng)險顯著降低(18%)，且該下降趨勢在開始伊伐布雷定治療的3個月即顯現(xiàn)，并持續(xù)至研究結(jié)束。對其中住院心力衰竭患者(28%)亞組的分析發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定治療顯著降低了患者出院后1個月[比值比(OR)=0.70，95%CI為0.50～1.00，P<0.05]、2個月(OR=0.75，95%CI為0.58～0.98，P=0.03)和3個月(OR=0.79，95%CI為0.63～0.99，P=0.04)的再住院率。Bagriy等[7]的研究選取了易損期內(nèi)既往有心肌梗死史，LVEF<0.4，竇性心律，心率≥70次/min的慢性心力衰竭(NYHA分級Ⅱ或Ⅲ級)患者69例，給予伊伐布雷定聯(lián)合卡維地洛(聯(lián)合治療組)或單純卡維地洛(單藥治療組)治療；隨訪5個月時，聯(lián)合治療組心功能得到改善的患者比例較單藥治療組高61%，表明易損期給予伊伐布雷定控制心率可顯著改善患者的心功能和預(yù)后。

2018年中國心力衰竭診療指南[8]推薦，伊伐布雷定可用于收縮性心力衰竭易損期的心率控制(Ⅱa類推薦，C級證據(jù))。

2 利鈉肽系統(tǒng)的干預(yù)

神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活是心力衰竭時發(fā)生的重要代償機制，也是心力衰竭進行性發(fā)展的重要損傷機制。這些系統(tǒng)包括RAS、交感神經(jīng)系統(tǒng)、利鈉肽系統(tǒng)、內(nèi)皮素(ET)系統(tǒng)、精氨酸加壓素系統(tǒng)等。利鈉肽系統(tǒng)激活分泌的心房利鈉肽(ANP)、BNP和尿擴張素(NPs)通過擴張血管、排鈉利尿、拮抗交感和拮抗RAS，來發(fā)揮對心力衰竭有益的代償作用。NPs主要通過中性內(nèi)切酶代謝，沙庫巴曲抑制中性內(nèi)切酶的活性,減少NPs降解，從而升高NPs水平，發(fā)揮NPs有益的代償作用。此外，中性內(nèi)切酶對血管緊張素Ⅰ(AngⅠ)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、ET-1和緩激肽的降解發(fā)揮作用，單純抑制中性內(nèi)切酶既可升高擴血管物質(zhì)(NPs、緩激肽)水平，也可升高收縮血管物質(zhì)(Ang Ⅱ、ET-1)水平，故臨床應(yīng)用并不能降低血壓，改善心力衰竭患者的預(yù)后。沙庫巴曲纈沙坦組合可從機制上實現(xiàn)互補，在升高擴血管物質(zhì)水平的基礎(chǔ)上，拮抗收縮血管物質(zhì)(AngⅡ)，從而降低血壓、利鈉排尿和改善預(yù)后。

在PARADIGM(angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure)研究[9]中，對慢性穩(wěn)定性心力衰竭患者給予沙庫巴曲纈沙坦治療或依那普利治療；與依那普利治療相比，沙庫巴曲纈沙坦治療可使全因死亡和心力衰竭再住院率降低20%。在TRANSITION(a randomized trial of pre-dischargevs. post-discharge initiation of sacubitril/valsartan)研究[10]和PIONEER(angiotensin-neprilysin inhibition in acute decompensated heart failure)研究[11]中，急性失代償性心力衰竭患者住院期間血流動力學(xué)指標(biāo)穩(wěn)定后，給予沙庫巴曲纈沙坦治療較依那普利能更快、更顯著地降低血漿N末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)水平，降低心力衰竭惡化住院、死亡和需要左心室輔助裝置或心臟移植的風(fēng)險；而兩種藥物間安全性指標(biāo)，包括高鉀血癥、腎功能惡化等的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。這些研究奠定了沙庫巴曲纈沙坦在慢性心力衰竭和急性失代償性心力衰竭治療中的地位，強調(diào)了急性失代償性心力衰竭患者血流動力學(xué)穩(wěn)定后早期給予沙庫巴曲纈沙坦治療可使其獲益。2019年歐洲心力衰竭專家共識[12]推薦，對于新發(fā)心力衰竭或急性失代償性心力衰竭患者，起始即給予沙庫巴曲纈沙坦治療，而不是ACEI或AngⅡ受體拮抗劑(ARB)，以降低不良事件發(fā)生的短期風(fēng)險，是對“先滴定ACEI，再替換沙庫巴曲纈沙坦”治療流程的簡化，是當(dāng)前心力衰竭治療的重要觀念更新。

3 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT-2)抑制劑(SGLT-2i)的應(yīng)用

SGLT-2i是一類口服SGLT-2抑制劑，可作為單藥或輔助療法用于改善2型糖尿病患者的血糖水平。該藥還具有排鈉作用，可降低血壓和心臟的前后負荷，從而可以治療心力衰竭。EMPA-REG(empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes)研究[13]、CANVAS(canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes)研究[14]和DECLARE(dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes)研究[15]均發(fā)現(xiàn)，SGLT-2i能減少糖尿病患者心力衰竭的發(fā)生，提示該類藥物可用于心力衰竭的治療。

DAPA-HF(dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction)研究[16]是首個對LVEF下降(LVEF≤0.4)的心力衰竭(合并或不合并2型糖尿病)患者開展的一項國際、多中心、隨機、雙盲試驗，評價在標(biāo)準(zhǔn)療法(包括ACEI、ARB、β-受體阻斷劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑)基礎(chǔ)上加用達格列凈10 mg或安慰劑治療的療效和安全性。結(jié)果顯示，達格列凈較安慰劑能夠顯著降低HFrEF患者的心血管死亡和心力衰竭惡化風(fēng)險，且安全性好。該研究提供了一個新的治療心力衰竭的方法，有望應(yīng)用于臨床，進一步優(yōu)化當(dāng)前心力衰竭的治療。

4 射血分數(shù)保留的心力衰竭(HFpEF)的治療

HFpEF是近年來備受重視的心力衰竭類型，約占全部心力衰竭的50%，其治療目前尚缺少循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。既往ACEI的PEP-CHF(the perindopril in elderly people with chronic heart failure study)研究、ARB的I-PRESERVE(irbesartan in heart failure with preserved systolic function trial)研究和CHARM-preserve(candesartan in heart failure: assessment of reduction in mortality and morbidity)研究、醛固酮受體拮抗劑的TOPCAT(spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction)研究、β-受體阻滯劑的OPTIMIZE-BB(beta-blockers in older patients with heart failure and preserved ejection fraction)研究和J-DHF(Japanese diastolic heart failure study)研究、洋地黃藥物的DIG(digitalis investigation group)研究、伊伐布雷定的EDIFY(preserved left ventricular ejection fraction chronic heart failure with ivabradine study)研究、西地那非的RELAX(phosphodiesterase-5 inhibition to improve clinical status and exercise capacity in heart failure with preserved ejection fraction)研究、硝酸酯類藥物的NEAT(isosorbide mononitrate in heart failure with preserved ejection fraction)研究，以及無機硝酸鹽類藥物的IN-DIE(effect of inorganic nitritevs. placebo on exercise capacity among patients with heart failure with preserved ejection fraction)研究均未證實上述藥物能降低HFpEF患者的住院率或病死率。因此，目前HFpEF的治療主要是對癥治療和針對合并癥治療。

PARAGON(angiotensin-neprilysin inhibition in heart failure with preserved ejection fraction)研究[17]是2019年9月公布的一項評價沙庫巴曲纈沙坦治療HFpEF有效性和安全性的研究。研究結(jié)果顯示，沙庫巴曲纈沙坦組526例患者中發(fā)生894次主要事件(因心力衰竭住院和心血管原因死亡)，纈沙坦組557例患者中發(fā)生1 009次主要事件[相對危險度(RR)=0.87，95%CI為0.75～1.01，P=0.06]；沙庫巴曲纈沙坦組、纈沙坦組心血管病病死率分別為8.5%、8.9%[危險比(HR)=0.95，95%CI為0.79～1.16]，心力衰竭住院總?cè)藬?shù)分別為690和797例(RR=0.85，95%CI為0.72～1.00)；沙庫巴曲纈沙坦組、纈沙坦組患者的NYHA分級提高的比例分別為15.0%、12.6%(OR=1.45，95%CI為1.13～1.86)，腎功能惡化發(fā)生率分別為1.4%和2.7%(HR=0.50，95%CI為0.33～0.77)；治療8個月時沙庫巴曲纈沙坦組堪薩斯城心肌病評分(KCCQ評分)較纈沙坦組提高1.0分(95%CI為0.0～2.1)；與纈沙坦組比較，沙庫巴曲纈沙坦組患者的低血壓和血管性水腫發(fā)生率較高，高鉀血癥發(fā)生率較低；在12個預(yù)先設(shè)定的亞組中，低LVEF亞組和女性亞組沙庫巴曲纈沙坦治療的效果顯著。由上述結(jié)果可見，沙庫巴曲纈沙坦治療后HFpEF患者的病死率和心力衰竭總住院率無明顯降低，但低LVEF和女性患者心力衰竭住院率顯著降低；提示,對于HFpEF的低LVEF和女性患者可給予沙庫巴曲纈沙坦治療。

綜上所述，心力衰竭的治療近年來有了顯著的進展，不論是HFrEF易損期的心率管理、慢性心力衰竭或急性失代償性心力衰竭的利鈉肽系統(tǒng)干預(yù)，還是SGLT-2i在慢性穩(wěn)定性心力衰竭中的應(yīng)用均取得了顯著的臨床效果，為心力衰竭的治療提供了新的方法和策略。對于HFpEF，沙庫巴曲纈沙坦打破了以往任何藥物干預(yù)均不能改善其預(yù)后的僵局，對女性患者和低LVEF患者是一種新的選擇。