李忠意，田耀洲

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院消化科，南京 210028；2.江蘇省中醫(yī)藥研究院消化科，南京 210028）

肝纖維化（hepatic fibrosis, HF）是肝臟受到外界刺激引起免疫反應(yīng)，細(xì)胞因子-細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)相互作用，過多細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）沉積于肝內(nèi)引起肝纖維化。盡管研究證實(shí)肝纖維化是可逆的，但目前肝纖維化的治療尚無有效措施[1]。藏藥郎慶阿塔，融合傳統(tǒng)中藥、藏藥，臨床應(yīng)用及實(shí)驗(yàn)研究對肝纖維化的治療效果顯著[2-3]。處方用以人工牛黃、西紅花、五靈脂等為君藥，清化肝熱，行血養(yǎng)肝，加以黃芪、肉豆蔻、木香、沉香等健脾理氣，以清熱、化瘀、通絡(luò)為主線[4]，從瘀熱論治肝纖維化，收效頗豐。

國醫(yī)大師周仲瑛，在長期臨床實(shí)踐及總結(jié)前人相關(guān)認(rèn)識的基礎(chǔ)上提出了瘀熱學(xué)說[4]，在病因病機(jī)及治法方藥等方面對瘀熱進(jìn)行了系統(tǒng)闡述，使瘀熱理論系統(tǒng)化并廣泛應(yīng)用于臨床。查詢諸多文獻(xiàn)，以濕熱立論肝纖維化及其治法見諸多報(bào)道，而瘀熱論治肝纖維化的研究尚且較少。本文從中醫(yī)理論，將瘀熱論治這一思路切入肝纖維化，對藏藥郎慶阿塔的抗肝纖維化作用做一探討。

1 從瘀熱論治肝纖維化的理論基礎(chǔ)

1.1 肝纖維化的發(fā)生之初—濕熱相因，瘀熱為患 肝纖維化的形成，是一個(gè)多種病因參與發(fā)生、發(fā)展變化的病理過程，同時(shí)與患者自身的體質(zhì)內(nèi)因相關(guān)[5]。歷代醫(yī)家多從“肝郁”“濕熱”“瘀毒”“正虛”“血瘀”等方面論治[6]。對肝纖維化的病因病機(jī)，可概括為感染濕熱疫毒、藥毒、酒毒等外界病理因素，加之飲食不節(jié)、勞欲虛損、情志失調(diào)、正氣耗傷等內(nèi)在因素，引起脾胃受損，進(jìn)而肝失條達(dá)，濕、熱、瘀、毒、虛等因素交互錯(cuò)雜，搏結(jié)于肝，遷延日久，發(fā)展形成肝纖維化[7]。本病病性本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜，病變部位主要在肝，但涉及脾、胃、腎、膽等多個(gè)臟腑[8]。筆者認(rèn)為，肝纖維化的病機(jī)當(dāng)以“瘀”“熱”貫穿疾病發(fā)生發(fā)展過程[9]。病起邪犯肝臟，濕性重濁，熱易上擾，濕熱之邪，互為相因，蘊(yùn)結(jié)于內(nèi)，肝木條達(dá)，失其疏泄，以致氣滯，形成血瘀，不論是濕重于熱、熱重于濕還是濕熱并重，患病日久，均可造成血瘀，這是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的過程。在濕熱的基礎(chǔ)上形成瘀熱，而瘀熱作為疾病的發(fā)生發(fā)展因素，進(jìn)一步造成機(jī)體的各項(xiàng)生理病理變化。

1.2 肝纖維化的進(jìn)展變化—瘀熱相搏，變生他癥 肝主藏血，主疏泄氣機(jī)，性喜條達(dá)惡抑郁，邪犯肝臟，疏泄失職，以致氣虛、氣逆、氣滯等證，氣為血之主，氣機(jī)運(yùn)行失調(diào)，則導(dǎo)致血行障礙，形成瘀血，可生“脅痛”“癥瘕”“肝積”等病情變化。濕熱之邪，或因嗜食肥甘厚膩而內(nèi)生；或因勞倦虛損，正氣不足，至肺、脾、腎三臟虧虛，津液運(yùn)化輸布失常，濕邪內(nèi)生；或因外感六淫，耗傷陰津郁而化熱；或因情志失調(diào)，郁而化火，灼傷陰津，所致陰虛內(nèi)熱。濕熱蘊(yùn)結(jié)肝膽，則見“黃疸”“口苦”“肝著”等病癥[10]。瘀血留滯不去，積久則化熱，更助熱勢，與濕熱相合，既成瘀熱，相互搏結(jié)，膠著難清。瘀熱攻伐肝脾，所致納呆、惡心、腹痛諸癥；傷及血絡(luò)，導(dǎo)致血不循經(jīng)，可見嘔血、吐血、便血諸癥；隨氣火上逆，蒙蔽清竅，則生頭痛、狂躁，甚則昏迷[11]。故瘀熱相搏為肝纖維化進(jìn)展變化所共同具有的病理因素，又是其病情遷延難愈，變生他癥的關(guān)鍵。

1.3 肝纖維化的結(jié)局—瘀熱內(nèi)阻，久病入絡(luò) 久患肝疾的患者?？梢姺α?、納差、抑郁、嘆息、肝區(qū)疼痛、皮膚瘀血等癥狀，肝纖維化的患者后期，上述表現(xiàn)尤為突出[12]。肝纖維化的發(fā)生發(fā)展，目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為的“慢性肝臟疾病-肝纖維化-肝硬化”的病理演變過程[13]，從中醫(yī)病機(jī)出發(fā)，即可大致概括為由“初病瘀熱”到“瘀熱相搏，久病入絡(luò)”的過程。將肝纖維化病機(jī)演變過程分析詳述，是為藏藥郎慶阿塔從瘀熱論治肝纖維化提供理論依據(jù)，也極大的豐富了臨床醫(yī)家提出的不同立論治法。

2 藏藥郎慶阿塔組方藥物的現(xiàn)代藥理學(xué)研究

回顧藏藥郎慶阿塔的組成藥物，在現(xiàn)代藥理學(xué)研究中主要突出的是保肝、降酶、清熱、抗氧化、抗肝纖維化等藥理作用[14]。原處方中重用余甘子、黃芪，用量均在25 g以上，取其清熱涼血、益氣健脾之效用。李萍等[15]在對大鼠肝纖維化的模型研究中，發(fā)現(xiàn)余甘子提取物能夠顯著減少腫瘤壞死因子轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）的含量，減少清透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型前膠原氨基端肽（PⅢNP）、層黏連蛋白（LN）、丙二醛（MDA）、L-羥脯氨酸（Hyp）等肝纖維化指標(biāo)的含量，升高超氧化物歧化酶（SOD），從而減輕纖維蛋白的沉積，延緩肝硬化機(jī)制的加重，結(jié)果表明余甘子具有抗肝纖維化作用。在張晨等[16]對四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠研究中，表明黃芪多糖具有防治肝纖維化作用。同時(shí)郎慶阿塔的藥物組成中包含藏紅花、冬葵子、印度獐芽菜等一些列保肝降酶等藥物。如楊春瀟等[17]，通過對肝損傷的小鼠模型研究，表明藏紅花水提液大小劑量組（1.5、0.5 mg/g）均能顯著降低模型小鼠血清中的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）的活性以及丙二醛（MDA）的量，從而改善肝細(xì)胞變性、壞死以及炎癥反應(yīng)的發(fā)生，起到保護(hù)肝臟的作用。何丹丹等[18]對印度獐牙菜對四氯化碳（CCl4）所致大鼠肝纖維化的防治作用研究中，發(fā)現(xiàn)印度獐牙菜組肝纖維化病理程度減輕，肝功能指標(biāo)改善明顯，ALT、總膽紅素（TBIL）水平顯著降低，AST、堿性磷酸酶（ALP）水平呈下降趨勢，血清透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）和Ⅳ型膠原蛋白（ColⅣ）水平含量顯著下降，證實(shí)印度獐牙菜具有較好的抗肝纖維化作用。

3 討論

肝纖維化是各種慢性肝病進(jìn)展過程中出現(xiàn)的病理變化，主要由于肝內(nèi)纖維生成與降解失衡，致使過多的膠原在肝內(nèi)沉積，伴隨著時(shí)間推移，進(jìn)而發(fā)展為肝硬化[19]。早期干預(yù)肝纖維化，甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化，對慢性肝病而言意義重大。民族醫(yī)藥在此領(lǐng)域的研究及應(yīng)用被日益重視。中醫(yī)方面，就肝纖維化的臨床表現(xiàn)，歸屬“肝積”“癥瘕”“脅痛”“黃疸”等范疇，隨證之時(shí)又可兼顧病因，辨證論治。藏醫(yī)理論，對嚴(yán)重的肝臟疾病，病機(jī)以“熱”“粘”為主，其中“粘”的概念與中醫(yī)理論中“瘀”的概念頗為相似[9]?？偨Y(jié)肝纖維化的病機(jī)演變，從濕熱相因，瘀熱為患，引起肝臟氣滯、血瘀的功能障礙。再到瘀熱搏結(jié)，變生他癥，此時(shí)的“瘀熱”既是階段性的病理產(chǎn)物，又是加重病情進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，從而引起納差、乏力、口苦、黃疸等一些列癥狀。瘀熱日久蘊(yùn)結(jié)于內(nèi)，病久入絡(luò)，瘀血阻滯，氣行不暢，肝失所養(yǎng)，其余臟腑遷延受損，造成腹痛、臌脹、積聚等肝硬化失代償期表現(xiàn)。結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)研究，處方中藥物組成藥物多具有保肝降酶、抗肝纖維化的作用，這是藏藥郎慶阿塔治療肝纖維化有效的物質(zhì)基礎(chǔ)，值得進(jìn)一步深入研究。將肝纖維化的病機(jī)變化總結(jié)歸納，分清前后，以“瘀熱”為線貫穿疾病發(fā)生發(fā)展變化，治療上立足于“瘀熱”，從瘀熱論治為藏藥郎慶阿塔抗肝纖維化的治療思路。

4 結(jié)語

綜上所述，“濕”“熱”“瘀”“久病”與肝纖維化發(fā)病原因，發(fā)病機(jī)理，發(fā)生發(fā)展變化有著密切關(guān)系。肝纖維化的發(fā)生之初，濕熱相因，瘀熱為患，可作為肝纖維化的病因和病機(jī)演變切入點(diǎn)，進(jìn)而瘀熱相搏，病情發(fā)展，可作為肝纖維化病勢、病位變化的推動(dòng)因素，久病入絡(luò)，最終結(jié)局則是瘀熱入絡(luò)，造成一些列肝硬化失代償期病癥。藏藥郎慶阿塔，從瘀熱論治肝纖維化，方中具有保肝降酶、抗肝纖維化作用等藥物組成，治以清熱、化瘀、通絡(luò)為主線，臨床運(yùn)用收效頗豐。將肝纖維化病機(jī)分清前后，甄別癥機(jī)演變，從而圍繞肝纖維化病機(jī)中的“瘀熱”這一核心病機(jī)用藥，為臨床運(yùn)用中醫(yī)中藥對肝纖維化治療提供新的思路。