卜 軍

隨著再灌注治療、新型藥物和血流動力學(xué)支持設(shè)備的迅速發(fā)展，心肌梗死患者的院內(nèi)存活率顯著提高。然而，梗死后心力衰竭的診療進展卻相對躑躅。梗死后心力衰竭的病理生理過程源自復(fù)雜和持續(xù)的心臟結(jié)構(gòu)改變，被稱為“不良心室重構(gòu)”。理解心室重構(gòu)的機制并進行早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)可能延緩心力衰竭的進展，改善患者的生活質(zhì)量和長期預(yù)后。

心室重構(gòu)現(xiàn)象最早由Tennant和Wiggers在20世紀30年代所描述，主要表現(xiàn)為左心室的擴張和形態(tài)改變，伴隨持續(xù)的左心室收縮功能下降。當(dāng)代病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，這僅是對心室重構(gòu)宏觀表現(xiàn)的認識。隨著缺血導(dǎo)致的心肌細胞損傷和死亡，微觀層面的心室重構(gòu)幾乎與梗死同步發(fā)生。

正常情況下，細胞外基質(zhì)中成纖維和膠原的降解維持著動態(tài)平衡，是保持細胞骨架完整，維持心臟幾何構(gòu)型的關(guān)鍵因素。心肌梗死早期，大量炎性細胞(主要包括巨噬細胞和其他抗原呈遞細胞)進入梗死區(qū)并在3～4 d內(nèi)達到高峰[1]。在大量炎性介質(zhì)的作用下，用于降解膠原成分的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)與其金屬蛋白酶組織抑制物(TIMP)之間出現(xiàn)失衡。梗死區(qū)TIMP都在發(fā)生缺血2 d內(nèi)達到分泌高峰，而MMP和其他膠原酶的激活高峰卻持續(xù)到7 d以后[2-3]，從而推動梗死區(qū)膠原成分的迅速降解。雖然這一過程有助于巨噬細胞對壞死組織進行清除和成纖維細胞展開瘢痕修復(fù)，但細胞骨架破壞后形成的局部薄弱區(qū)域容易在心室壓力作用下發(fā)生急性擴張，從而導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)明顯的急性期心室重構(gòu)特征[4]。

在梗死晚期，重構(gòu)表現(xiàn)為心室整體結(jié)構(gòu)的改變，由于非梗死區(qū)承受了額外的負荷，心室開始呈現(xiàn)偏心性肥厚和擴張[5-6]，以代償和保持心臟的正常輸出量。然而，隨著收縮末和舒張末心室容量增大，室壁張力升高，前負荷引起的心肌氧耗持續(xù)升高，增加了非梗死區(qū)心肌缺血的風(fēng)險[7]。同時，持續(xù)擴張的心室可以導(dǎo)致缺血性和(或)功能性的二尖瓣返流，引起血流動力學(xué)的進一步紊亂[8]。這些因素推動了心肌代謝、受力和心室結(jié)構(gòu)改變之間的惡性循環(huán)。最終，由于心肌沒有足夠的收縮力泵出增多的舒張末血容量，導(dǎo)致左心室射血分數(shù)(LVEF)持續(xù)下降。

心肌梗死后心室重構(gòu)由心腔內(nèi)應(yīng)力改變促發(fā)，隨之引發(fā)的交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的過度激活對維持重構(gòu)過程發(fā)揮了關(guān)鍵的驅(qū)動作用。交感神經(jīng)系統(tǒng)在心肌梗死后通過增加心率和提高殘余心肌收縮力維持正常搏出量。但持續(xù)的交感神經(jīng)系統(tǒng)激活反而會損傷心室結(jié)構(gòu)和功能。持續(xù)高表達的心肌β-1受體導(dǎo)致左心室肥厚并誘發(fā)心力衰竭[9]，其主要機制是破壞了心肌激動-收縮電耦聯(lián)并直接介導(dǎo)心肌凋亡[10]。持續(xù)的兒茶酚胺水平增高也可以降低心臟功能，誘導(dǎo)氧化損傷并促進心肌纖維化[11]。交感神經(jīng)也是RAAS最重要的激活途徑。RAAS在冠狀動脈閉塞后迅速上升，其介導(dǎo)心室重構(gòu)的直接效應(yīng)因子是血管緊張素Ⅱ，可導(dǎo)致心臟間質(zhì)內(nèi)膠原含量明顯增加并對心肌細胞有直接毒性作用，引發(fā)細胞肥大和凋亡[12]。血管緊張素Ⅱ的生物學(xué)作用與其結(jié)合的受體相關(guān)。血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1R)促進重構(gòu)，血管緊張素Ⅱ2型受體(AT2R)起拮抗作用，從而達到平衡。在心肌梗死時，RAAS更多地與AT1R相結(jié)合。RAAS還通過影響細胞外基質(zhì)內(nèi)炎性因子的表達調(diào)控基質(zhì)的重構(gòu)。

臨床檢出心室重構(gòu)主要依靠心臟影像，檢查目標是盡快發(fā)現(xiàn)與不良事件發(fā)生相關(guān)的心室重構(gòu)征象。單一的影像學(xué)技術(shù)都存在一定的使用局限。多種心臟影像技術(shù)的結(jié)合應(yīng)用更利于發(fā)現(xiàn)早期心室重構(gòu)跡象，對于心肌梗死患者的早期危險分層具有重要臨床意義。

心室形態(tài)學(xué)評價是影像學(xué)判斷左心室不良重構(gòu)的經(jīng)典方法，其中左心室容積增加是與預(yù)后最為相關(guān)的指標。在早期使用心室造影的心肌梗死研究就發(fā)現(xiàn)，左心室收縮末容量(LVESV)及其經(jīng)過BMI的校正值(LVESVi)是患者6個月病死率的強預(yù)測因子[13]。超聲心動圖是目前測量左心室容積最便捷和經(jīng)濟的方法。當(dāng)代心肌梗死診療指南推薦在心肌梗死后24～48 h對患者行經(jīng)胸超聲心動圖檢查(TTE)，以發(fā)現(xiàn)早期左心室容量改變。一項284例的心肌梗死研究[14]發(fā)現(xiàn)，左心室舒張末容積(LVEDV)增加超過正常值20%與隨訪60個月的心血管不良事件發(fā)生密切相關(guān)。Lee等[15]也發(fā)現(xiàn)，經(jīng)BMI校正的左心室舒張末容積指數(shù)(LVEDVi)可獨立于LVEF預(yù)測梗死后心力衰竭患者的病死率。在VALIANT(valsartan in acute myocardial infarction)研究[16]的超聲心動圖亞組分析中，LVESV和LVEDV都與臨床不良事件發(fā)生率相關(guān)。超聲心動圖中其他評價左心室形態(tài)的指標也可能與預(yù)后相關(guān)。在VALIANT研究[17]的另一項亞組分析中，不規(guī)則的左心室?guī)缀涡螒B(tài)(以左心室心肌質(zhì)量和相對室壁厚度來定義)增加了心血管不良事件的發(fā)生率。SAVE(survival and ventricular enlargement)研究[18]的超聲心動圖亞組分析發(fā)現(xiàn)，心肌梗死后收縮期心室面積增加與不良事件發(fā)生相關(guān)。和超聲心動圖相比，心臟MRI可以更精確地測定左心室容積參數(shù)[19]。Bulluck等[20]發(fā)現(xiàn)，MRI測得LVEDV增加12%以上與預(yù)后事件最為相關(guān)。盡管目前尚無統(tǒng)一的判定左心室重構(gòu)的形態(tài)學(xué)影像學(xué)界定值，但梗死后左心室擴大程度與臨床預(yù)后的關(guān)聯(lián)性已經(jīng)得到公認。

心肌應(yīng)力是心肌在張力作用下發(fā)生形變的能力。心肌梗死后心肌應(yīng)變的改變符合Frank-Starling機制，反映了梗死后心室從代償?shù)绞Т鷥數(shù)倪^程，可以作為心室形態(tài)變化的起始標志。因此，利用超聲心動圖和心臟MRI測定心肌應(yīng)變損害程度可能在心室出現(xiàn)明顯形態(tài)改變前發(fā)現(xiàn)心室重構(gòu)。Joyce等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者出院前的左心室整體縱向應(yīng)變值(LVGLS)和梗死后3～6個月左心室容積增加獨立相關(guān)。Lacalzada等[22]發(fā)現(xiàn)，STEMI患者急診行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)后的即刻LVGLS損害就可以獨立預(yù)測梗死后6個月左心室重構(gòu)和3年內(nèi)的心臟不良事件。Holmes等[23]也發(fā)現(xiàn)，STEMI發(fā)生1周內(nèi)經(jīng)心臟MRI測定的左心室徑向應(yīng)變(LVCS)損害與梗死后3個月左心室顯著重構(gòu)相關(guān)。但是，通過心肌應(yīng)變損害預(yù)測不良預(yù)后事件的最佳指標和界定值仍需要進一步明確，其測定方法也有待優(yōu)化。

心臟組織學(xué)顯像將梗死后細胞水平的微觀改變與宏觀形態(tài)學(xué)改變聯(lián)系起來，使得臨床醫(yī)師可能通過特定的組織學(xué)特征提前預(yù)測左心室不良重構(gòu)發(fā)生的概率，因而迅速成為心血管影像學(xué)的研究熱點之一。心臟MRI可以探查心肌水腫、測定梗死范圍、發(fā)現(xiàn)微循環(huán)障礙和細胞外基質(zhì)改變。部分組織學(xué)特征已經(jīng)被證實與左心室重構(gòu)和心臟不良事件密切相關(guān)[24]，使得MRI成為目前心肌梗死患者心臟組織學(xué)成像的首選方法。

通過延遲的釓劑增強顯像，心臟MRI可以精確定量質(zhì)量低至1 g的心肌梗死。理論上梗死范圍越大，左心室室壁承受張力越大，更容易發(fā)生擴張以代償性維持每搏輸出量。一項納入10個隨機對照研究共2 632例STEMI患者的meta分析[25]表明，急性期心臟MRI或者單光子發(fā)射計算機斷層顯像(SPECT)測量的梗死面積與梗死后1年死亡率呈明顯正相關(guān)：梗死面積占左心室比例每增加5%，梗死后1年心力衰竭住院和死亡率增加20%。

心肌的微循環(huán)障礙是觸發(fā)重構(gòu)的另一項重要組織學(xué)特征。心臟MRI探查到的微循環(huán)堵塞(MVO)和心肌內(nèi)出血(IMH)是兩項可靠的微循環(huán)障礙標志。前者表現(xiàn)為增強時釓劑無法進入梗死區(qū)，對應(yīng)病理樣本中微血管的堵塞；后者表現(xiàn)為水腫區(qū)內(nèi)明顯的低信號區(qū)域，病理表現(xiàn)為微血管的破壞和血紅蛋白的漏出。van Kranenburg等[26]的meta分析結(jié)果表明，MVO是梗死后2年左心室重構(gòu)和不良心血管事件的獨立預(yù)測因子。而de Waha等[27]在另外一項共納入1 688例患者的meta分析中證實，MVO與預(yù)后的相關(guān)性高于心肌梗死面積。?RN等[28]的研究進一步發(fā)現(xiàn)，MVO的持續(xù)時間也可能影響左心室重構(gòu)，心肌梗死1周后仍可由MRI探查到MVO的患者，比只在心肌梗死后前2 d出現(xiàn)MVO的患者更容易發(fā)生左心室不良重構(gòu)。IMH是局部微循環(huán)崩解的標志，代表了不可逆的微循環(huán)障礙。相比MVO，IMH與心室重構(gòu)和不良臨床事件的關(guān)系更加密切[29-31]。研究[32-34]發(fā)現(xiàn)，IMH導(dǎo)致的組織內(nèi)鐵沉積可以延長梗死區(qū)炎性反應(yīng)持續(xù)時間。 Carberry等[35]在203例心肌梗死急性期存在IMH的患者中發(fā)現(xiàn)，59%的患者可在6個月MRI隨訪時繼續(xù)探查到梗死區(qū)鐵信號，這些患者的左心室重構(gòu)更嚴重，預(yù)后更差。與之對應(yīng)，IMH能造成比MVO 更嚴重的心肌應(yīng)變損害[36]。因此，微循環(huán)障礙可能導(dǎo)致了更大范圍的心肌梗死，從而使心室承受更大張力[26,29]，同時也阻礙了梗死組織的修復(fù)機制，使梗死區(qū)更易發(fā)生顯著的形態(tài)改變。

然而，心肌梗死范圍和微循環(huán)障礙的存在與左心室重構(gòu)之間并不完全對應(yīng)，小面積心肌梗死且不存在微循環(huán)障礙的患者也可能發(fā)生顯著左心室重構(gòu)[20,37]，提示更多復(fù)雜因素參與了左心室重構(gòu)的機制。譬如，缺血后心肌首先發(fā)生水腫改變，一般認為這代表了初始的最大缺血范圍。接受再灌注治療的患者最終的梗死面積通常小于梗死區(qū)，未梗死的水腫區(qū)域心肌被認為獲得了挽救。正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET)可以顯示心肌細胞的代謝狀態(tài)。Bulluck等[38]利用PET和心臟MRI對梗死區(qū)進行同步成像發(fā)現(xiàn)存活但出現(xiàn)水腫表現(xiàn)的心肌攝取葡萄糖能力明顯下降，甚至接近梗死區(qū)。這些低代謝頓抑心肌的范圍及其恢復(fù)速度也是決定心肌梗死后早期室壁張力重要因素之一，并可能影響心室重構(gòu)。此外，晚期心室重構(gòu)不僅是存活心肌在室壁張力作用下的形變過程，心肌細胞和基質(zhì)本身也發(fā)生重構(gòu)。MRI可利用T1信號探查纖維組織，基于釓劑增強前后T1信號差值計算的細胞外基質(zhì)容積(ECV)是定量組織纖維化的有效指標。研究[39-40]發(fā)現(xiàn)，非梗死區(qū)自然T1值和ECV增大都與梗死后6個月內(nèi)LVEDV增加顯著相關(guān)。Bulluck等[41]在40例發(fā)生明顯左心室重構(gòu)的STEMI患者中發(fā)現(xiàn)非梗死區(qū)ECV持續(xù)增大，提示患者的非梗死區(qū)發(fā)生了明顯的纖維化過程。而Garg等[42]的研究證明，ECV增高的非梗死區(qū)心肌收縮活動明顯受損。因此，存活心肌在梗死后的組織學(xué)特征改變有望成為判斷心室重構(gòu)風(fēng)險的新指標。

利用MRI進行心臟組織學(xué)顯像預(yù)測左心室重構(gòu)風(fēng)險的一個關(guān)鍵點在于尋找合適的成像時間點。心肌的水腫、微循環(huán)障礙乃至梗死范圍都隨時間延長不斷變化，但不同研究的結(jié)論存在差異。Carrick等[43]發(fā)現(xiàn),心肌水腫在梗死后3 d達到高峰，在10 d后逐步消退。而Dall’Armellina等[44]則認為,水腫面積在梗死1周內(nèi)保持穩(wěn)定，在2周后逐漸消退。Fernández-Jiménez等[45]更是提出了心肌水腫的“雙峰”形態(tài)，即水腫在心肌梗死后3 h出現(xiàn)第1次高峰，在24 h消退，之后再次出現(xiàn)一個新的高峰。目前對心肌梗死面積的變化也存在爭議，在Carrick等[43]的研究中，心肌梗死面積在梗死后1～3 d保持一致，10 d后開始縮小。而Ibrahim等[46]對17例STEMI患者的連續(xù)MRI檢查發(fā)現(xiàn)，延遲釓劑顯像定義的梗死面積從梗死后第1天到第7天有明顯的縮小，而在7 d后保持基本穩(wěn)定，這一結(jié)果得到了豬心肌梗死模型研究的支持：CMR測定的梗死面積在第1天明顯大于病理切片染色對照，而在第7天后無顯著差別[47]。不同的MRI技術(shù)對組織學(xué)改變的成像效果也有差異，譬如不同MRI序列對IMH和MVO的診斷敏感度和特異度有較為明顯的不同。確定最佳成像時間點和技術(shù)的標準化是未來應(yīng)用MRI技術(shù)診斷左心室重構(gòu)的重點。

利用PET的分子顯影技術(shù)可以發(fā)現(xiàn)更為微觀的心室重構(gòu)相關(guān)征象。Thackeray等[48]發(fā)現(xiàn)，PET顯示的梗死區(qū)巨噬細胞浸潤數(shù)量和活性與左心室重構(gòu)相關(guān)。Ohte等[49]發(fā)現(xiàn)，PET探查的非梗死區(qū)β腎上腺素能受體密度與左心室容積增大相關(guān)。但在轉(zhuǎn)化為臨床常規(guī)應(yīng)用前，這些分子征象與心室重構(gòu)和臨床不良事件發(fā)生的相關(guān)性仍需進一步確認。

總之，心肌梗死后心室重構(gòu)是由神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)不當(dāng)激活驅(qū)動的，從心肌組織學(xué)改變到心肌應(yīng)變損害，最終引起明顯的心臟形態(tài)學(xué)改變的過程。常規(guī)心臟影像發(fā)現(xiàn)的形態(tài)學(xué)重構(gòu)與患者預(yù)后最為相關(guān)，但可能錯過最佳干預(yù)點。探查心肌應(yīng)變損害和組織學(xué)特征可以為探查心室重構(gòu)提供更長的預(yù)警時間，并且成像技術(shù)趨于穩(wěn)定和普及。更先進的分子影像技術(shù)可以反映心肌梗死后神經(jīng)內(nèi)分泌和炎性反應(yīng)系統(tǒng)的激活程度，有望更早提示心室重構(gòu)的蛛絲馬跡。通過多源性心臟影像技術(shù)，臨床檢測或預(yù)測心室不良重構(gòu)的時間點得以不斷前移，大大加深了臨床醫(yī)師對于梗死后心室重構(gòu)病理生理過程的理解。