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miRNA及其在肝細胞癌發(fā)生發(fā)展中作用的研究進展

2019-02-14 11:42:25李彥寧王建華
山東醫(yī)藥 2019年1期
關(guān)鍵詞:細胞周期靶向調(diào)控

李彥寧,王建華

(天津中醫(yī)藥大學附屬北辰中醫(yī)醫(yī)院,天津300400)

肝細胞癌(HCC)是原發(fā)性肝癌的主要病理類型,發(fā)病率居全球惡性腫瘤第五位[1]。HCC具有發(fā)病隱匿的生物學特征,故臨床多數(shù)患者確診時已屬晚期,臨床治療手段有限甚至無效。臨床亟待新的治療方法來改善HCC的預(yù)后。因此深入研究HCC發(fā)生發(fā)展的分子機制,探索HCC早期診斷的生物學標記物和藥物治療靶點是當前研究的熱點。微小RNA(miRNA)是一類無翻譯蛋白質(zhì)功能的非編碼RNA分子。近年研究發(fā)現(xiàn),miRNA在HCC組織中呈異常表達,證實其在HCC的發(fā)生發(fā)展、浸潤和轉(zhuǎn)移等生物學過程中起重要作用,極有可能為未來早期診斷和治療HCC提供新的理念和方向。miRNA

可影響腫瘤細胞分化、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)、化療敏感性及腫瘤轉(zhuǎn)移,甚至可能標記HCC干細胞表型。揭示miRNA的作用和機制有助于進一步分析HCC的分子作用機制,為HCC提供潛在基因治療靶點。

1 miRNA概述

miRNA是調(diào)節(jié)基因表達的一類重要短鏈非編碼RNA,其主要通過調(diào)控轉(zhuǎn)錄后水平參與機體功能調(diào)節(jié)。miRNA通過其種子序列與mRNA的3'非翻譯區(qū)(3'UTR)互補結(jié)合以介導mRNA去腺苷酸化或翻譯阻斷[2]。miRNA的基因調(diào)控在機體是普遍存在的,人類基因組編碼中有超過1 000個miRNA,并且每個都可以調(diào)節(jié)多個靶標[3]。提示miRNA對眾多生物過程有一定影響。

miRNA表達譜與HCC的相關(guān)性在過去十年中已被廣泛研究?,F(xiàn)已明確,人類HCC和非腫瘤性肝臟組織miRNA表達顯著不同。部分miRNA例如miR-21、miR-221和miR-222在HCC組織中呈過表達狀態(tài)。這些miRNA通過負調(diào)控HCC組織中抑制腫瘤的蛋白質(zhì)編碼基因來促進腫瘤發(fā)生發(fā)展[4~6]。以上致癌miRNA也被稱為“oncomiRs”。另一方面,多項研究表明miR-122、miR-125b、miR-139、miR-101和let-7等在HCC組織中的表達周期性下調(diào)[7~10]。提示miRNA通過抑制HCC中的致癌基因發(fā)揮腫瘤抑制作用。miRNA調(diào)控紊亂是早期事件,可在癌前病變肝臟發(fā)育不良結(jié)節(jié)中檢測到,并且可在HCC發(fā)生過程中進一步積累[11]。

目前HCC的具體發(fā)病機制尚不明確,探究miRNA與HCC發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性可為揭示HCC的發(fā)病分子機制提供新的方向。根據(jù)miRNA在HCC中的生物學功能表現(xiàn),可以將其分為抑制腫瘤和致腫瘤作用兩類。

1.1 抑制HCC發(fā)生發(fā)展的miRNA 抗腫瘤miRNA通過多種途徑抑制HCC的發(fā)生發(fā)展。Wang等[12]在進展期HCC小鼠模型中發(fā)現(xiàn),Myc原癌基因蛋白(MYC)過表達導致miR-122表達下調(diào)。另有學者在HCC小鼠模型(敲除MYC)中發(fā)現(xiàn)腺相關(guān)病毒介導的miR-122過表達能夠抑制腫瘤進展[13]。體外實驗表明,miR-122通過直接靶向調(diào)控原癌基因Wnt-1參與Wnt信號通路傳導,進一步破壞HepG2細胞中β-鏈蛋白的穩(wěn)定性[14]。Hou等[15]研究表明,miR-199a-3p通過抑制p21活化激酶4及RAF-MEK-ERK途徑下游分子表達在HCC中發(fā)揮調(diào)控作用。提示miRNA可通過調(diào)控某些原癌基因發(fā)揮抗腫瘤作用。miR-122可通過抑制M2型丙酮酸激酶(PKM2)表達以影響HCC細胞系中葡萄糖的代謝,并且miR-122過表達可降低葡萄糖攝取并逆轉(zhuǎn)HCC細胞系中的Warburg效應(yīng)[16]。miR-199a-5p可通過靶向調(diào)控己糖激酶2和PKM2來調(diào)節(jié)HCC中葡萄糖酵解代謝。進一步通過體內(nèi)和體外研究發(fā)現(xiàn),miR-199a-5p過表達可抑制HCC生長且阻斷缺氧誘導的代謝變化[17,18]。提示miRNA可通過調(diào)控腫瘤細胞代謝抑制HCC發(fā)生發(fā)展。Fornari等研究表明miR-122通過靶向調(diào)控細胞周期蛋白G1而影響HCC細胞的細胞周期進程。進一步研究發(fā)現(xiàn),miR-199a-3p在HCC細胞系中通過抑制雷帕霉素和肝細胞生長因子受體信號傳導機制發(fā)揮調(diào)控作用,并且誘導細胞周期停滯和促進細胞凋亡[19]。NOD/SCID小鼠模型研究發(fā)現(xiàn),miR-122*過表達誘導HepG2細胞中TP53依賴性細胞凋亡并抑制HCC致瘤性[20]。提示miRNA可通過調(diào)控腫瘤細胞周期、增殖和凋亡抑制HCC發(fā)生發(fā)展。

1.2 促進HCC發(fā)生發(fā)展的miRNA 在HCC組織中表達上調(diào)的miRNA亦可通過多種途徑促進HCC發(fā)生發(fā)展。體外實驗表明,miR-221通過調(diào)節(jié)腫瘤抑制基因人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因(PTEN)和組織金屬蛋白酶抑制因子3促進HCC的發(fā)生和HCC細胞的遷移[21]。miR-21通過調(diào)節(jié)人肝細胞癌中腫瘤抑制基因PTEN的表達,促進HCC的進展[22]。提示miRNA可通過調(diào)控腫瘤抑制基因發(fā)揮促HCC的作用。miR-221通過組成型激活NF-κB通路促進HCC細胞的生長和侵襲[5]。Gramantieri等[23]研究發(fā)現(xiàn),miR-221負向調(diào)控凋亡調(diào)節(jié)因子家族的促細胞凋亡蛋白BMF表達與肝腫瘤的多灶性轉(zhuǎn)移相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),在二乙基亞硝胺誘導的HCC大鼠模型中miR-221的過表達與索拉非尼耐藥性相關(guān),進一步研究發(fā)現(xiàn)miR-221可能通過調(diào)節(jié)Caspase-3的表達和細胞凋亡發(fā)揮作用[24]。提示miRNA可通過影響腫瘤細胞的增殖和凋亡發(fā)揮調(diào)控HCC的作用?,F(xiàn)已明確,miR-221直接靶向調(diào)控周期蛋白依賴激酶抑制劑和細胞周期蛋白依賴激酶抑制因子1C促進了人HCC細胞系中細胞周期的進展。提示miRNA可通過調(diào)控細胞周期促進HCC發(fā)生發(fā)展。

2 miRNA對HCC發(fā)生發(fā)展的調(diào)控機制

2.1 miRNA在HBV相關(guān)HCC中的調(diào)控機制 HBV感染是HCC發(fā)生的主要危險因素,在世界范圍內(nèi)超過50%的HCC病例與HBV感染有關(guān)。目前研究已明確HBV直接參與驅(qū)動HCC發(fā)生的過程。第一,HBV病毒基因組可以整合到人類基因組中,導致基因組不穩(wěn)定和致癌嵌合轉(zhuǎn)錄本的產(chǎn)生。第二,HBV蛋白X(HBx)具有高度致癌性,90%的HBx轉(zhuǎn)基因小鼠可以發(fā)生HCC。Wang等[10]研究表明,導入HBx的HepG2細胞中miRNA表達發(fā)生了改變,對let-7家族miRNA表達下調(diào)的影響尤為顯著。有研究表明HBx可以通過改變宿主中重要的轉(zhuǎn)錄因子或信號通路來介導miRNA的失調(diào)。例如HBx可通過調(diào)控TP53和MYC的表達分別抑制miR-148a和miR-16。HBx還可通過激活信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)-IL-6途徑上調(diào)致癌基因miR-21的表達[25]。

2.2 miRNA在HCV相關(guān)HCC中的調(diào)控機制 HCV感染是導致肝硬化和HCC的主要原因之一。HCV誘導HCC發(fā)展的分子機制可能與HBV感染具有差異性,其相關(guān)HCC組織中的miRNA可以調(diào)控免疫應(yīng)答、細胞周期和代謝途徑等。研究表明HCC發(fā)生過程中HCV與宿主miRNA之間存在復雜的相互作用。一方面,HCV感染實質(zhì)上是改變宿主miRNA的表達以促進其病毒復制。目前研究表明,miR-122對HCV復制至關(guān)重要。miR-122通過與其5'UTR結(jié)合來穩(wěn)定HCV RNA。此外,HCV RNA還可以從其內(nèi)源mRNA靶標中螯合miR-122[26]。故HCV感染在功能上抑制miR-122及其靶標以誘導HCC發(fā)生。另一方面,miR-199a直接靶向調(diào)控HCV基因組的內(nèi)部核糖體進入位點。miR-199a-3p過表達以RNA誘導沉默復合體依賴性機制抑制永生化肝細胞中的HCV病毒復制。干擾素β(IFN-β)通過調(diào)節(jié)宿主miRNA表達部分地發(fā)揮其抗病毒作用。IFN-β治療通過下調(diào)miR-122表達并使HCV RNA不穩(wěn)定[27]。同時IFN-β誘導miR-196、miR-296、miR-351、miR-431和miR-448的表達,這些miRNA直接靶向調(diào)控HCV RNA并減弱HCV復制[11]。

HCV通過上調(diào)宿主miRNA和促使細胞信號傳導途徑失調(diào)來促進HCC的形成。miR-155表達由HCV感染誘導,通過激活其上游轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB和P300),部分上調(diào)miR-155表達,從而促進細胞周期進程并抑制細胞凋亡。miR-155還通過靶向調(diào)控腺瘤性結(jié)腸息肉蛋白而激活Wnt信號傳導調(diào)控Wnt靶基因的表達,包括細胞周期蛋白D1、MYC和存活蛋白。BALB/c裸鼠模型中,miR-155過表達促進HCC增殖和皮下腫瘤發(fā)展[28]。

2.3 miRNA在上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和腫瘤轉(zhuǎn)移中的調(diào)控機制 癌癥轉(zhuǎn)移是癌癥患者病死率高的原因。目前研究表明miRNA參與了HCC轉(zhuǎn)移。體外和體內(nèi)研究均證實,miR-124、miR-139和miR-151等發(fā)揮抑制癌細胞運動和侵襲的作用[29]。腫瘤抑制miRNA(miR-17和miR-29b)是基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的負向調(diào)節(jié)因子,MMP是癌癥轉(zhuǎn)移過程中消化細胞外基質(zhì)蛋白的關(guān)鍵酶。miR-200家族,miR-216和miR-181a與人類HCC中轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)介導的EMT有關(guān)。研究表明miR-200家族因子通過形成具有E盒鋅指結(jié)合蛋白1(ZEB1)和E盒鋅指結(jié)合蛋白2(ZEB2)的雙負反饋環(huán)路,在HCC中調(diào)控EMT。因此,miR-200家族表達下調(diào)增強了ZEB1和ZEB2的表達,從而抑制E-鈣黏蛋白的表達以促進EMT[30]。除了調(diào)節(jié)癌細胞轉(zhuǎn)移過程之外,miRNA還調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞以促進播散的HCC細胞的定植。TGF-β可下調(diào)HCC細胞系中的miR-34a表達,從而增加CCL22產(chǎn)生和招募CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞到腫瘤微環(huán)境[11]。Zhou等[31]通過對小鼠異種移植模型研究發(fā)現(xiàn),HCC中miR-28-5p表達下調(diào)可以促進IL-34介導的腫瘤相關(guān)巨噬細胞(TAM)浸潤。TAM浸潤通過分泌TGF-β進一步抑制miR-28-5p的表達,從而形成調(diào)節(jié)HCC轉(zhuǎn)移的前饋環(huán)。

2.4 miRNA對HCC干細胞的調(diào)控機制 癌癥干細胞(CSC)是具有類似于正常干細胞特征的腫瘤內(nèi)罕見細胞群。眾多研究表明CSC對癌癥的耐藥性、腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移具有重要影響,故CSC成為治療癌癥的潛在靶點,并通過多種方法研究調(diào)節(jié)CSC功能的分子機制[32]。單細胞克隆HCC干細胞(LCSC)和非LCSC中基因表達的分析研究已經(jīng)鑒定出導致HCC具有干性表型的miRNA。

CD133被廣泛認為是LCSC表面標記物。CD133+HCC細胞較CD133-HCC細胞在體內(nèi)具有更高的集落形成能力、擴散能力和致腫瘤能力。差異miRNA表達譜分析表明miR-130b在CD133+LCSCs中呈過表達狀態(tài),并且miR-130增強了HCC細胞系和腫瘤異種移植物的腫瘤干性表型,表現(xiàn)為化學抗性、致腫瘤性和自我更新能力的增強[33]。上皮細胞黏附分子(EPCAM)是另一種常用的LCSC標記物。miRNA表達譜分析研究表明,人HCC樣本中分離的EPCAM+LCSC中富含miR-181、miR-429、miR-150、miR-155和miR-223。這些miRNA通過靶向調(diào)控關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子和信號分子來促進HCC細胞干性的表達[34]。

miRNA作為參與調(diào)節(jié)多種生物和細胞過程的重要調(diào)節(jié)因子,不同類型的miRNA表達失調(diào)與HCC的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。了解miRNA在人HCC發(fā)生發(fā)展中作用,對揭示肝癌發(fā)生的分子機制有重要價值。

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