王憲波， 時(shí) 克

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合中心， 北京 100015

肝性腦病(hepatic encephalopathy, HE)是肝功能嚴(yán)重障礙或各種門靜脈-體循環(huán)分流引起的，以代謝紊亂為基礎(chǔ)的神經(jīng)精神異常綜合征，是肝硬化患者發(fā)病和死亡的重要原因之一[1]。越來越多的研究[2-4]表明，中西醫(yī)結(jié)合診療在改善HE臨床癥狀和提高生活質(zhì)量方面有一定的優(yōu)勢(shì)。本文介紹了HE的診斷和治療進(jìn)展，探討中西醫(yī)結(jié)合治療的臨床療效，以期為該類患者的臨床治療和管理提供借鑒。

1 HE是終末期肝病重要的臨床問題

HE表現(xiàn)為廣泛的神經(jīng)精神異常，從亞臨床改變(輕微認(rèn)知障礙)到明顯的定向力障礙，行為異常和昏迷，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，增加了死亡風(fēng)險(xiǎn)[5]。輕微肝性腦病(minimal hepatic encephalopathy, MHE)和West Haven分類0、Ⅰ級(jí)HE統(tǒng)稱為隱匿性肝性腦病(covert hepatic encephalopathy, CHE)，West Haven分類Ⅱ～Ⅳ級(jí)HE屬于顯性肝性腦病(overt hepatic encephalopathy, OHE)。在確診失代償性肝硬化時(shí)，有20%～53%的患者存在CHE，16%～21%的患者存在OHE，27%～50%的患者經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)后發(fā)生OHE[6-7]。

CHE患者1年內(nèi)發(fā)生OHE的風(fēng)險(xiǎn)為33%，既往發(fā)生過OHE的患者1年內(nèi)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)為42%[8]。即使MHE無明顯臨床癥狀和體征，仍與病死率獨(dú)立相關(guān)[8]。因此，早期識(shí)別、及時(shí)診斷和個(gè)性化治療是降低HE病死率、改善預(yù)后的關(guān)鍵。

2 HE定義、病理生理及診斷

2.1 定義 19世紀(jì)90年代，HE的概念由Pavlov和Nencki提出。美國(guó)肝病學(xué)會(huì)(AASLD)和歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL)聯(lián)合實(shí)踐指南[1]將HE定義為“由肝功能不全和/或門體分流引起的腦功能障礙；表現(xiàn)為廣泛的神經(jīng)或精神異常，從亞臨床改變到昏迷”。2017年，國(guó)際肝性腦病和氮代謝學(xué)會(huì)(ISHEN)引用了AASLD/EASL實(shí)踐指南中HE的定義。

2.2 病理生理 HE的病理生理機(jī)制復(fù)雜，至今尚未完全闡明，目前仍以氨中毒學(xué)說為核心。肝細(xì)胞功能障礙，代謝能力降低，同時(shí)門-體循環(huán)分流，導(dǎo)致氨等有毒物質(zhì)進(jìn)入體循環(huán)。氨與谷氨酸代謝形成谷氨酰胺，促進(jìn)活性氧類的形成，加重全身炎癥，導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞變性、腫脹和腦水腫，引發(fā)神經(jīng)功能障礙[9]。釋放入循環(huán)的促炎細(xì)胞因子如TNFα、IL-1β、IL-6和高氨血癥發(fā)揮協(xié)同作用，促進(jìn)腦水腫的發(fā)展。循環(huán)中TNFα升高與OHE的分級(jí)密切相關(guān)[10]。另外，芳香族氨基酸、錳、γ-氨基丁酸/苯二氮復(fù)合受體和腸道微生物等也參與了HE的發(fā)病[11-12]。

2.3 診斷 HE的表現(xiàn)通常是非特異性的，仔細(xì)詢問病史、臨床癥狀和體格檢查是診斷的基礎(chǔ)。應(yīng)評(píng)估是否存在其他原因引起的腦病，如糖尿病、尿毒癥、低鈉血癥等。腦成像(CT和MRI)可以幫助排除其他顱內(nèi)病變。

《肝硬化肝性腦病診療指南》[2]推薦神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試作為CHE篩查和早期診斷的重要方法。傳統(tǒng)紙-筆神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試、Stroop、臨界閃爍頻率、掃描測(cè)試和動(dòng)物命名測(cè)試等已用于CHE的研究[2]。由于缺乏診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，早期HE的診斷仍面臨一些復(fù)雜問題。ISHEN不鼓勵(lì)聯(lián)合使用兩種或兩種以上的檢查以確定CHE的診斷。因?yàn)檫@種方法雖然理論上可以提高診斷的準(zhǔn)確性，但也降低了HE的流行率，且沒有改善預(yù)測(cè)的作用[13]。

目前缺乏診斷OHE金標(biāo)準(zhǔn)的生物標(biāo)志物。血氨水平受多種因素影響，單獨(dú)的血氨水平升高，不伴隨臨床HE癥狀或體征時(shí)，不能作為臨床治療的指征[13]。

3 HE的預(yù)防和營(yíng)養(yǎng)問題

3.1 預(yù)防 包括一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防，降低高危人群發(fā)生HE的風(fēng)險(xiǎn)，改善生存質(zhì)量，提高生存率。發(fā)生HE的高危人群包括：感染、上消化道出血、既往發(fā)生過OHE的患者[2]。對(duì)OHE的高危人群應(yīng)予乳果糖、拉克替醇等預(yù)防性治療。預(yù)防第二次OHE發(fā)作后的復(fù)發(fā)，推薦乳果糖與利福昔明聯(lián)合應(yīng)用[10]。

我國(guó)HE管理指南[2]推薦，加強(qiáng)健康教育和營(yíng)養(yǎng)支持以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；此外，指南提出扶正化瘀膠囊(片)、復(fù)方鱉甲軟肝片和安絡(luò)化纖丸具有健脾養(yǎng)肝、活血化瘀等功效，能夠改善肝功能、抗肝纖維化、降低門靜脈高壓，有助于預(yù)防肝硬化相關(guān)的HE。北京地壇醫(yī)院研究[14]證實(shí)，MHE增加了非酒精性肝硬化患者再次入院的風(fēng)險(xiǎn)(HR=5.805，95%CI：3.007～11.206，P<0.001)，而口服復(fù)方鱉甲軟肝片可降低再入院的風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.318，95%CI：0.151～0.670，P=0.003)。

3.2 HE與營(yíng)養(yǎng)問題 營(yíng)養(yǎng)不良和肌肉萎縮與肝硬化預(yù)后不良有關(guān)[15]，是HE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高氨血癥通過直接肌肉毒性，上調(diào)肌肉生長(zhǎng)抑制素，損害蛋白質(zhì)的合成，導(dǎo)致骨骼肌減少。營(yíng)養(yǎng)攝入不足也會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致肌肉損傷[16]。鑒于營(yíng)養(yǎng)不良、肌肉萎縮與HE的關(guān)系，在治療HE患者時(shí)應(yīng)更加重視營(yíng)養(yǎng)評(píng)估和實(shí)用的膳食指導(dǎo)[17]。一項(xiàng)為期6個(gè)月的隨機(jī)試驗(yàn)[18]顯示，基于指南進(jìn)行蛋白質(zhì)干預(yù)可以改善神經(jīng)認(rèn)知測(cè)試和OHE的發(fā)生。另外一項(xiàng)研究[19]表明，營(yíng)養(yǎng)咨詢與減少再入院有關(guān)。肝硬化患者，特別是HE患者，應(yīng)該進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，以減少并發(fā)癥，提高生存質(zhì)量。

4 中西醫(yī)結(jié)合診療HE

4.1 中醫(yī)病機(jī)及分型 根據(jù)HE主要臨床癥狀和體征，本病屬于中醫(yī)學(xué)“黃疸” “神昏”“肝厥”的范疇。《素問·熱論篇》記載“肝熱病者，小便先黃，腹痛、多臥、身熱；熱爭(zhēng)則狂言及驚，脅滿痛，手足躁，不得安臥”。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為病位主要在心、腦，與肝、腎密切相關(guān)，肝腎虧虛，精血不足，加之感受濕熱疫毒之邪，導(dǎo)致熱毒熾盛，痰濁內(nèi)生，腑氣不通，閉阻清竅發(fā)而為病[20-21]。治療應(yīng)以豁痰開竅、解毒化濕、通腑瀉濁、益氣扶正為主。

由于各醫(yī)家對(duì)HE的病因病機(jī)理解不同，臨床中醫(yī)證型也分為多種。主要證型[21-24]包括：(1)痰(熱)蒙(心)竅證；(2)熱毒熾盛、熱擾神明證；(3)肝腎陰虛證；(4)脾腎陽虛證；(5)陰陽俱脫證。本病初期濕熱郁結(jié)，濕熱交困，熱因濕阻，則陽氣受損[25]。北京地壇醫(yī)院對(duì)MHE證候規(guī)律研究[26]發(fā)現(xiàn)，肝腎陰虛證和瘀血阻絡(luò)證為主要證候。

4.2 中藥灌腸治療 根據(jù)對(duì)HE腸源性內(nèi)毒素學(xué)說、氨中毒學(xué)說及“肝-腸-腦軸”的整體認(rèn)識(shí)，臨床上常采用“通腑開竅”的治療方法。本課題組提出上病下治、從腸論治的觀點(diǎn)，創(chuàng)立了復(fù)方大黃煎劑(大黃60 g，烏梅30 g，芒硝20 g)。本法屬“急則治標(biāo)”，取其清熱泄毒、釜底抽薪之意。臨床研究[27]證實(shí)了復(fù)方大黃煎劑可降低血氨和膽紅素水平，減輕內(nèi)毒素癥，治療Ⅱ～Ⅲ級(jí)HE取得了良好效果。另有研究[28-29]將安宮牛黃丸聯(lián)合食醋保留灌腸，發(fā)現(xiàn)可提高治療有效率，縮短患者蘇醒時(shí)間，改善認(rèn)知功能，降低血氨和肝功能水平，安全性良好。

4.3 中藥湯劑聯(lián)合西醫(yī)治療 有學(xué)者[30]在常規(guī)保肝及對(duì)癥支持治療的基礎(chǔ)上，予HE患者新清開方(制大黃、廣郁金、敗醬草、生白術(shù)等)口服治療，療程30 d，結(jié)果顯示新清開方能提高HE患者的認(rèn)知能力，改善肝功能、內(nèi)毒素、血氨水平，提高雙歧桿菌、乳酸桿菌水平，降低糞腸球菌、大腸埃希菌比例。盧紅治等[31]通過隨機(jī)分組的方法將患者分為對(duì)照組(單獨(dú)乳果糖治療)39例、研究組(柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合乳果糖治療)39例，治療1個(gè)月，結(jié)果顯示柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合乳果糖治療HE效果確切，改善中醫(yī)證候評(píng)分，降低血氨水平，提高患者生活質(zhì)量。另外一項(xiàng)隨機(jī)臨床研究[32]表明，通腑降濁湯聯(lián)合乳果糖治療熱擾心神型HE患者，可改善患者臨床癥狀，降低炎癥因子水平，促進(jìn)腸黏膜屏障功能恢復(fù)，改善肝功能和凝血功能，促進(jìn)病情好轉(zhuǎn)。證實(shí)了以“通腑護(hù)肝、開竅醒腦、解毒利濕”為治療原則的中西醫(yī)結(jié)合方案對(duì)HE患者的安全性和有效性。

4.4 中成藥和顆粒劑聯(lián)合西醫(yī)治療 一項(xiàng)Meta分析[33]納入11項(xiàng)研究，證實(shí)了醒腦靜聯(lián)合門冬氨酸鳥氨酸能夠顯著提高臨床有效率，降低HE患者的血氨水平，改善肝功能和認(rèn)知功能，縮短昏迷時(shí)間。張鋒利等[34]將38例HE患者予清開靈聯(lián)合門冬氨酸鳥氨酸治療，結(jié)果證實(shí)聯(lián)合治療可控制臨床癥狀，降低血氨，保護(hù)腦組織，改善大腦功能，促進(jìn)患者清醒，降低病死率。

安宮牛黃丸、紫雪丹等中成藥，具有護(hù)肝解毒、開竅醒神功效，在治療HE方面發(fā)揮優(yōu)勢(shì)。有學(xué)者[35]對(duì)HE患者進(jìn)行觀察，在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合安宮牛黃丸，結(jié)果顯示觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組(87.50% vs 70.00%，P<0.05)，在促進(jìn)肝功能好轉(zhuǎn)、改善昏迷癥狀、提高生存質(zhì)量方面效果較好。一項(xiàng)關(guān)于西藥聯(lián)合安宮牛黃丸治療HE的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[36]證實(shí)，安宮牛黃丸聯(lián)合西藥治療HE能明顯提高總有效率，降低轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、血氨水平，安全性好。臨床研究[37]表明，石軍顆粒(石菖蒲、大黃、敗醬草)聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療肝硬化引起的MHE、HE Ⅰ～Ⅱ期患者，可以明顯改善肝功能、血清氨基酸水平、血氨水平。

HE病機(jī)復(fù)雜，虛實(shí)夾雜，各臟腑之間相互聯(lián)系，相互影響。中藥給藥方式多樣，包括口服湯劑、中藥保留灌腸、中藥提取物制劑等。中醫(yī)藥應(yīng)盡早干預(yù)，促進(jìn)氨等有毒物質(zhì)的排泄，抑制腸道細(xì)菌生長(zhǎng)，減少高血氨癥對(duì)機(jī)體的損害。根據(jù)不同病機(jī)、疾病分期、病情嚴(yán)重程度，辨病與辨證相結(jié)合，綜合判斷，整體治療。在治療過程中，注意扶正和解毒相結(jié)合，如過度瀉下則傷及正氣，不利于病情恢復(fù)。在臨床診療過程中，應(yīng)規(guī)范應(yīng)用中醫(yī)藥，為患者提供個(gè)性化治療以提高療效。

5 問題與挑戰(zhàn)

HE是肝硬化不良預(yù)后的主要危險(xiǎn)因素，目前HE診斷和治療方面仍存在許多不足。(1)早期準(zhǔn)確有效地識(shí)別CHE可能會(huì)影響發(fā)病率和病死率，如何方便快速地應(yīng)用血清生物標(biāo)志物、新神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試方法診斷CHE仍需要進(jìn)一步探究；(2)隨著影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，需要進(jìn)一步開發(fā)基于影像學(xué)的方法及神經(jīng)影像組學(xué)生物標(biāo)志物，為HE患者提供個(gè)性化的預(yù)防和治療方法；(3)去除誘因、降氨、營(yíng)養(yǎng)支持等傳統(tǒng)的治療效果值得肯定，一些新型療法如糞菌移植、活性炭微球、工程化細(xì)菌等尚需更多臨床試驗(yàn)評(píng)估療效；(4)既往關(guān)于中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療HE的研究樣本量小，各醫(yī)家對(duì)HE辨證分型有不同見解，尚未取得專家共識(shí)；(5)中西醫(yī)結(jié)合治療HE的療效值得肯定，但大部分屬于經(jīng)驗(yàn)用藥，治療上缺乏統(tǒng)一、規(guī)范化標(biāo)準(zhǔn)，需要開展大規(guī)模、多中心的臨床研究，以規(guī)范中醫(yī)診療方案。

6 結(jié)語

為預(yù)防HE的發(fā)生，減少HE相關(guān)住院，臨床醫(yī)生需要重視對(duì)患者的健康教育，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持治療，肝硬化患者平時(shí)可服用抗纖維化中成藥改善肝功能，降低門靜脈高壓。在優(yōu)化HE診斷、預(yù)防、治療等方面仍存在尚未解決的問題，未來需要更大規(guī)模的多中心研究，全面認(rèn)識(shí)HE的中醫(yī)病因病機(jī)，明確中西醫(yī)結(jié)合治療HE的療效，形成中醫(yī)診療方案，從而更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐，提高患者生存率。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：時(shí)克負(fù)責(zé)撰寫論文及文獻(xiàn)收集；王憲波負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。