蔣式驪， 劉 平

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院， 上海市中醫(yī)藥研究院肝病研究所， 上海 201203

肝硬化是諸多慢性肝病預(yù)后轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。我國肝硬化患者多為HBV感染所致，應(yīng)最大限度地長期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維組織增生，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝細(xì)胞癌(HCC)和其他并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者生命質(zhì)量，延長生存時間[1]。有效的抗肝纖維化治療亦尤為重要，是不可或缺的對策。中醫(yī)藥抗肝纖維化作為肝硬化臨床治療措施，需要進(jìn)一步加強(qiáng)療效和機(jī)制的研究[2]，近5年來的臨床研究取得了顯著進(jìn)展，恩替卡韋(ETV)抗病毒聯(lián)合抗肝纖維化中成藥對肝纖維化、肝硬化組織學(xué)改善率顯著高于單用ETV。臨床病例的回顧性分析研究[3]顯示，既往是否經(jīng)過抗肝纖維化中成藥治療是影響肝硬化預(yù)后結(jié)局的獨(dú)立保護(hù)因素。抗肝纖維化治療的臨床應(yīng)用研究和發(fā)展需得到更多的重視。

1 抗肝纖維化中成藥有效延緩或逆轉(zhuǎn)肝纖維化/肝硬化

以用藥后肝活檢組織學(xué)纖維化分期(Ishank)較基線水平減退≥1期為有效逆轉(zhuǎn)，評價中成藥聯(lián)合ETV治療72周的療效。結(jié)果顯示，在顯著肝纖維化或肝硬化的慢性乙型肝炎(CHB)患者中，ETV聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片纖維化消退率(40.0%，143/358)顯著優(yōu)于單用 ETV(31.8%，110/347，P=0.006 9)；在388例肝硬化(Ishak≥5期)患者中，聯(lián)合組肝病理組織學(xué)逆轉(zhuǎn)率顯著高于單用ETV組(41.5% vs 30.7%，P=0.010 3)[4]。

安絡(luò)化纖丸聯(lián)合ETV治療CHB患者78周，對肝纖維化基線Ishak≥3期的改善率(54.74%，52/95)顯著高于單用ETV組(33.33%，16/48，P=0.016)；Ishak 5/6期的改善率提高了10個百分點(diǎn)[5]。

CHB肝組織壞死炎癥的改善在纖維化逆轉(zhuǎn)中的作用尤其值得關(guān)注。52例初治的Ishak≥3期的CHB患者，49例完成了48周療程，46例接受2次肝活檢。扶正化瘀(FZHY)聯(lián)合ETV治療組纖維化的逆轉(zhuǎn)率(82% vs 54%，P<0.05)及壞死炎癥改善率(59% vs 25%，P<0.05)均顯著高于單用ETV組；采用雙光子二次諧波分析肝組織80余項膠原蛋白參數(shù)，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組較單用ETV組有5項參數(shù)顯著下降(P值均<0.05)[6]，證實(shí)抑制HBV復(fù)制與抗肝纖維化中藥聯(lián)合治療的優(yōu)效性。

2 抗肝纖維化治療是降低肝硬化患者肝癌發(fā)生率的獨(dú)立保護(hù)因素

抗纖維化治療是原發(fā)性肝癌二級預(yù)防的措施之一[7]。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院對1049例乙型肝炎肝硬化住院患者進(jìn)行了回顧性研究[3]，結(jié)果顯示，抗肝纖維化中成藥治療是預(yù)防乙型肝炎肝硬化患者3年內(nèi)發(fā)生肝癌的獨(dú)立保護(hù)因素(P<0.05)，抗肝纖維化+抗病毒聯(lián)合組患者3年內(nèi)肝癌發(fā)生率顯著低于抗病毒單用組(10.3% vs 15.4%，P<0.05)。

在1∶1傾向評分匹配(每組259例)的樣本中，F(xiàn)ZHY聯(lián)合抗病毒組HCC的發(fā)生風(fēng)險顯著低于抗病毒藥物單用組(校正風(fēng)險比=0.32，95%可信區(qū)間：0.19～0.53，P<0.001)，HCC的發(fā)生風(fēng)險隨著FZHY使用時間的延長而降低；進(jìn)一步分層分析顯示，不同CTP分級的患者均從FZHY治療中受益[8]。未來對這些臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行更長期的隨訪評價，將為抗肝纖維化降低乙型肝炎肝硬化發(fā)生肝癌的風(fēng)險提供重要參考依據(jù)。

3 提高失代償期肝硬化患者的5年生存率

改善肝硬化患者的預(yù)后，提高失代償期患者生存質(zhì)量及生存期是臨床的主要目標(biāo)。回顧性分析FZHY對肝硬化患者生存率的影響[9]，430例肝硬化患者有191例死亡，239例生存或刪失。應(yīng)用FZHY的患者中位生存時間(351.6周)較未用FZHY患者(112.1周)提高了2.1倍(P<0.001)。應(yīng)用FZHY的CHB患者其5年生存率(59%)較未用FZHY組(44%)提高15個百分點(diǎn)(P=0.038)。非CHB患者中未用FZHY者的5年生存率為32%，用FZHY者為53%(P=0.013)。肝硬化失代償期患者用FZHY的中位生存時間為267.7周，5年生存率為51%，較末用FZHY組(中位生存時間60.3周，5年生存率為33%)提高了18個百分點(diǎn)(P=0.001)，提示中藥抗肝纖維化治療對提高肝硬化患者的生存期具有良好的獲益。

4 預(yù)防肝硬化食管胃靜脈曲張破裂出血

食管胃靜脈曲張破裂出血是肝硬化患者最常見的可致死性并發(fā)癥，探索預(yù)防靜脈曲張破裂出血的有效方案具有極為重要的臨床價值。以食管胃靜脈曲張破裂出血為觀察終點(diǎn)，開展中位時間為50個月的持續(xù)性隨訪[10]。結(jié)果顯示，食管靜脈輕度曲張的患者，F(xiàn)ZHY組累積出血率顯著低于安慰劑組(3.4% vs 23.7%，P=0.028)；食管靜脈中/重度曲張者，F(xiàn)ZHY聯(lián)用非特異性β受體阻滯劑(NSBB)的累積出血率顯著低于單用NSBB組(15.2% vs 43.6%，P=0.013)；既往有出血史的患者，F(xiàn)ZHY聯(lián)用NSBB組累積再出血率顯著低于NSBB組(24.2% vs 44.4%，P=0.035)。該研究表明FZHY能夠降低肝硬化食管靜脈輕度曲張患者累積出血率；FZHY聯(lián)用NSBB可降低食管胃靜脈中重度曲張患者累積出血率，不論是否有食管靜脈曲張破裂出血史。北京地壇醫(yī)院回顧性研究10年間住院診斷為肝硬化食管胃靜脈曲張999例患者，結(jié)果顯示抗肝纖維化治療是預(yù)防食管胃靜脈曲張患者1年內(nèi)出血的獨(dú)立保護(hù)因素(P<0.05)，中藥抗肝纖維化組患者1年內(nèi)出血率(5.2%)顯著低于對照組(9.7%，P=0.001)[11]。隨著現(xiàn)代診療技術(shù)的發(fā)展，需要進(jìn)一步積累臨床數(shù)據(jù)，明確抗肝纖維化治療與當(dāng)今先進(jìn)治療技術(shù)(如經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù))聯(lián)合應(yīng)用的可行性及優(yōu)勢特點(diǎn)。

5 中西醫(yī)結(jié)合抗肝纖維化、肝硬化待解決的主要問題

復(fù)方中藥抗肝纖維化的臨床研究發(fā)展充分顯示了中醫(yī)藥的臨床實(shí)踐優(yōu)勢，適應(yīng)現(xiàn)代臨床發(fā)展需要，充分應(yīng)用現(xiàn)代研究方法，展現(xiàn)中醫(yī)藥抗肝纖維化治療的臨床價值。但復(fù)方中藥如何進(jìn)一步適應(yīng)新形勢下的現(xiàn)代臨床發(fā)展大趨勢，亟需解決深化研究的關(guān)鍵技術(shù)問題。(1)復(fù)方中藥具有成分復(fù)雜、多途徑作用的特點(diǎn)，也是制約研究深入發(fā)展的難點(diǎn)，其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制研究應(yīng)有所發(fā)展，明析中藥復(fù)方有效成分與作用靶點(diǎn)及其有效多成分的配伍作用機(jī)制，仍是具有挑戰(zhàn)性的突破口，同時有益于逐步提高復(fù)方中藥的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)的問題。(2)前瞻性設(shè)計的臨床信息資料庫亟待建立，回顧性研究是必要的，為研究者提供了較多隱藏于日常醫(yī)療實(shí)踐中有價值的信息數(shù)據(jù)，也提示了加快建立系統(tǒng)的臨床診療資料隨訪數(shù)據(jù)庫的急迫性。(3)復(fù)方中藥抗肝纖維化療效的再創(chuàng)新：抗肝纖維化復(fù)方中藥治療非酒精性脂肪性肝病肝纖維化是否有效？應(yīng)該給出較為明確的回答，當(dāng)然這也涉及無創(chuàng)性肝纖維化診斷技術(shù)和療效評價指標(biāo)的建立等關(guān)鍵問題，需要學(xué)界、業(yè)界的共同努力。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉平提供文章思路，并對文章進(jìn)行修改；蔣式驪參與起草文章，組織語言，整理參考文獻(xiàn)等。